DE1274129B - 2-Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3H-chinazolon-(4) - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A61k

12ρ-7/01
30 h-2/36

P 12 74 129.6-44 (B 77866)

28. Juli 1964

1. August 1968

Die Erfindung betrifft das neue 2 - Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3 H-chinazolon-(4) der Formel

O NH₂

H,N

sowie dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung desselben.

Die Verbindung I läßt sich in an sich bekannter Weise nach einem der beiden folgenden Verfahren herstellen:

a) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II

II

2-Methyl-3 -(o-aminophenyl)-6-amino-3 H-chinazolon-(4)

worin R' und R" eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeuten, beispielsweise durch katalytisch erregten Wasserstoff oder Wasserstoff in statu nascendi;

b) durch Abspaltung der Schutzgruppen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R' und R" eine reversibel geschützte Aminogruppe bedeuten, durch Verseifung oder Hydrogenolyse.

Als Schutzgruppen seien beispielsweise ein Acyl- oder der Benzyloxycarbonyl- oder Benzylrest genannt. Zum Schutz der Aminogruppe sind grundsätzlich beliebige aliphatische, araliphatische oder aromatische Säuren geeignet; bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, deren Acylrest sich leicht abspalten läßt, ζ. Β. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure. p-Toluolsulfonsäure oder Benzoesäure. Die Verseifung erfolgt in saurem oder alkalischem Milieu. Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe bzw. des Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch.

Die Verbindung der Formel I läßt sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische als auch organische Säuren ■ geeignet, die physiologisch unbedenkliche Säure-Anmelder:

C. H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim

Als Erfinder benannt:

Dr. Alex Heusner,

Dr. Karl Zeile, 6507 Ingelheim

additionssalze liefern, beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Salicyl-, Wein-, Methansulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ascorbin- und Propionsäure.

Das als Ausgangsverbindung dienende 2-Methyl-3-(o-nitrophenyl)-6-nitro-3 H-chinazolon-(4) wird in üblicher, hier nicht beanspruchter Weise aus 5-Nitroacetylanthranilsäure (oder dem entsprechenden Nitroacetylanthranil) und dem o-Nitroanilin gewonnen. Analog können die anderen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II hergestellt werden.

Das neue 2-Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3 H-chinazolon-(4) und dessen Salze zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken sie bei geringer Toxizität stark sedativ und antikonvulsiv. Dabei ist besonders hervorzuheben, daß die neuen Verbindungen die zentralerregende Komponente, die das bereits bekannte, strukturell ähnliche 2-Methyl-3-(o-tolyl)-3 H-chinazolon-(4) aufweist (vgl. »Acta biol. med. germ.«, Bd. 9, 1962, S. 161), nicht besitzt. Auch das aus der britischen Patentschrift 916 139 bekannte 2 - Methyl - 3 - (o - tolyl) - 6 - amino - 3 H - chinazolon - (4), das dort als Spasmolytikum und Muskelrelaxans beschrieben ist, weist, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei einer nur mäßig sedativen Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf.

Zur Prüfung auf sedative Wirkung wurden die ataktische Dosis (AD50), bei der die Bewegungen der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die Stellreflexdosis (SD50), bei der sich das Tier aus der Seitenlage nicht mehr selbständig aufrichten kann, sowie die letale Dosis (LD50) bestimmt. Die therapeutische Breite errechnet sich aus

LD,

'50

• (AD₅₀ + SD₅₀)

909 588/440

Die Substanzen wurden peroral in einer Öl-Wasser-Emulsion gegeben. Als-Versuchstiere dienten Mäuse.

Ein Vergleich des unter der Kurzbezeichnung »Methaqualon« bekannten 2 - Methyl - 3 - ο - tolyl-3H-chinazolons-(4) mit dem Verfahrensprodukt in der folgenden Tabelle zeigt die Überlegenheit des letzteren.

Untersuchte Verbindung

Methaqualon ....

2-Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3 H-chinazolon-(4)

AD₅₀
mg/kg

145
165

SD₅₀
mg/kg

580

260

LD₅₀-mg/kg

2100

2300

IO

5,7 10,8

Beispiel

20

6,52 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-(o-nitrophenyl)-6-nitro-3H-chinazolon-(4) werden in 150 ml Dioxan mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die hydrierte. Substanz, F. = 252 bis 254° C, in fast quantitativer Ausbeute zurückbleibt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan—Wasser erhält man 2-Methyl-3-(o-aminophenyl)-6-amino-3H-chinazolon-(4) in farblosen Kristallen, F. = 253 bis 255 ⁰C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-3-(o-nitrophenyl)-6-nitro-3H-chinazolon-(4) (gelbe Nadeln, F. = 219 bis 221⁰C) kann durch Umsetzung von 5-Nitro-acetylanthranilsäure mit o-Nitranilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie POCI3 oder PCk, erhalten werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 2 - Methyl - 3 - (o - aminophenyl) - 6 - amino-3H-chinazolon-(4) der Formel

NH,

H₇N

sowie dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O R"

worin R' und R" eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeuten, reduziert oder
b) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel H, worin R' und R" eine reversibel geschützte Aminogruppe bedeuten, die Schutzgruppe durch Verseifung oder Hydrogenolyse entfernt und daß man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit geeigneten Säuren umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1367 738;
»Arzneimittel-Forschung«, Bd. 13, 1963, S. 692, und 699.