[go: up one dir, main page]

DE1280875B - 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4) - Google Patents

2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)

Info

Publication number
DE1280875B
DE1280875B DEB81761A DEB0081761A DE1280875B DE 1280875 B DE1280875 B DE 1280875B DE B81761 A DEB81761 A DE B81761A DE B0081761 A DEB0081761 A DE B0081761A DE 1280875 B DE1280875 B DE 1280875B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
isopropyl
quinazolone
aminophenyl
vol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEB81761A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Peter Dannenberg
Dr Alex Heusner
Dr Karl Zeile
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DEB81761A priority Critical patent/DE1280875B/de
Priority to US546217A priority patent/US3406173A/en
Priority to US546164A priority patent/US3462434A/en
Priority to GB19300/66A priority patent/GB1148074A/en
Priority to CH644066A priority patent/CH474523A/de
Priority to FR60376A priority patent/FR5479M/fr
Priority to FR60377A priority patent/FR1478848A/fr
Publication of DE1280875B publication Critical patent/DE1280875B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ,JIfHW. PATENTAMT Int. Cl.:
C07d
AUSLEGESCHRIFT
A 61k
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
30 h-2/36
Nummer: I 280 875
Aktenzeichen: P 12 80 875.2-44 (B 81761)
Anmeldetag: 5. Mai 1965
Auslegetag: 24. Oktober 1968
Die Erfindung betrifft 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4) und dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat die folgende Formel:
2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)
und wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) 2-Isopropyl-3-(4-nitrophenyl)-3 H-chinazolon-(4) reduziert oder
b) N - (Isopropylcarbonyl) - anthranilsäure mit p-Phenylendiamin umsetzt
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Reduktion gemäß der Verfahrensweise a) kann beispielsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoffoder Wasserstoff in status nascendi durchgeführt werden.
Bei der Verfahrensweise b) kann das p-Phenylendiamin beispielsweise als Monohydrochlorid eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische als auch organische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Phosphorsäure, Schwefelsäure. Essigsäure, Milchsäure. Weinsäure, Methansulfonsäure. Benzoesäure. Citronensäure, Ascorbinsäure. Propionsäure und Salicylsäure.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute sedative Wirkung aus.
Die bereits bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen, wie das 2-Methyl-3-o-tolyl-3 H-chinazolon-(4) (F. Hauschild. H. Hartmann, H. WeIlhöner und C. Morgenstern, Acta biol. med. germ.. Bd. 9, S. 161 [1962]; Steinmann. 4. Frühjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft in Mainz. 28. April bis 1. Mai 1963). sowie das in der britischen Patentschrift 916 139 als Spasmolytikum und Muskelrelaxans be-
Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim
Als Hrfinder benannt:
Dr. Alex Heusner,
Dr. Karl Zeile.
Dr. Peter Dannenberg, 6507 Ingelheim
schriebene 2 - Methyl - 3 - ο - tolyl - 6 - amino - 3 H - chinazolon-(4) weisen, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei nur mäßig sedierender Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf. Auch die in der französischen Patentschrift 2949 M verzeichneten 2-Methyl-3-aryl-3 H-chinazolone-(4) mit einer Aminogruppe im Chinazolon-Ringsystem rufen Krämpfe hervor, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, überraschenderweise zeigte sich bei der erfindungsgemäßen Substanz eine ausgezeichnete sedative Wirkung ohne die geringsten Anzeichen einer erregenden oder krampferzeugenden Komponente. Dies steht im Gegensatz zu der bisherigen Ansicht, daß der Ersatz der Methylgruppe in 2-Stellung bei den 2-Alkyl-3-aryl-3 H-chinazolonen-(4) durch längere Alkylreste die sedative Wirkung vermindere. Bei einer Methyloder Methoxysubstitution im Phenylkern bei 2-Alkyl-3-aryl-3 H-chinazolonen-(4) wurde nämlich ein Wirkungsabfall in der Sedation in der Reihenfolge
CH3 > C2H5 > C3H7 > J-C3H7
festgestellt. (Andrisano und C h i e s i, Chemical Abstracts, Bd. 58, Spalte 3428 [1963]).
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt in ihrer pharmakologischen Wirkung mit dem Fehlen der Krampfkomponente auch interessante Ausnahmeerscheinungen bei der Betrachtung der homologen Reihe der Substitution in 2-Stellung. Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist nur die erfindungsgemäße Substanz sedativ wirksam und ohne die oben bezeichneten Nebenwirkungen. Die homologen sedicrenden Substanzen bewirken Krämpfe, und die Substanzen ohne Krampfkomponente sind sedativ unwirksam.
Zur Prüfung auf" sedative Wirkung wurde die ataktische Dosis (AD-*)), bei der die Bewegungen der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die
Stellreflexdosis (SD50), bei der sich das Tier aus der Seitenlage nicht mehr selbständig aufrichten kann, sowie die letale Dosis (LDso) bestimmt.
Die Substanzen wurden peroral in einer Öl-Wasser-Emulsion gegeben. Als Versuchstiere dienten Mäuse. In der letzten Spalte (K) bedeutet ein Pluszeichen Krampfwirkung, ein Minuszeichen bezeichnet das Fehlen einer Krampfkomponente.
Ri CH3 AD50 SD50 LD50 K
C2H5 150 >753 >753 +
C3H7 <88 128 250 +
i-C3H7 72 100 230 +
C4H9 <93 205 2200 —
1-C4H9 170 — 460 +
C5H11 <98 325 705 +
CeHi3 455 2763 >2763 —
C7Hj5 <2889 >2889 >2889 —
CsHi? 47 255 375 +
C9H19 52 116 300 +
C10H21 <121 320 320 +
CuH23 <126 — 230 +
Ci3H27 98 — 280 +
Ci5H3I 2100 >3852 >3852 —
Ci7H35 >4032 >4032 >4032 —
>4284 >4284 >4284 —
dung. Dabei ist in diesem Zusammenhang außerdem wichtig, daß der erfindungsgemäßen Verbindung jede zentralnervenerregende Wirkung fehlt, während die zum Stand der Technik gehörende Verbindung auf das Zentralnervensystem erregend wirkt. Außerdem ruft die zum Stand der Technik gehörende Verbindung im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verbindung starke Krampfwirkung hervor.
Beispiel
2 - Isopropyl -3- (4-aminophenyl)- 3 H -chinazolon - (4)
6,18 g (0,02MoI) 2-Isopropyl-3-(4-nitrophenyl)-
3 H-chinazolon-(4) werden in 100 ml Dioxan mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei das Hydrierungsprodukt in kristallisierter Form zurückbleibt. Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute. Die Substanz wird durch Umkristallisieren aus Dioxan— Wasser in farblosen Blättchen vom Fp. 219 bis 221°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isopropyl-3-(4-nitrophenyl)-3 H-chinazolon-(4) kann in üblicher Weise aus N-Isobutyryl-anthranilsäure und p-Nitranilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, erhalten werden. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid—Wasser bei 139 bis 145°C. Die für den Ringschluß benötigte N-Isobutyryl-anthranilsäure kann ihrerseits in üblicher Weise aus Anthranilsäure und Isobuttersäurechlorid oder Isobuttersäureanhydrid oder durch Oxydation von N-Isobutyrylo-toluidin mit Kaliumpermanganat erhalten werden; sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Eisessig— Wasser bei 133 bis 134°C.
Aus der »Therapeutischen Umschau«, Bd. 20, S. 542 bis 546 (1963), ist das 2-Methyl-3-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3 H-chinazolon-(4) bekannt. Diese Verbindung hat folgende pharmakologische Eigenschaften:
Untersuchte
Verbindung		 AD50
mg/kg		 SD50
mg/kg		 LDs,
mg/kg		 K
2-Methyl-3-(2-meth-
oxy-4-nitro-
phenyl)-3 H-chin-
azolon-(4) 		196 311 2799 +
Ein Vergleich dieser Werte mit den für die erfindungsgemäße Verbindung erhaltenen Werten zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbiri-

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2 - Isopropyl - 3 - (4 - aminophenyl) - 3 H - chinazolone) und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) 2 - Isopropyl - 3 - (4 - nitrophenyl) - 3 H - chinazolone) reduziert oder daß man
b) N - (Isopropylcarbonyl) - anthranilsäure mit p-Phenylendiamin umsetzt
und daß man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal für praktische Chemie, 4/14 (1961), S. 84
bis 98;
Arzneimittel-Forschung, Bd. 13 (1963), S. 699;
Therapeutische Umschau, Bd. 20 (1963), S. 542
bis 546.
DEB81761A 1965-05-05 1965-05-05 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4) Pending DE1280875B (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB81761A DE1280875B (de) 1965-05-05 1965-05-05 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)
US546217A US3406173A (en) 1965-05-05 1966-04-29 2-n-decyl-3-(o-methyl-p-amino-phenyl)-3h-4-quinazolone
US546164A US3462434A (en) 1965-05-05 1966-04-29 2-isopropyl-3-(p-amino-phenyl)-3h-4-quinazolone
GB19300/66A GB1148074A (en) 1965-05-05 1966-05-02 2-alkyl-3-(4'-amino-phenyl)-3h-4-quinazolones
CH644066A CH474523A (de) 1965-05-05 1966-05-03 Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkyl-3-aryl-3H-4-chinazolone
FR60376A FR5479M (de) 1965-05-05 1966-05-05
FR60377A FR1478848A (fr) 1965-05-05 1966-05-05 Procédé de fabrication de nouvelles 2-alcoyl-3-phényl-3h-4-quinazolones

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB81761A DE1280875B (de) 1965-05-05 1965-05-05 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1280875B true DE1280875B (de) 1968-10-24

Family

ID=6981229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEB81761A Pending DE1280875B (de) 1965-05-05 1965-05-05 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)

Country Status (5)

Country Link
US (2) US3462434A (de)
CH (1) CH474523A (de)
DE (1) DE1280875B (de)
FR (1) FR5479M (de)
GB (1) GB1148074A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054658A (en) * 1974-02-06 1977-10-18 William H. Rorer, Inc. Therapeutic compositions containing methaqualone

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2439386A (en) * 1948-04-13 Preparation of quinazolones
US3213094A (en) * 1965-10-19 Method of preparing quinazolones
DE1224316B (de) * 1961-03-18 1966-09-08 Beiersdorf & Co Ag P Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Also Published As

Publication number Publication date
FR5479M (de) 1967-10-23
GB1148074A (en) 1969-04-10
CH474523A (de) 1969-06-30
US3462434A (en) 1969-08-19
US3406173A (en) 1968-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2012138C3 (de) N{4-(ß-Pyrazin- 2-carboxyamido-äthyl)benzolsulphonyl] -N&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE1695837A1 (de) Di- und Triphenylpropylpiperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2310031B2 (de) 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester
DE2434951A1 (de) 3-substituierte diphenylhydantoine
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2449270B2 (de) 2- [3-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-propyl] -s-triazolo [1,5 eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1280875B (de) 2-Isopropyl-3-(4-aminophenyl)-3H-chinazolon-(4)
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1938512B2 (de) Aminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Derivate enthaltende Arzneimittel
DE1280874B (de) 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)
DE1229094B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-chinazolon-(4)-derivate
AT263015B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Isopropyl- bzw. 2-Decyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie ihrer Säureadditionssalze
AT257614B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone
DE1643711A1 (de) Cyclische Ketone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1274129B (de) 2-Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3H-chinazolon-(4)
DE1470319C3 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT258919B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone
DE1200824B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-triazolidinen
DE928530C (de) Verfahren zur Herstellung von p-Aminosalicylaten von Antihistaminbasen
AT220150B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen
DE1221638B (de) Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen
DE1670378C (de) Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure
AT260941B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren Säureadditionssalzen
AT258927B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihalogen-1,2-dihydro-3,6-pyridazindionverbindungen