DE1055544B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxyflavons - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxyflavons Der entscheidende Wirkstoff der Früchte von Amni Visnaga, nämlich das »Khellina oder chemisch 2-Methyl-5,8-dimethoxy-furano-(4',5': 6,7)-chromon, das zuerst von der Bevölkerung des mittleren Orients als harntreibendes und krampfmilderndes Mittel verwendet wurde, hat Anlaß zur Suche nach Medikamenten mit einer herzkranzgefäßerweiternden Wirksamkeit gegeben.
• Besonders ist hier die Arbeit von G. Jongebreur (Pharm. Weekblad, 86, S. 661 [1951]) hervorzuheben, der systematisch den Kern des Chromons und des Flavons untersucht hat und aufklären konnte, daß das Molekül gewisse Eigentümlichkeiten haben muß, wenn es als herzkranzgefäßerweiterndes Mittel wirksam sein soll.
• Man hat jetzt festgestellt, daß der Kern des Flavons von sich aus eine gewisse Wirksamkeit besitzt, und man hat versucht festzustellen, wie man den organischen Aufbau dieses Kerns ändern muß, um die herzkranzgefäßerweiternde Wirkung zu erhöhen.
• Nachdem man zunächst verschiedene synthetisch erhaltene Verbindungen untersucht hatte, richtete sich das Interesse auf einen Flavonkern folgender Art: wobei R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
• Die biologischen Versuchsergebnisse haben die Hoffnungen bestätigt, die man in diese Produkte setzte. Die Verbindungen, die entsprechend der Erfindung hergestellt werden, haben alle bei ihrer Erprobung als Coronardilatatoren an einem isolierten Kaninchenherz und an einem Hundeherz »in situ« nach der Methode von Morawitz eine beachtliche Wirksamkeit gezeigt, die wesentlich stärker war als die des »Khellins«. Auch wiesen sie eine geringere Giftwirkung auf.
• Nach den pharmakologischen Versuchen im biologischen Laboratorium wurden gewisse dieser sehr wirksamen Produkte klinischen Versuchen unterworfen und ergaben interessante Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle aufzeführt sind.

  Wirksamkeit

  Flavon-7-oxy-methylacetat ............. ++

  Flavon-7-oxy-äthylacetat ............... ++

  Flavon-7-oxy-propylacetat.......... ....

  Flav on-7-oxy-isopropylacetat . . . . . . . . . . . . '-+

  Flavon-7-oxy-butylacetat............... ++

  Wirksamkeit: ++ - stärker als »Khellincc.

  Eine Verbindung, die sich durch ihre erhöhte Wirksamkeit besonders ausgezeichnet hat, ist das Flavon-7-oxy-äthylacetat, das in einer Konzentration von 3,16 mg/1 in einer Ringer-Locke-Lösung imstande ist, den Coronarfluß um 800/, zu erhöhen. Die Giftigkeit ist ebenfalls sehr gering: Bei Verabreichung innerhalb der Bauchhöhle betrug die LDSO bei der Ratte 3200 mg/kg.
• Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen haben folgende Strukturformel: in der R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
• Die Erfindung besteht aus einem Verfahren, bei dem man das 7-Oxy-flavon in Aceton suspendiert und mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel Hal - C H2 - C O 0 R, in der Hal Chlor, Brom oder Jod und R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Alkalicarbonates während einer Zeitdauer von 7 bis 12 Stunden bei Siedetemperatur der Lösung kondensiert, worauf man den gebildeten Alkylester durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigt. Man füllt in einen Glaskolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ccm, der mit einem Kugelkühler mit einem CaCl2 Abschluß ausgerüstet ist, 200 ccm wasserfreies Aceton und 4,6 g Chlor-methylacetat. Zu dieser Lösung fügt man 10g 7-Oxyflavon und 10g Kaliumcarbonat hinzu. Man erhält so eine Suspension, die man 7 Stunden lang auf dem Wasserbad am Rückfluß sieden läßt, ohne je eine völlige Auflösung zu erzielen. Auf diese Weise kondensiert sich das 7-Oxyflavon mit dem Chlor-methylacetat, und man erhält das Flavon-7-oxy-methylacetat.
• Man ersetzt den Kugelkühler auf dem Kolben durch ein Verbindungsstück zur einfachen Destillation und konzentriert bis zur Trockne. Auf diese Weise gewinnt man bis zu etwa 85 °/o des Lösungsmittels zurück. Der Rückstand im Kolben liegt in fester Form vor. Er hat eine Farbe, die man als gelblich bezeichnen kann. Man nimmt ihn mit Wasser auf und filtriert ihn auf einem Büchner-Trichter. Auf diese Weise trennt man einen Teil des Kaliumcarbonats und das Kaliumchlorid ab, das sich während der Reaktion gebildet hat.
• Man wäscht den Filterkuchen sorgfältig mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei 100° C. Man erhält so 6,3 g eines Produktes, das man aus absolutem Alkohol umkristallisiert. F. 134 bis 135° C. In gleicher Weise erhält man die folgenden Flavon-7-oxy-alkylacetate

  Schmelzpunkt

  Flavon-7-oxy-äthylacetat ........... 123 bis 124' C

  Flavon-7-oxy-propylacetat .......... 165 bis 168° C

  Flavon-7-oxy-isopropyl-acetat ....... 115 bis 116° C

  Flavon-7-oxy-allylacetat ............ 118 bis 119° C

  Flavon-7-oxy-sec.-butyl-acetat ....... 95 bis 96° C

  Flavon-7-oxy-isobutylacetat . . . . . . . . . 93 bis 95° C

  Flavon-7-oxy-butylacetat ........... 97 bis 99` C

  Flavon-7-oxy-amylacetat . . . . . . . . . . . . 84 bis 86° C

  Flavon-7-oxy-isoamylacetat . . . . . . . . . 66 bis 68° C

  Flavon-7-oxy-amylacetat (inaktiv) ... 108 bis 110° C

  Fla,von-7-oxy-hexylacetat........... 53 bis 56° C

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxyflavons, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Aceton bei Siedetemperatur 7 bis 12 Stunden in Gegenwart eines Alkalicarbonats mit einem Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel Hal-CH,-COOR, in der Hal Chlor, Brom oder Jod und R einen Alkyl-oder AlkenyIrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert, das Aceton verdampft und die gebildeten Ätherester umkristallisiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 885 547.