DE1695752C3 - 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft 1,6-Dimethyl-8/?-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10α-ergolin
der Formel
CH2-NH-OC-O-CH2-QH5
Die Wirksamkeit der erfindungsgernäöen Verbindung
wurde mit der des l-Mcthyl-N-carbobcnzoxydihydro-lyscrgamins
sowohl »in vitro« als auch »in vivo« verglichen.
Die Anti-Serotonin-Wirkung wurde »in vitro« nach der Methode von Stone und Mitarbeiter (J.
Pharm. Exp. Ther. 131, 1961, S. 73) bestimmt, die auf der Hemmung der serotoninbedingten Kontraktion
des Rattenuterus beruht.
In der folgenden Tabelle 1 sind die erhaltenen
Ergebnisse, als EC50 (effektive Konzentration 50) ausgedrückt,
angeführt, d. h. die Konzentration (in y/cm3),
die eine 50%ige Hemmung des Serotonineffekts hervorzurufen vermag.
| 1,6-Dimcthyl- | 1-Methyi-N-carbo- | |
| 8/f-N-carbobenzoxy- | benzoxy-dihydro- | |
| 20 | aminomethyl- | lysergamin |
| 2,3-dihydro- | ||
| lOa-ergolin | EC50 (χ/απ3) | |
| EC50 (y/cm3) | ||
| 2, Serotonin^ | 0,0000007 | |
| (0,01 y/cm3) | 0,000001 | |
und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
8/J-N-Acylaminomethylderivate des 1,6-Dimethyl-10a-ergolins
mit Anti-Serotonin-Wirkung und mit wehenanregender, adreno'iytischer, hypotensiver und
beruhigender Wirkung sind aus der Literatur bekannt (vgl. britische Patentschrift 1004 310).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung nicht nur eine
gute wehenanregende, adrenolytische, hypotensive und beruhigende Wirkung besitzt, sondern auch eine
recht hohe Anti-Serotonin-Wirkung zusammen mit einer sehr günstigen Assimilation im Vergleich zu
entsprechenden Produkten aufweist, deren 2,3ständige Kohlensioffatome durch eine Doppelbindung verbunden
sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt deshalb einen bedeutenden therapeutischen Vorteil im Vergleich
zu den schon bekannten Verbindungen, da ihre Wirkung viel schneller zustande kommt und sie
in kleineren Dosen angewandt werden kann.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist verwendbar als Analgetikum, Antihistaminikum und Antiphlogistikum
und kann oral, rektal und parenteral verabreicht werden. Sie hat folgende klinische Indikationen:
Migräne, Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie, allgemeine Allergie und Entzündungskrankheiten.
1,6 - Dimethyl - 8/J - N - carbobenzoxyaminomethyi-2,3-dihydro-lOa-ergolin
vermag dem durch Serotonin ausgelösten Effekt entgegenzuwirken.
Die Anli-Serotonin-Wirkung »in vivo« wurde nach der Methode von W. Doepfncr und A. Cerletti
(Int. Arch. Allergy 12, S. 89—97, 1958) bestimmt, die auf einer 50%igen Hemmung des durch
Serotonin hervorgerufenen Ödems der Rattenpfote beruht.
In Tabelle 2 sind die erhaltenen Ergebnisse als ED50 aufgeführt, d. h. die Dosis (in mg/kg), die eine
50%ige Hemmung des SerotoninefTektes bei mit abgestuften Dosen der untersuchten Verbindung behandelten
Tieren unter Berücksichtigung der verschicdenen Zeitabstände zwischen der Verabreichung
der besagten Verbindung und des Serotonins hervorruft.
30
35
| Zcitabständc |
1,6-Dimethyi-
80-N-carbobcnzoxy- aminumelhyl-2,3-di- hydro-fOa-ergoün |
oral |
l-Methyl-N-carbo-
benzoxydihydro- lysergamin |
, oral |
|
zwischen der
Verabreichung des geprüften Scrotonin- |
ED50 (mg/kg) | 0,300 | ED50 (mg/kg) | 0,380 |
|
antagonisicn
ur.J des Scrolonins |
subkutan | 0,055 | subkutan | 0,165 |
| (Stunden) | 0,100 | 0,083 | — | |
| 0,5' | 0,025 | 0,080 | 0,052 | 0,075 |
| 1 | — | — | 0,038 | — |
| 2 | 0,023 | — | 0,015 | — |
| 3 | — | 0,220 | 0,025 | 0,105 |
| 4 | — | — | 0,026 | — |
| 5 | — | 0,033 | ||
| 6 | — | 0,039 | ||
| 7 | ||||
Die Toxizitat des l.o-Dimethyl-S/i-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolins
wurde gemäß den Versuchen bestimmt, die bei Lysergsäureabkömmlingen
gewöhnlich durchgeführt werden. -
i 695
| Imp/kg) | Venihrejcfningsweg | |
| Tiere | 15-25 | um! angewendetes |
| Uisun.wmiiiel | ||
| Kaninchen . | i.V., 1,5% Askorbin | |
| 28 | säure (wässerige | |
| Lösung) | ||
| Maus | 170 | i. v., 1,5% Askorbin |
| 70 | säure | |
| Maus | i. p., Gummiarabicum | |
| Maus | i. p., Askorbin- | |
| Äthano'isäu re | ||
IO
Die LD50-Werte (mg/kg) betragen für 1-Methyl-N-carbobcnzoxy-djhydro-lysergamin
bei intravenöser Verabreichung 35 und bei intraperitoni:aler 85. Die
entsprechenden Werte sind fur die erfindungsgemäße Verbindung 25 bzw. 60; sie wurden an Mäusen
gewonnen.
Die LD50-V/erte der Vergleichsverbindung liegen
etwas höher als die der crfindungsgemäßen Verbindung.
Indes muß beachtet werden, daß die Wirkungsweise völlig verschieden ist. Aus der obigen Tabelle 2
geht nämlich hervor, daß der optimale Anti-Serovonin-Effekt der oral verabreichten erfindungsgemäßen
Verbindung nicht nur iiöher als der der Vergleichssubstanz
ist, sondern sich auch rascher zeigt, nlimlich innerhalb von 1 bis 3 Stunden. Die erfindungsgcmäße
Verbindung wird günstiger assimiliert als die Vergleichsverbindung.
Diese unterschiedliche Wirkungsweise kann zugunsten der erfindungsgemäßen Verbindung als bemerkenswerter
Vorteil anlese: en werden, denn sie verringert das Akkumulationsphänomen und mache
die Verbindung nach der Erfindung für verschiedene therapeutische Anwendungen brauchbar, insbesondere
für die Behandlung vaskulärer Hemicranie.
Die erfindungsgemäße Verbindung· wird dadurch hergestellt, daß man !,o-Dimethyl-S/J-s.minomethyllOa-ergolin
in einer starken Säure und einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hydriert
und das so gewonnene l,6-Dimetryl-8/J-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
mit Chlorameisensäurcbenzylester acyliert.
Die Reduktion des l/j-Dimethyl-Sß-aminorr.ethyllOfi-ergolins,
das in der britischen Patentschrift 1 004 310 beschrieben ist, wird nach der Methode
von Smith, A., und Mitarbeiter (Chem. Comm.
1965, Nr. 18, S. 427) ausgeführt. Diese Methodeso wurde zum ersten Mal an Ergolinderivaten mit Erfolg
angewandt. Als polares Lösungsmittel kommt z. B. Äthanol, Wasser oder deren Mischung, als
starke Säure z. B. Fluorborsäure und als Katalysator
z. B. Plalinoxyd in Frage, Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Das gebildete 1,6 - Dimethyl - 8/J - aminomethyl-2,3-dihydro-IOu-ergolin
wird aus dem Reaktionsgemisch nach Alkalischmachen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel abgeschüttelt.
Das N-Carbobenzoxyderivat wird durch Umsetzung des l,6-Dimethyl-8/J-aminomethyI-2,3-dihydro-10«-ergolins
mit Chlorameisensäurebenzylcster, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie
Pyridin, Diäthylamin und Triethylamin, hergestellt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
!,o-Dimethyl-Sß-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
a) Zu einer Lösung von 2 g !,oy/
methyl-10«-ergolin in 15 ml Äthanol und 20 ml 31%iger Fluoroborsäure werden 110 mg Platinoxyd (Adams-Katalysator) hinzugefügt, und das Gemisch wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. -Der Reduktionsverlauf wird durch überprüfung der UV-Absorption der erhaltenen Lösung verfolgt, wobei eine Kontrollprobe genommen und mit Äthanol verdünnt wird. Man betrachtet die Hydrierung als beendet, wenn die Kontrollprobe die typische UV-Absorptionskurve der 2,3-Dihydroindolderivate aufweist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und das gebildete !,o-Dimethyl-S/J-aminomethyl-l^-dihydkO-10a-ergolin wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Umkristallisieren des nach Eindampfen hinterbliebenen Rückstandes aus Methanol—Äther werden 600 mg des Produktes erhalten, das bei 134 bis 1360C schmilzt. ·
methyl-10«-ergolin in 15 ml Äthanol und 20 ml 31%iger Fluoroborsäure werden 110 mg Platinoxyd (Adams-Katalysator) hinzugefügt, und das Gemisch wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. -Der Reduktionsverlauf wird durch überprüfung der UV-Absorption der erhaltenen Lösung verfolgt, wobei eine Kontrollprobe genommen und mit Äthanol verdünnt wird. Man betrachtet die Hydrierung als beendet, wenn die Kontrollprobe die typische UV-Absorptionskurve der 2,3-Dihydroindolderivate aufweist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und das gebildete !,o-Dimethyl-S/J-aminomethyl-l^-dihydkO-10a-ergolin wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Umkristallisieren des nach Eindampfen hinterbliebenen Rückstandes aus Methanol—Äther werden 600 mg des Produktes erhalten, das bei 134 bis 1360C schmilzt. ·
(Absorptionsmaxima im UV bei 252 und 292 ΐημ.)
b) 600 mg l,6-Dimeihyl-fv'-aminomethyl-2,3-dihydro-10f/-ergolin
werden in einer Mischung aus Pyridii (0,6 ml) und Chloroform (3 ml) aufgeschlämmt,
worauf eine Lösung von 0,65 ml Chlorameisensäurebenzylester in 5 ml Chloroform bei einer
Temperatur zwischen — 10 und 0"C zugetropft wird.-Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
stehengelassen und'anschließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird dann eingedampft, der Rückstand mit Äthyiäther aufgenommen und das
1,6 - Dimethyl - 8/ϊ - N - carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-iOa-ergolin
isoliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton—Äther werden 500 mg des Produktes
erhalten, das bei 161 bis I63°C schmilzt.
(Absorptionsmaxima im UV bei 252 und 292 πΐμ.)
Claims (2)
1. 1,6- Dimethyl -8/i- N -carbobcnzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-lü<i-crgolin.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,6-Dimethyl-8/i
- N - curbobenzoxyaminomcthyl - 2,3 - dihydrolOa-ergoljn,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1,6-Dimethyl-8/J-aminomcthyl- 10a-ergolin in
einer starken Saure und einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hydriert
und das so gewonnene l,6,-Dimethyl-8/J-aminomelhyl-2,3-dihydro-10a-ergolin
mit Chlorameisensä'urebenzylester acyliert.
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