DE1221638B

DE1221638B - Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen

Info

Publication number: DE1221638B
Application number: DEF31729A
Authority: DE
Inventors: Dr Erhardt Winkelmann; Dr Hans Hilmer; Dr Wolf-Helmut Wagner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-07-22
Filing date: 1960-07-22
Publication date: 1966-07-28

Description

Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen Es ist bereits bekannt, daß bestimmte substituierte N,N' - Diaryl - thioharnstoffe, beispielsweise der N- [p- Isobutoxyphenyl]-N'- [p- a-pyridylphenyl]-thioharnstoff (vgl. J. Am. Chem. Soc., 80 [1958], S. 2205), eine tuberkulostatische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen der allgemeinen Formel worin X eine Alkylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, nämlich eine Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylgruppe, bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) Isothiocyanate der Formel worin X die obenerwähnte Bedeutung hat, oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren, wie dithiocarbaminsaure Salze, Thiocarbaminsäurehalogenide oder dithiocarbaminsaure Ester, mit substituierten Anilinen der Formel worin Z die obenerwähnte Bedeutung besitzt, oder b) Isothiocyanate der Formel oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren, wie dithiocarbaminsaure Salze, Thiocarbaminsäurehalogenide oder dithiocarbaminsaure Ester, mit substituierten Anilinen der Formel worin X die obenerwähnte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
In den als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung genannten substituierten Isothiocyanaten der Formel bzw. substituierten Anilinen der Formel kann der Substituent für den Pyrrolidyl- oder Piperidylrest stehen.
Man erhält die als Ausgangsstoffe dienenden substituierten Isothiocyanate vorteilhaft in der Weise, daß man die den Isothiocyanaten zugrunde liegenden substituierten Aniline mit Schwefelkohlenstoff und konzentriertem wäßrigem Ammoniak umsetzt und die dabei in erster Stufe entstehenden Ammoniumsalze der Dithiocarbaminsäure mit Natriumchlorit (NaC102) oxydiert.
Die substituierten Aniline können ihrerseits durch Umsetzung von p-Acetaminophenol mit den entsprechenden Alkylhalogeniden und alkoholisch-wäßrigem Alkali und Verseifung der Acetylaminogruppen mit 500!0iger Schwefelsäure oder durch Reaktion von p-Nitrophenol mit dem entsprechenden Alkylhalogenid und alkoholisch-wäßrigem Alkali und anschließende Reduktion der Nitroverbindungen mit Raney-Nickel als Katalysator gewonnen werden.
Die Umsetzungen gemäß der Erfindung werden in üblicher Weise vorgenommen, wobei man die Komponenten vorteilhaft in äquimolaren Mengen reagieren läßt. An Stelle der Isothiocyanate können auch Verbindungen zu der Umsetzung gemäß der Erfindung herangezogen werden, die üblicherweise als Isothiocyanatbildner bekannt sind bzw. im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren beispielsweise die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze, Thiocarbaminsäurehalogenide und dithiocarbaminsauren Ester. Die Umsetzung kann durch einfaches Erhitzen der Komponenten geschehen, doch empfiehlt sich im allgemeinen die Verwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels.
Vorzugsweise arbeitet man in der 5- bis 20fachen Menge eines organischen Lösungsmittels, wobei vor allem niedrigmolekulare Alkohole, besonders Äthanol, in Betracht kommen. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 50 und 150°C liegen; zweckmäßig arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen je nach den Bedingungen und Temperaturen wenige Minuten bis zu 1/2 Stunde. Im allgemeinen kristallisieren die Verfahrenserzeugnisse bereits beim Abkühlen der Reaktionsmischung aus und lassen sich aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisieren. In vielen Fällen, besonders beim Arbeiten in alkoholischen Lösungsmitteln, fallen die Verfahrenserzeugnisse bereits rein an, so daß sich ein weiteres Umkristallisieren erübrigt.
Die Verfahrenserzeugnisse können durch übliche Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Zweckmäßig versetzt man die alkoholischen Lösungen der Verfahrenserzeugnisse mit alkoholischen Lösungen äquivalenter Mengen der Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, besonders Chlorwasserstoff, Weinsäure, Citronensäure, Malein- und Fumarsäure u. a.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel, die sich durch eine gute Verträglichkeit auszeichnen und bei oraler Verabreichung in vivo, z. B. im Versuch an der Maus und am Meerschweinchen, eine zu Therapiezwcken brauchbare tuberkulostatische Wirkung besitzen. Beispielsweise wurde im Versuch an der Maus festgestellt, daß die neuen Verbindungen hinsichtlich des Lungenbefundes und der erzielten Lebensverlängerung dem bekannten tuberkulostatisch wirksamen Isonicotinsäurehydrazid gleichkommen oder überlegen sind. Darüber hinaus besitzen die neuen Verfahrenserzeugnisse auch eine bessere tuberkulostatische Wirkung als der bislang als wirksamster Vertreter dieser Verbindungsklasse bekannte N - [p - Isobutoxyphenyl] - N' - p - [a - pyridylphenyl]-thioharnstoff (vgl. J. Amer. chem. Soc., 80 [1958], S. 2205).
Außerdem wurden die Verfahrensprodukte mit Isonicotinsäurehydrazid (INH) verglichen. So wurde z. B. von N-(p-Isobutoxyphenyl)-N'-(p'-piperidinoäthoxyphenyl) - thioharnstoff- hydrochlorid (Verfahrensprodukt) im Vergleich mit INH folgende Ergebnisse erhalten: Ein aus der gleichen Zucht stammendes Mäusekollektiv, im gleichen Alter und unter gleichen Bedingungen gehalten, wurde mit dem bovinenTuberkelbakterienstamm Ravenel so hoch infiziert, daß die infizierten Kontrollen nach durchschnittlich 29,1 Tagen an einer Lungentuberkulose eingingen. Aus dem Kollektiv wurden drei Gruppen zu je zehn Tieren gebildet; eine Gruppe blieb unbehandelt (Kontrolle), die anderen erhielten je 15mal an aufeinanderfolgenden Tagen die in der folgenden Tabelle aufgeführten Präparate in der entsprechenden Dosierung mit der Schlundsonde. Jedes während der Beobachtungszeit eingegangene Tier und die zu Versuchsende getöteten Mäuse wurden seziert; der Lungenbefund wurde makroskopisch dem Schweregrad nach mit 0 bis 4 (pathologischer Lungenbefund) bezeichnet.

Um einen therapeutischen Vergleich zu ermöglichen, wurde die durchschnittliche Uberlebenszeit der behandelten bzw. Kontrolltiere in Beziehung gesetzt zum durchschnittlichen pathologischen Lungenbefund. Der Quotient hieraus wurde als Wirkungswert bezeichnet.

Mittlere

Uberlebenszeit

Substanz

Substanz Dosis*) Mittlerer wert

pathologischer

mgSkg Lungenbefund

INH 10 . . . . . . . . . . 10 37,3/1,65 22,6

Verfahrensprodukt 50 40,3/1,72 23,4

Kontrolle - . . . . . . . 29,1/3,65 8,0

*) Tagesdosis, die 15mal an auEeinanderfolgenden Tagen gegeben wurde.

Aus den in der Tabelle aufgeführten Ergebnissen geht hervor, daß das Verfahrensprodukt etwa so wirksam ist wie INH, wenn es in einer Sfach höheren Dosis als dieses Präparat verabreicht wird.
Bei der Beurteilung des therapeutischen Wertes muß aber nicht nur der Heilwert, sondern auch die Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Gibt man das Verfahrensprodukt mit der Schlundsonde einmalig an Mäuse, so ist eine Toxizität überhaupt nicht festzustellen, selbst wenn Dosen von 2,5 g/kg verabreicht werden. Die DLso von INH, an einem größeren Mäusekollektiv rechnerisch festgestellt nach der Methode der kleinsten Quadrate (P r i g g e und S c h ä f e r, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp.
Pathol. Pharmakol., 191, S. 281, 1939; Wagner und Schulz, Z. f. d. ges. exp. Med., 119, S. 204, 1952) ist 209 mg/kg per os.
Ein chemotherapeutischer Index läßt sich nicht exakt aufstellen, weil der akute Toxizitätswert für Mäuse für dieses Verfahrensprodukt nicht genau ermittelt werden kann. Aus den aufgeführten Versuchen ergibt sich jedoch, daß zur Erzielung des gleichen Effekts 5mal so viel Verfahrensprodukt benötigt wird wie INH. Die Verträglichkeit des Verfahrensproduktes ist aber mindestens 10mal so groß wie die von INH. Daraus ergibt sich, daß der chemotherapeutische Index des Verfahrensproduktes besser ist als der von INH.
Beispiel 1 N- [p-n-Butoxyphenyl]-N'- [p'-pyrrolidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff a) 20,6 g (0,1 Mol) p-(Pyrrolidinoäthoxy)-anilin werden in 70 ccm Äthanol gelöst und mit 20,7 g (0,1 Mol) p-n-Butoxyphenylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten lang auf dem Dampfbad auf 75"C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Endprodukt abfiltriert und mit kleinen Mengen eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhält 24 g (580/0 der Theorie) des Verfahrenserzeugnisses in Form eines weißen feinkristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 138"C.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-(Pyrrolidinoäthoxy)-anilin kann durch Reaktion von 4-Acetaminophenol mit Pyrrolidinoäthylchlorid in wäßrigalkoholischem Alkali und anschließende Verseifung der Acetylgruppe mit halbkonzentrierter Schwefelsäure hergestellt werden. b) N - [p - n - Butoxyphenyl] - N' - [p' - pyrrolidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff kann auch durch Umsetzung von 24,8 g (0,1 Mol) p-Pyrrolidinoäthoxyphenylisothiocyanat und 16,5 g (0,1 Mol) p-n-Butoxyanilin in analoger Weise erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-Pyrrolidinoäthoxyphenylisothiocyanat kann beispielsweise hel gestellt werden, indem man p-(Pyrrolidinoäthoxy)-anilin mit Schwefelkohlenstoff und konzentriertem Ammoniak umsetzt und das erhaltene Ammoniumsalz der entsprechenden Dithiocarbaminsäure mit Natriumchlorit oxydiert.
Beispiel 2 N- [p-Isobutoxyphenyl]-N'- [p'-pyrrolidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid 20,6 g (0,1 Mol) p-(Pyrrolidinoäthoxy)-anilin werden in 150 ccm absolutem Alkohol gelöst, mit 20,7 g (0,1 Mol) p-Isobutoxyphenylisothiocyanat versetzt und das Reaktionsgemisch etwa 10 Minuten lang auf dem Dampfbad auf 75"C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 11,5 ccm 3201obiger absoluter alkoholischer Salzsäure zugegeben. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird abfiltriert und mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen. Es werden 35 g (78°/o der Theorie) des Verfahrenserzeugnisses als weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 197"C erhalten.
Beispiel 3 N- [p-n-Butoxyphenyl]-N'- [p '-piperidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid 22,0 g (0,1 Mol) p-(Piperidinoäthoxy)-anilin und 20,7 g (0,1 Mol) p-n-Butoxyphenylisothiocyanat werden entsprechend der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Es werden 40 g (86°/o der Theorie) des gewünschten Verfahrenserzeugnisses in Form eines weißen Kristallpulvers vom Schmelzpunkt 192"C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-(Piperidinoäthoxy)-anilin kann entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus Piperidinoäthylchlorid und p-Acetaminophenol hergestellt werden.
Beispiel 4 N- [p-Isobutoxyphenyl]-N'-[p'-piperidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid 22,0 g (0,1 Mol) p-(Piperidinoäthoxy)-anilin und 20,7 g (0,1 Mol) p-Isobutoxyphenylisothiocyanat werden analog Beispiel 2 umgesetzt. Es werden 36 g (780/0 der Theorie) des gewünschten Verfahrens- erzeugnisses als weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 208"C erhalten.
Beispiel 5 N- [p-Isoamyloxyphenyl]-N'- [p'-piperidinoäthoxyphenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid 22,0 g (0,1 Mol) p-(Piperidinoäthoxy)-anilin und 22,1 g (0,1 Mol) p-Isoamyloxyphenylisothiocyanat werden analog Beispiel 2 umgesetzt. Es werden 35 g (730/0 der Theorie) des gewünschten Verfahrenserzeugnisses als weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 195"C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-Isoamyloxyphenylisothiocyanat kann entsprechend der im Beispiel 1, b) angegebenen Vorschrift hergestellt werden.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen der allgemeinen Formel worin X eine Alkylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z eine Butyl-, Isobutyl-, Amyl-oder Isoamylgruppe bedeutet, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Isothiocyanate der Formel worin X die obenerwähnte Bedeutung hat oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren, mit substituierten Anilinen der Formel worin Z die obenerwähnte Bedeutung besitzt, oder b) Isothiocyanate der Formel oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren, mit substituierten Anilinen der Formel worin X die obenerwähnte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Ann. Inst. Pasteur, Bd. 98, S. 373 bis 382 (1960); referiert in Chem. Abstr., 1960, Spalte 16 629 f-g.