DE1270044B

DE1270044B - Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten

Info

Publication number: DE1270044B
Application number: DEP1270A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Carstens; Dr Guenther Dietz; Dr Herbert Goldner
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: Teva GmbH
Priority date: 1965-07-22
Filing date: 1965-07-22
Publication date: 1968-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Alkylgruppen, R7 einen Alkyl- oder Aralkylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher fast ausnahmslos auf dem Wege der Traubesynthese hergestellt worden, wobei gegebenenfalls in 8-Stellung substituierte Xanthinderivate erhalten werden, die anschließend noch in der 7-Stellung alkyliert werden mußten. So wird z. B. Coffein durch Methylierung des nach der Traubesynthese erhaltenen Theophyllins großtechnisch hergestellt.
Es ist auch bekannt (Naturwissenschaften, Bd. 51, 1964, S. 137) gegebenenfalls in 8-Stellung substituierte Xanthinderivate aus den entsprechenden 5-Nitrosouracilderivaten durch Wasserabspaltung in einer Verfahrensstufe herzustellen. Für die Substitution der 7-Stellung muß auch bei diesem Verfahren eine weitere Verfahrensstufe angeschlossen werden. So muß Theophyllin noch durch Methylierung z. B. mit Dimethylsulfat in Coffein übergeführt werden. Der Erfolg des im folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da es durchaus denkbar war, daß das Alkylierungs- bzw.
Aralkylierungsmittel, wenn es mit den in die Reaktion eingesetzten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II in Verbindung kommt, mit der in 4-Stellung des Uracilringes befindlichen Aminogruppe reagiert, so daß bei einem eventuell sich anschließenden Ringschluß 9-substituierte Isoxanthinderivate entstehen würden.
Es wurde nun gefunden, daß man Xanthinderivate der allgemeinen Formel 1 durch Zusammenlegung der Dehydratisierungs- und Alkylierungs- bzw. Aralkylierungsstufe in nur einem Arbeitsgang, d. h. ohne Isolierung von Zwischenprodukten, in einfach Weise und hoher Ausbeute erhalten kann, indem man entsprechend substituierte 5-Nitrosouracile der allgemcinen Formel II mit Alkylierungs- bzw. Aralkylie- In diesen Formeln besitzen die Reste R1 bis R. die gleiche Bedeutung wie oben.
Die Alkylierung (unter ihr wird in der Folge auch die Aralkylierung verstanden) kann mit allen gebräuchlichen Alkylierungsmitteln durchgeführt werden, z. B. mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und mit Diazoalkanen.
Als Suspensions-, Lösungs- oder Verdünnungsmittel können für die Alkylierung Ketone, wie Aceton oder Diäthylketon, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder bei Dimethylsulfat auch Wasser verwendet werden.
Erfolgt die Alkylierung mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, so kann die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden, durchgeführt werden.

Die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht aus zwei Teilreaktionen: die Alkylierung und die Dehydratisierung. Beide Teilreaktionen verlaufen dabei in Abhängigkeit von den Substituenten R1 bis R4 mit unterschiedlicher Geschwindigkeit und unter- schiedlich leicht. Die Alkylierung der Nitrosouracile und die Dehydratisierung der noch nicht alkylierten Nitrosouracile können deshalb gleichzeitig oder zeitlich nacheinander ablaufen, so daß sich im Prinzip zwei verschiedene Reaktionsmechanismen ergeben: a) Die Reaktion läuft über eine Alkylierung der Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel III ab, wonach sich das Alkylierungsprodukt sofort unter Dehydratisierung zum Xanthinderivat der allgemeinen Formel I cyclisiert (Alkylierung mit anschließender Dehydratisierung):

0

ll H

/c\

R1-N C= N -t O

o=c C=N-CH2-R4

I

R2

0

R3

Alkylierungsmittel, Rj - N C = N < 0

o=c C=N-CH2-R4

I

R2

0

ll R

/c\ l 3

- -o R1-N C -N

117C-R4

O=C C-N

N7

I

R2

Dieser Reaktionsverlauf tritt vor allem dort ein, wo die Dehydratisierung relativ schwer erfolgt und erst durch eine verhältnismäßig leicht erfolgende Alkylierung des Nitrosouracilderivats eine nachfolgende Wasserabspaltung bewirkt wird, die eine Folge der fixierten N-Oxydstruktur ist, z. B. bei der Methylierung von 1,3-Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil.

Die Alkylierung ist unter anderem auch von dem Alkylierungsmittel abhängig, z. B. tritt die Methylierung mit Diazomethan bei allen Nitrosoderivaten schon bei Zimrnertemperatur ein, wo noch keine Dehydratisierung der Nitrosouracile erfolgt, so daß in diesem Falle die Reaktion stets nach diesem Schema abläuft. b) Es entsteht zuerst ein 8-substituiertes Xanthinderivat, das nachträglich in das in 7-Stellung alkylierte Produkt übergeht. Dieser Reaktionsablauf ist gekennzeichnet durch eine Dehydratisierung mit anschließender Alkylierung:

0

II H

c

+Alkylierungsmittel R1 - N C - N

-H20 1

O=C C-N

\N/

I

R2

0

R3

R1-N C - N

CR4

O=C c

\N/

I

R2

Dieser Reaktionsablauf wird besonders dann eintreten, wenn das Nitrosouracilderivat sehr leicht dehydratisiert wird, so z. B. 1,3-Dimethyl-4-butylamino-5-nitrosouracil, und wenn solche Alkylierungsmittel Verwendung finden, die für die Alkylierung eine höhere Temperatur erfordern als für die Wasserabspaltung nötig ist, z. B. n-Butylbromid oder n-Hexylbromid.
Die Erfindung besitzt den Vorteil, daß man nach diesem Verfahren die Xanthinderivate der Formel 1 auf einem neuen, einfachen Weg in sehr guten Ausbeuten gewinnen kann, der dem bisher üblichen Verfahren nach T r a u b e überlegen ist und auch zu einer weiteren Vereinfachung der üblichen Coffeinsynthese führt.
So ist es nach diesem Verfahren sogar möglich.
Coffein durch Methylierung mit Diazomethan bei Zimmertemperatur bzw. unter Eiskühlung in einer Stufe aus dem 1 ,3-Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil herzustellen, während sonst der Ringschluß zum Theophyllin nach dem in Naturwissenschaften (a. a. 0.) beschriebenen Verfahren nur durch Erhitzen auf etwa 80 bis 120- C möglich ist.
Beispiel 1 4g (0,02 Mol) 1 ,3.Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil werden in 200 ml Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur unter Schütteln mit einer frisch bereiteten ätherischen Diazomethanlösung nach und nach versetzt. Bei der Diazomethanzugabe tritt unter Stickstoffentwicklung Aufhellung der tiefroten Lösung ein. Nachdem die Lösung völlig entfärbt ist, beendet man die Diazomethanzugabe. Durch Einengen der Reaktionslösung im Vakuum gewinnt man reinweißes Coffein, Ausbeute: 3.5 g, F. 235 bis 236 - C (aus Wasser).
Beispiel 2 4,2 g (0,02 Mol) 1,3-Dimethyl-4-äthylamino-5-ni trosouracil werden in 150 ml Methanol gelöst und, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis zur Entfärbung der tiefroten Lösung versetzt. Nach wenigen Minuten fällt ein Teil des entstandenen 8-Methylcoffeins aus. Ein weiterer Teil wird beim Einengen der Reaktionslösung bis zur Trockne gewonnen. Ausbeute: 3,8 g 8-Methylcoffein, F. 210 bis 212-C (aus Alkohol).
Molgewicht: C,,H,-2N,0 : 208.
Berechnet . . . C 51,9, H 5.8"k,: gefunden ... C 52,1, H 6,0"!r,.
Beispiel 3 4.8 g (0,02 Mol) l,3-Dimethyl-4-isobutylamino-5-nitrosouracil werden in 400 ml Methanol gelöst und wie oben beschrieben mit Diazomethan methyliert.
Nach erfolgter Entfärbung der Methanollösung wird sie zur Trockne eingeengt. Man gewinnt 4g 8-Isopropylcoffein (F. 140 bis 143 C), das zur weiteren Reinigung noch aus Methanol umkristallisiert werden kann. F. 142 bis 144 C.
Molgewicht: CIIHlnNIO- : 236.
Berechnet ... C 55.9. H 6,8, N 23,7"'o; gefunden . . C 56,0, H 7,1, N 23,8"k.
Beispiel 4 6 g (0,03 Mol) 1 ,3-Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil werden mit 6 g geglühtem Kaliumcarbonat in 350 ml entwässertem Aceton suspendiert, mit 8 g Methyljodid versetzt und unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dabei tritt nach 10 bis 20 Minuten eine Entfärbung der roten Lösung ein. Nach dem Abkühlen wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und die Acetonlösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Man erhält 5,5 g Coffein, F. 230 bis 235 C. Es wird zur weiteren Reinigung aus Alkohol umkristallisiert, F. 236 bis 238 C.
Beispiel 5 6g (0.03 Mol) 1,3-Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil werden mit 6 g geglühtem Kaliumcarbonat und 8 g Methyljodid in 200 ml absolutem Alkohol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei nach 20 Minuten Entfärbung der roten Lösung eintritt.
Aufarbeitung wie im Beispiel 4. Ausbeute: 5 g Coffein, F. 230 bis 233 C.
Beispiel 6 6g (0,03 Mol) 1,3-Dimethyl-4-methylamino-5-nitrosouracil werden mit 8 g geglühtem Kaliumcarbonat und 6 g Isopropylbromid in 200 ml Butanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und die Butanollösung im Vakuum eingeengt. Man gewinnt 4 g 7-Isopropyltheophyllin, F. 138 bis 140 C (aus Alkohol).
Beispiel 7 6 g (0,03 Mol) 1,3-Dimethyl-4-methylamino-5-ni trosouracil werden in 50 ml Wasser suspendiert und unter Rühren 4 mol Dimethylsulfat zugegeben. Danach wird unter Rühren langsam 2 n-Natronlauge bis zur bleibenden alkalischen Reaktion zugetropft (etwa 40 bis 50 ml). Nach Kühlung in Eis erhält man 4 g weiße Nadeln von Coffein, F. 236 bis 2380C (aus Alkohol).
Beispiel 8 6 g (0,03 Mol) 1,3-Dimethyl-4-methylamino-5-ni trosouracil werden in 350 ml Aceton mit 8 g Benzylbromid und in Gegenwart von 8 g geglühtem Kaliumcarbonat 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei nach 5 Minuten Entfärbung der roten Lösung eintritt. Nach dem Erkalten werden die Salze abgesaugt und die Acetonlösting eingeengt. Man erhält 5 g 7-Benzyltheophyllin, F. 157 bis 159"C, nach Umkristallisieren aus Alkohol.
Molgewicht: C,4H14N,O2 : 270.
Berechnet ... C 62,2, H 5,201,,; gefunden . . C 62,2, H 5,30/o.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Alkylgruppen, R3 einen Alkyl-oder Aralkylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, aus entsprechend substituierten 5-Nitrosouracilderivaten der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Dehydratisierung und Alkylierung bzw. Aralkylierung, gegebenenfalls in Gegenwart von Säureakzeptoren, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkylierungs- bzw.

Aralkylierungsmitteln ohne Isolierung von Zwischenprodukten umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem indifferenten Suspensions-, Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Erhitzen durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: K a r r e r, P., »Lehrbuch der organischen Chemie«. 11. Auflage, Stuttgart, 1950, S. 899; »Naturwissenschaften«, Bd. 51, 1964, S. 137.