DE1269128B - 1-AEthyl-5-sulfanilamido-pyrazol - Google Patents

Description

• l-Xthyl-5-sulfanilamido-pyrazol Die Erfindung betrifft das neue, therapeutisch hochwirksame 1 -Athyl-5-sulfanilamido-pyrazol.
• Es sind bereits eine Reihe von Sulfonamiden der Pyrazolreihe bekanntgeworden, denen therapeutisch wertvolle Eigenschaften zugeschrieben worden sind.
• Das unsubstituierte 5 - Sulfanilamido - pyrazol (vgl. schweizerische Patentschrift 250 007) soll gegen, Pneumokokken gut wirksam sein. Auch das in l-Stellung substituierte l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol (vgl. belgische Patentschrift 557 254) und eine Reihe weiterer, in 1-Stellung andersartig substituierter und in 3-Stellung unsubstituierter 5-Sulfanilamido-pyrazole, bei denen die l-Stellung mit einer Isopropyl-, einer n-Butyl-, einer sek. -Butyl- oder einer Pentyl-(3')-Gruppe besetzt ist (vgl. belgische Patentschrift 618 321), sind als therapeutisch brauchbare Substanzen bezeichnet worden. In der letztgenannten Gruppe von Substanzen ist besonders das l-Isopropyl-5-sulfanilamido-pyrazol als gut wirksam gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, wie Streptokokken, Colibazillen und andere pathogene Mikroorganismen hervorgehoben und sowohl für die Human-, als auch die Veterinärmedizin empfohlen worden. Im Hinblick auf die bekannte Tendenz der pathogenen Mikroorganismen, gegen die in Benutzung befindlichen Sulfoamide resistente Stämme zu entwickeln, besteht ein dauernder Bedarf nach neuen Sulfonamiden mit besonders hoher Wirksamkeit bei geringer Toxizität.
• Es konnte nun gefunden werden, daß das in l-Stellung durch eine Athylgruppe substituierte 5-Sulfanilamido-pyrazol ein hochwirksames Sulfonamid darstellt, dessen chemotherapeutische Wirksamkeit alle bisher bekannten, in 1-Stellung substituierten 5-Sulfanilamido-pyrazole wesentlich übertrifft und zugleich eine erheblich geringere Toxizität aufweist.
• Das erfindungsgemäße 1 -Athyl-5-sulfanilamidopyrazol der Formel wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Benzolsulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der A eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten und X ein Halogenatom bedeutet, mit l-Athyl-5-aminopyrazol umsetzt und gegebenenfalls A nach üblichen Methoden in die Aminogruppe überführt. So kann man beispielsweise ein in die p-Aminogruppe überführbares Benzolsulfonsäurehalogenid, insbesondere das Chlorid, mit dem l-A'thyl-5-aminopyrazol, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln reagieren lassen. Als in die Aminogruppe überführbare Substituenten sind z. B. der hydrolytisch leicht aufspaltbare Acylaminorest und die leicht zur Aminogruppe reduzierbaren Nitro- und Azogruppen wohlbekannt.
• Das erfindungsgemäße 1 -Athyl - 5 - sulfanilamidopyrazol zeigt sich gegenüber den vergleichbaren Präparaten hinsichtlich seiner chemotherapeutischen Wirksamkeit z. B. bei der Aronson-Sepsis der weißen Maus stark überlegen und verbindet diese erhöhte Wirksamkeit mit einer wesentlich verbesserten Verträglichkeit. Die für einen im 10-Tage-Versuch bestimmten 50')/(,igen chemotherapeutischen Heilerfolg (berechnet nach H e p d i n g) bei täglicher Gabe durch die Schlundsonde an 6 aufeinanderfolgenden Tagen erforderliche Dosis sowie die akute Toxizität für Mäuse bei einmaliger Schlundsondenapplikation und bei intravenöser Injektion gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

  50%iger LD50 mg/kg

  Heilerfolg bei 7 Tage langer

  Präpart in Beobachtung

  mg/kg/Tag

  per os per os i.v.

  I -Athyl-5-sulfanil-

  amido-pyrazol ............. 204 >17 500 2650

  Vergleichspräparate

  1-Isopropyl-5-sulfanil-

  amido-pyrazol ..... >500 2650 1450

  1-n-Buty-5-sulfanil-

  amido-pryazol ....... >800 2600 615

  1-Phenyl-5-sulfanil-

  amido-pyrazol ....... 530 2970 535

  Die Werte lassen gegenüber den wertvollsten Vertretern dieser Verbindungsreihe eine Steigerung der Wirksamkeit wie auch der Verträglichkeit auf etwa das Doppelte erkennen. Besonders überraschend ist diese sprunghafte Uberlegenheit. wenn man die verhältnismäßig geringfügigen Änderungen der Wirksamkeiten und Verträglichkeiten bei der bisherigen Variation des Substituenten in der í-Stellung berücksichtigt Zur näheren Erläuterung des Herstellungsverfahrens seien im folgenden zwei Ausführungsbeispiele beschrieben. Das als Ausgangsmaterial benötigte l-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C) läßt sich leicht gewinnen durch eine mit Natriumbutylat katalysierte Ringschlußkondensation des #-Cyanäthylhydrazons des Acetaldehyds.
• Beispiel 1 In einem Gemisch von 50 ml trockenem Benzol und 16 ml Pyridin (svasserfrei}. Iöst man ll.l g l-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C>. Zu dieser Auflösung gibt man unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur von 30 bis 40 C portionsweise 30.4 g N-Acetylsulfanilsäurechlorid. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das ölige Produkt noch I Stunde lang auf 50 bis 60 C erwärmt. Anschließend läßt man erkalten. gießt vom zähflüssigen Rückstand das Benzol-Pyridin-Gemisch ab und versetzt das im Kolben verbliebene Reaktionsgut unter Rühren mit 300 ml heißem Wasser. Diese Behandlung mit Wasser ist für die Erreichung guter Ausbeuten von überraschend erheblicher Bedeutung. Nach kurzer Zeit erhält man eine schwachrosagefärbte kristalline Ausscheidung von 5-N-Acetylsulfanilamido-1-äthylpyrazol, das eine relativ große Löslichkeit in Wasser besitzt. Durch Abkühlen wird die Ausscheidung noch vermehrt.
• Ausbeute: 27.3 g = 88.6% der Theroie. Eine aus Wasser umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 127 bis l29-C.
• Die gesamte Menge des rohen Acetylproduktes wird mit 160 ml 2.5n-NaOH während einer Zeit- spanne von 1'/2 Stunden unter Erhitzen verseift.
• Anschließend gibt man zur Verseifungslösung Aktivkohle, filtriert und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 71,15 g 1 4thyl-5-sulfanilamido-pyrazol vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C. Ausbeute 90% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Acetylverbindung. Eine umgefällte oder aus verdünntem Methanol umkristallisierte Probe zeigt den Schmelzpunkt von 200 bis 902' C.
• Beispiel 2 Zu einer Lösung von 5,5 g 1-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C) in 8 ml wasserfreiem Pyirdin und 25 ml Benzol werden portionsweise 12 g p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid unter Rühren und Aufrechterhalten einer Reaktionstemperatur von 30 bis 40 C dazugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgut noch 1 Stunde lang bei 50 bis 60 C Badtemperatur erhitzt. Nach Reaktionsende dampft man das Benzol im Wasserstrahlvakuum ab. versetzt den Rückstand mit 100 ml heißem Wasser und erhitzt das 1-Äthyl-5-p-nitrobenzolsulfonamideo-pyrazol unter Rühren auf dem Wasserbad. bis es kristallin geworden ist. Diese Nachbehandlung mit Wasser wirkt sich sehr günstig auf die Ausbeute aus. Nach dem Erkalten saugt man ab. wäscht mit Wasser nach und trocknet. Ausbeute: 13g = 88% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 179 bis 180 C.
• Zur Überführung des l-Athyl-5-p-1lilrohellzolsulfonamido-pyrazols in das p-Ami noderivat wurden 2.96 g des nach der vorstehend beschriebenen Vorschrift hergestellten 1-Äthyl - 5 - p - nitrohenzolsulfonamido-pyrazols in 120 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 0.5 g Palladiumkatalysator (Pd auf BaSO4) unter Schütteln bei Raumtemperatur in einem Schüttelgeniß hydriert. Nach Aufnahme der berechnen Menge Wasserstoff wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum verdampft. Ausbeute: 255 g = 96% der Theorie. Nach Mukristallisierren aus 50- bis 60%igem wäßrigem Methanol - oder nach Umfällung - zeigt das 1-Äthyl-5-sulfanilamido-pyrazol einer Schmelzpunkt von 200 bis 7()9 C.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Äthyl-5-sulfanilamido-pyrazol der Formel In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 863 060.