DE1269128B

DE1269128B - 1-Ethyl-5-sulfanilamido-pyrazole

Info

Publication number: DE1269128B
Application number: DEP1269A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Hoehn; Dr Egon Roesch
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1964-02-06
Filing date: 1964-02-06
Publication date: 1968-05-30

Description

l-Xthyl-5-sulfanilamido-pyrazol Die Erfindung betrifft das neue, therapeutisch hochwirksame 1 -Athyl-5-sulfanilamido-pyrazol.1-Xthyl-5-sulfanilamido-pyrazole The invention relates to the new, therapeutic highly effective 1-ethyl-5-sulfanilamido-pyrazole.

Es sind bereits eine Reihe von Sulfonamiden der Pyrazolreihe bekanntgeworden, denen therapeutisch wertvolle Eigenschaften zugeschrieben worden sind. A number of sulfonamides of the pyrazole series have already become known, which have been ascribed therapeutically valuable properties.

Das unsubstituierte 5 - Sulfanilamido - pyrazol (vgl. schweizerische Patentschrift 250 007) soll gegen, Pneumokokken gut wirksam sein. Auch das in l-Stellung substituierte l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol (vgl. belgische Patentschrift 557 254) und eine Reihe weiterer, in 1-Stellung andersartig substituierter und in 3-Stellung unsubstituierter 5-Sulfanilamido-pyrazole, bei denen die l-Stellung mit einer Isopropyl-, einer n-Butyl-, einer sek. -Butyl- oder einer Pentyl-(3')-Gruppe besetzt ist (vgl. belgische Patentschrift 618 321), sind als therapeutisch brauchbare Substanzen bezeichnet worden. In der letztgenannten Gruppe von Substanzen ist besonders das l-Isopropyl-5-sulfanilamido-pyrazol als gut wirksam gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, wie Streptokokken, Colibazillen und andere pathogene Mikroorganismen hervorgehoben und sowohl für die Human-, als auch die Veterinärmedizin empfohlen worden. Im Hinblick auf die bekannte Tendenz der pathogenen Mikroorganismen, gegen die in Benutzung befindlichen Sulfoamide resistente Stämme zu entwickeln, besteht ein dauernder Bedarf nach neuen Sulfonamiden mit besonders hoher Wirksamkeit bei geringer Toxizität.The unsubstituted 5-sulfanilamido-pyrazole (see Swiss Patent specification 250 007) is said to be effective against pneumococci. Also in the l-position substituted l-phenyl-5-sulfanilamido-pyrazole (cf. Belgian patent 557 254) and a number of others, differently substituted in the 1-position and in the 3-position unsubstituted 5-sulfanilamido-pyrazoles, in which the l-position with an isopropyl, one n-butyl, one sec. -Butyl or a pentyl (3 ') group is occupied (cf. Belgian patent 618 321), are designated as therapeutically useful substances been. In the last-mentioned group of substances there is particularly l-isopropyl-5-sulfanilamido-pyrazole effective against gram-positive and gram-negative bacteria such as streptococci, Colibacilli and other pathogenic microorganisms highlighted and for both the Human and veterinary medicine has been recommended. In terms of the well-known Trend of pathogenic microorganisms against the sulfoamides in use There is a continuing need to develop resistant strains new sulfonamides with particularly high effectiveness with low toxicity.

Es konnte nun gefunden werden, daß das in l-Stellung durch eine Athylgruppe substituierte 5-Sulfanilamido-pyrazol ein hochwirksames Sulfonamid darstellt, dessen chemotherapeutische Wirksamkeit alle bisher bekannten, in 1-Stellung substituierten 5-Sulfanilamido-pyrazole wesentlich übertrifft und zugleich eine erheblich geringere Toxizität aufweist. It has now been found that this is in the l-position by an ethyl group substituted 5-sulfanilamido-pyrazole is a highly effective sulfonamide, whose chemotherapeutic effectiveness all previously known, substituted in 1-position 5-sulfanilamido-pyrazole significantly outperforms and at the same time a considerably lower one Has toxicity.

Das erfindungsgemäße 1 -Athyl-5-sulfanilamidopyrazol der Formel wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Benzolsulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der A eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten und X ein Halogenatom bedeutet, mit l-Athyl-5-aminopyrazol umsetzt und gegebenenfalls A nach üblichen Methoden in die Aminogruppe überführt. So kann man beispielsweise ein in die p-Aminogruppe überführbares Benzolsulfonsäurehalogenid, insbesondere das Chlorid, mit dem l-A'thyl-5-aminopyrazol, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln reagieren lassen. Als in die Aminogruppe überführbare Substituenten sind z. B. der hydrolytisch leicht aufspaltbare Acylaminorest und die leicht zur Aminogruppe reduzierbaren Nitro- und Azogruppen wohlbekannt.The 1-ethyl-5-sulfanilamidopyrazole according to the invention of the formula is prepared by adding a benzenesulfonic acid halide of the general formula in a manner known per se in which A denotes an amino group or a substituent which can be converted into the amino group and X denotes a halogen atom, reacts with 1-ethyl-5-aminopyrazole and, if appropriate, converts A into the amino group by customary methods. For example, a benzenesulfonic acid halide which can be converted into the p-amino group, in particular the chloride, can be reacted with the 1-ethyl-5-aminopyrazole, advantageously in the presence of diluents and condensing agents. As convertible into the amino group substituents are, for. B. the hydrolytically easily split acylamino radical and the easily reducible to the amino group nitro and azo groups are well known.

Das erfindungsgemäße 1 -Athyl - 5 - sulfanilamidopyrazol zeigt sich gegenüber den vergleichbaren Präparaten hinsichtlich seiner chemotherapeutischen Wirksamkeit z. B. bei der Aronson-Sepsis der weißen Maus stark überlegen und verbindet diese erhöhte Wirksamkeit mit einer wesentlich verbesserten Verträglichkeit. Die für einen im 10-Tage-Versuch bestimmten 50')/(,igen chemotherapeutischen Heilerfolg (berechnet nach H e p d i n g) bei täglicher Gabe durch die Schlundsonde an 6 aufeinanderfolgenden Tagen erforderliche Dosis sowie die akute Toxizität für Mäuse bei einmaliger Schlundsondenapplikation und bei intravenöser Injektion gehen aus der folgenden Tabelle hervor: 50%iger LD50 mg/kg Heilerfolg bei 7 Tage langer Präpart in Beobachtung mg/kg/Tag per os per os i.v. I -Athyl-5-sulfanil- amido-pyrazol ............. 204 >17 500 2650 Vergleichspräparate 1-Isopropyl-5-sulfanil- amido-pyrazol ..... >500 2650 1450 1-n-Buty-5-sulfanil- amido-pryazol ....... >800 2600 615 1-Phenyl-5-sulfanil- amido-pyrazol ....... 530 2970 535 Die Werte lassen gegenüber den wertvollsten Vertretern dieser Verbindungsreihe eine Steigerung der Wirksamkeit wie auch der Verträglichkeit auf etwa das Doppelte erkennen. Besonders überraschend ist diese sprunghafte Uberlegenheit. wenn man die verhältnismäßig geringfügigen Änderungen der Wirksamkeiten und Verträglichkeiten bei der bisherigen Variation des Substituenten in der í-Stellung berücksichtigt Zur näheren Erläuterung des Herstellungsverfahrens seien im folgenden zwei Ausführungsbeispiele beschrieben. Das als Ausgangsmaterial benötigte l-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C) läßt sich leicht gewinnen durch eine mit Natriumbutylat katalysierte Ringschlußkondensation des #-Cyanäthylhydrazons des Acetaldehyds.The 1-ethyl - 5 - sulfanilamidopyrazole according to the invention shows itself to be compared with the comparable preparations in terms of its chemotherapeutic effectiveness, for. B. in Aronson's sepsis the white mouse and combines this increased effectiveness with a significantly improved tolerance. The dose required for a 50 ') / (, igen chemotherapeutic healing success determined in a 10-day experiment (calculated according to Hepding) with daily administration through the stomach tube on 6 consecutive days as well as the acute toxicity for mice with a single gavage application and intravenous injection are shown in the following table: 50% LD50 mg / kg Healing success with 7 days longer Prepare in observation mg / kg / day per os per os iv I -Athyl-5-sulfanil- amido-pyrazole ............. 204> 17 500 2650 Comparator preparations 1-isopropyl-5-sulfanil- amido-pyrazole .....> 500 2650 1450 1-n-buty-5-sulfanil- amido-pryazole .......> 800 2600 615 1-phenyl-5-sulfanil- amido-pyrazole ....... 530 2970 535 Compared to the most valuable representatives of this series of compounds, the values show an increase in effectiveness as well as tolerance to about twice as much. This leaps and bounds is particularly surprising. if one takes into account the relatively minor changes in the efficacy and tolerability of the previous variation of the substituent in the í position. Two exemplary embodiments are described below for a more detailed explanation of the production process. The 1-ethyl-5-aminopyrazole (melting point 58 to 60 ° C.) required as starting material can easily be obtained by a ring-closing condensation of the-cyanoethylhydrazone of acetaldehyde, catalyzed with sodium butoxide.

Beispiel 1 In einem Gemisch von 50 ml trockenem Benzol und 16 ml Pyridin (svasserfrei}. Iöst man ll.l g l-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C>. Zu dieser Auflösung gibt man unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur von 30 bis 40 C portionsweise 30.4 g N-Acetylsulfanilsäurechlorid. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das ölige Produkt noch I Stunde lang auf 50 bis 60 C erwärmt. Anschließend läßt man erkalten. gießt vom zähflüssigen Rückstand das Benzol-Pyridin-Gemisch ab und versetzt das im Kolben verbliebene Reaktionsgut unter Rühren mit 300 ml heißem Wasser. Diese Behandlung mit Wasser ist für die Erreichung guter Ausbeuten von überraschend erheblicher Bedeutung. Nach kurzer Zeit erhält man eine schwachrosagefärbte kristalline Ausscheidung von 5-N-Acetylsulfanilamido-1-äthylpyrazol, das eine relativ große Löslichkeit in Wasser besitzt. Durch Abkühlen wird die Ausscheidung noch vermehrt. Example 1 In a mixture of 50 ml of dry benzene and 16 ml Pyridine (water-free). If one dissolves three quarters of l-ethyl-5-aminopyrazole (melting point 58 to 60 ° C. This solution is added while stirring and maintaining a temperature 30.4 g of N-acetylsulfanilic acid chloride in portions from 30 to 40 ° C. To complete After the reaction, the oily product is heated to 50 to 60 ° C. for a further 1 hour. Then let it cool down. pours the viscous residue, the benzene-pyridine mixture and the reaction mixture remaining in the flask is mixed with 300 ml of hot water while stirring Water. This treatment with water is surprising for the achievement of good yields considerable importance. After a short time a pale pink colored crystalline is obtained Excretion of 5-N-acetylsulfanilamido-1-ethylpyrazole, which is a relatively large one Has solubility in water. Cooling down increases the excretion.

Ausbeute: 27.3 g = 88.6% der Theroie. Eine aus Wasser umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 127 bis l29-C.Yield: 27.3 g = 88.6% of the Theroie. One recrystallized from water Sample shows a melting point of 127 to 129-C.

Die gesamte Menge des rohen Acetylproduktes wird mit 160 ml 2.5n-NaOH während einer Zeit- spanne von 1'/2 Stunden unter Erhitzen verseift. The entire amount of the crude acetyl product is mixed with 160 ml of 2.5N NaOH during a time saponified under heating for a period of 1½ hours.

Anschließend gibt man zur Verseifungslösung Aktivkohle, filtriert und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 71,15 g 1 4thyl-5-sulfanilamido-pyrazol vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C. Ausbeute 90% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Acetylverbindung. Eine umgefällte oder aus verdünntem Methanol umkristallisierte Probe zeigt den Schmelzpunkt von 200 bis 902' C.Then activated charcoal is added to the saponification solution and filtered and acidified with dilute acetic acid. After suctioning off and drying, one obtains 71.15 g of 1 4thyl-5-sulfanilamido-pyrazole with a melting point of 197 to 199 ° C. yield 90% of theory, based on the acetyl compound used. A fallen over or Sample recrystallized from dilute methanol has a melting point of 200 to 902 'C.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 5,5 g 1-Äthyl-5-aminopyrazol (Fp. 58 bis 60 C) in 8 ml wasserfreiem Pyirdin und 25 ml Benzol werden portionsweise 12 g p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid unter Rühren und Aufrechterhalten einer Reaktionstemperatur von 30 bis 40 C dazugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgut noch 1 Stunde lang bei 50 bis 60 C Badtemperatur erhitzt. Nach Reaktionsende dampft man das Benzol im Wasserstrahlvakuum ab. versetzt den Rückstand mit 100 ml heißem Wasser und erhitzt das 1-Äthyl-5-p-nitrobenzolsulfonamideo-pyrazol unter Rühren auf dem Wasserbad. bis es kristallin geworden ist. Diese Nachbehandlung mit Wasser wirkt sich sehr günstig auf die Ausbeute aus. Nach dem Erkalten saugt man ab. wäscht mit Wasser nach und trocknet. Ausbeute: 13g = 88% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 179 bis 180 C. Example 2 To a solution of 5.5 g of 1-ethyl-5-aminopyrazole (mp. 58 to 60 C) in 8 ml of anhydrous pyirdine and 25 ml of benzene are added in portions 12 g of p-nitrobenzenesulfonic acid chloride with stirring and maintaining a reaction temperature from 30 to 40 C. The reaction mixture then continues for 1 hour heated at 50 to 60 C bath temperature. After the reaction has ended, the benzene is evaporated in a water jet vacuum. the residue is mixed with 100 ml of hot water and heated the 1-ethyl-5-p-nitrobenzenesulfonamideo-pyrazole with stirring on the water bath. until it became crystalline. This post-treatment with water is very effective favorably on the yield. After cooling, you vacuum off. washes with water after and dries. Yield: 13 g = 88% of theory. After recrystallizing from Methanol melts the product at 179 to 180 C.

Zur Überführung des l-Athyl-5-p-1lilrohellzolsulfonamido-pyrazols in das p-Ami noderivat wurden 2.96 g des nach der vorstehend beschriebenen Vorschrift hergestellten 1-Äthyl - 5 - p - nitrohenzolsulfonamido-pyrazols in 120 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 0.5 g Palladiumkatalysator (Pd auf BaSO4) unter Schütteln bei Raumtemperatur in einem Schüttelgeniß hydriert. Nach Aufnahme der berechnen Menge Wasserstoff wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum verdampft. Ausbeute: 255 g = 96% der Theorie. Nach Mukristallisierren aus 50- bis 60%igem wäßrigem Methanol - oder nach Umfällung - zeigt das 1-Äthyl-5-sulfanilamido-pyrazol einer Schmelzpunkt von 200 bis 7()9 C. For the conversion of the l-ethyl-5-p-1lilrohellzenesulfonamido-pyrazole in the p-Ami noderivat were 2.96 g of the according to the procedure described above produced 1-ethyl - 5 - p - nitrohenzenesulfonamido-pyrazoles in 120 ml of absolute Dissolved ethanol and shaking with 0.5 g palladium catalyst (Pd on BaSO4) hydrogenated at room temperature in a Schüttelgeiß. After recording the calculate Amount of hydrogen was filtered off from the catalyst and the solvent in a water jet vacuum evaporates. Yield: 255 g = 96% of theory. After mucrystallizing from 50 to 60% aqueous methanol - or after reprecipitation - shows the 1-ethyl-5-sulfanilamido-pyrazole a melting point of 200 to 7 () 9 C.

Claims

Claim: ethyl-5-sulfanilamido-pyrazole of the formula References considered: British Patent No. 863,060.