DE1246728B - Verfahren zur Herstellung von 11-oxygenierten 17alpha-Hydroxy-6, 16alpha-dimethyl-4, 6-pregnadien-bzw. -1, 4, 6-pregnatrien-3, 20-dionen - Google Patents

Description

XJNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

(l

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag: Auslegetag:

C 07 J \lbvi/

C07f

M 50554 IV b/12 ο
11. Oktober 1961
10. August 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 11-oxygenierten 17«-Hydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien- bzw. -1,4,6-pregnatrien-3,20-dionen der allgemeinen Formel

CH₂R

C = O

CH₃

in der R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Phosphorsäureestergruppe, Ri eine Hydroxy- oder Ketogruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und worin die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gesättigt oder ungesättigt sein kann.

Die neuen, einen 11-ständigen Sauerstoffsubstituenten aufweisenden 17a,21-Dihydroxy-6,16u-dimethyl - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dione und 17«,21 - Dihydroxy-6,16a-dimethyl-1 Ao-pregnatrien^^O-dione, ihre 9-Halogenderivate und 21-Ester besitzen eine ausgesprochen entzündungshemmende, antirheumatisch-antiarthritische und glucocorticoide Aktivität und sind besonders wertvoll zur Behandlung der Arthritis und damit verwandter Krankheiten, da sie zur Entfaltung ihrer cortisonartigen Wirkung nur in äußerst geringen Dosen verabfolgt zu werden brauchen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden. Insbesondere besitzen diese Verbindungen im Gegensatz zu Cortison und ähnlichen Verbindungen eine äußerst starke natriumausscheidende Wirkung, ohne eine nennenswerte kaliumausscheidende Wirkung, so daß sie auch als wirksame diuretische Mittel angewandt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 21-Acyloxy-4-pregnen mit Hilfe eines substituierten Chmons, insbesondere Chloranil, in 6(7)-Stellung dehydriert, das so erhaltene 21-Acyloxy-4,6-pregnadien gegebenenfalls mit Hilfe von Selendioxyd in 1(2)-Stellung dehydriert, das erhaltene J⁴■«- bzw. ρ .4 ß-21-Acyloxysteroid gegebenenfalls alkalisch hydrolysiert und das erhaltene 21-Hydroxysteroid gegebenenfalls in einen entsprechenden 21-Phosphorsäureester überführt.

Verfahren zur Herstellung von 11-oxygenierten 17<%-Hydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-
bzw. -1,4,6-pregnatrien-3,20-dionen

Anmelder:

Merck & Co., Inc.. Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-lng. W. Abitz und Dr. D. Morf,

Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 28

Als Erfinder benannt:

Glen Edward Arth, Cranford, N. J.;

John Fried, Plainfield, N.J.;

Lewis Hastings Sarett, Princeton, N. J. (V: St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 19. Oktober 1960 (63 497)

Die erfindungsgemäße Dehydrierung mit einem substituierten Chinon, insbesondere Chloranil (Tetrachlorchinon), erfolgt unter Verwendung eines 21-Acylats des Ausgangsstoffes, um einen weitgehenden Abbau der Dihydroxyacetonseitenkette zu vermeiden. Die Umsetzung wird vorteilhaft durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Fettsäureester, Alkoholen, organischen Säuren oder Gemischen von solchen Estern und Säuren, aufeinander einwirken läßt. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äthylacetat,

Propylacetat, Äthylalkohol, tert.Butylalkohol, Essigsäure oder Gemische aus Äthylacetat und Essigsäure. Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 21-Acetat von ll/i,17n,21-Trihydroxy-6ü,16u-dimethyl-4-pregncn-

3,20-dion in Äthylacetat und Essigsäure suspendiert und mit etwa seiner doppelten Gewichtsmenge an Chloranil gemischt. Die Suspension wird unter Stickstoff etwa 15 bis 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wobei sich das 21-Acetat von ll/i,17a.21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion bildet. Dieses Produkt wird zweckmäßig durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und

709 620/576

3 4

anschließende Chromatographie an aktiviertem Alu- man das entsprechende 11-oxygenierte 21-Jod-17a-hy?

miniumoxyd gewonnen. droxy-o.loa-dimethyl-^o-pregnadien- bzw. -1,4,6-

In ähnlicher Weise wird das 21-Acetat der ent- pregnatrien-3,20-dion.

sprechenden 11-Ketoverbindung, nämlich 17a,21-Di- Dieses 21-Jodsteroid wird mit einem Phosphoryhydroxy-6α,16α-dimethyl-4-pregnen-3,ll,20-trion-5 lierungsmittel zu dem entsprechenden 21-Phosphor-21-acetat, in 17a,21 -Dihydroxy-6,16a-dimethyl- säureester umgesetzt. Als Phosphorylierungsmittel 4,6-pregnadien-3,ll,20-trion-21-acetat übergeführt. kann man ein anorganisches Phosphat, ζ B. Mono-Die Dehydrierung mit Selendioxyd erfolgt vorteil- silberphosphat, oder einen organischen Phosphorhaft, indem man das erhaltene 11-oxygenierte säureester, z. B. ein Bis-aralkylorthophosphat, wie 17a,21-Dihydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien- _l0 Dibenzylorthophosphat, verwenden. Verwendet man 3,20-dion-21-acylat in Gegenwart eines organischen einen Phosphorsäureester, so wird die Umsetzung Lösungsmittels, wie Dioxan, und eines alkoholischen vorteilhaft ausgeführt, indem man ein Salz des Lösungsmittels, wie tert.Butanol, mit Selendioxyd Orthophosphorsäure-bis-aralkylesters in einem orgazusammenbringt und das Gemisch auf eine höhere nischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol Temperatur erhitzt. Bei dieser Umsetzung hat es sich ,₅ oder Dioxan, mit dem 21-Jodsteroid zusammenals zweckmäßig erwiesen, daß das Reaktionsgemisch bringt. Als Salz des Phosphorsäureesters verwendet geringe Mengen, vorzugsweise 1 oder 2 Tropfen, an man vorzugsweise ein Salz, dessen Kation unlösliche Quecksilber enthält, um die Bildung unerwünschter Jodide in dem bei der Reaktion angewandten orga-Nebenprodukte zu unterdrücken. Wenn tert.Butanol nischen Lösungsmittel bildet, wie Silberdibenzylals Lösungsmittel verwendet wird, wird die Um- ₂o orthophosphat, Natriumdibenzylorthophosphat, Kasetzung vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungs- liumdibenzylorthophosphat, Bariumdibenzylorthomittels ausgeführt, wobei sie gewöhnlich in etwa phosphat oder Calciumdibenzylorthophosphat. Die 15 Stunden beendet ist. Das metallische Selen wird Umsetzung wird zweckmäßig bei der Rückflußgewöhnlich von dem Reaktionsgemisch abfiltriert temperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei und die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne 25 sie gewöhnlich in etwa 4 bis 26 Stunden beendet ist. eingedampft, wobei man das gewünschte 11-Oxyge- Arbeitet man mit Monosilberphosphat als Phosnierte na^l-Dihydroxy-o^oa-dimethyl-l^.o-prc- phorylierungsmittel, so wird die Umsetzung durchgnatrien-3,20-dion-21-acylat erhält, z. B. ΙΙβ,Πα,Ιί- geführt, indem man das 21-Jodsteroid mit einem Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 1,4,6 - pregnatrien- Gemisch aus Silberphosphat und Phosphorsäure zu-3,20 - dion - 21 - acetat oder 17u,21 - Dihydroxy- 30 sammenbringt, welches vorzugsweise etwa 2 Mol 6,16a - dimethyl -1,4,6 - pregnatrien - 3,11,20 - trion- Phosphorsäure je Mol gelben Silberphosphats (Tri-21-acetat. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt silberphosphat) enthält. Ein geringer zusätzlicher wird zweckmäßig durch Papierstrcifenchromatogra- Überschuß an Phosphorsäure ist vorteilhaft; man phie oder durch Chromatographie an Kieselsäuregel kann jedoch auch mit einer geringeren als der anoder aktiviertem Aluminiumoxyd gereinigt. Nach 35 gegebenen Menge an Phosphorsäure arbeiten. Konder Abtrennung des Dehydrierungsproduktes von zentrierte Phosphorsäure, z. B. 85- oder 100°/oige dem nicht umgesetzten Ausgangsstoff kann das Pro- Phosphorsäure, wird bevorzugt. Dieses Gemisch aus dukt gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Silberphosphat und Phosphorsäure verhält sich bei einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder einem der Umsetzung ebenso wie Monosilberphosphat Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther, weiter 40 (AgH₂POi). Das Silberphosphat, die Phosphorsäure gereinigt werden. und das 21-Jodsteroid können zu Beginn der Um-Zur Herstellung entsprechender 21-Phosphorsäure- Setzung gleichzeitig miteinander gemischt werden, ester wird ein niederes Alkansulfonylhalogenid, wie Es ist aber auch möglich, das Silberphosphat und die Methansulfonylchlorid, mit dem erhaltenen 11-oxy- Phosphorsäure zuvor miteinander zu vermischen. In genierten 17a,21-Dihydro.xy-6,16«-dirnethyl-4,6-pre- ₄₅ der Praxis mischt man vorzugsweise feinteiliges Silbergnadien-bzw.-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt. phosphat mit der Phosphorsäure so innig, daß eine Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, in- gute Dispersion entsteht. Die Umsetzung zwischen dem man die Reaktionstcilnehmer in Lösung in dem 21-Jodsteroid und dem Monosilberphosphat einem tertiären Amin, wie Pyridin, vorzugsweise bei wird zweckmäßig in einem inerten organischen einer Temperatur von etwa 0 bis 5'C, aufeinander 50 Lösungsmittel durchgeführt. Acetonitril hat sich als einwirken läßt. Unter diesen Bedingungen ist die besonders vorteilhaftes Lösungsmittel erwiesen; man Umsetzung gewöhnlich in etwa einer Stunde be- kann jedoch auch mit verschiedenen anderen Löcndet. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ver- sungsmitteln, wie Diäthyläther, 1,4-Dioxan, Tetradünnt und der Niederschlag isoliert und getrocknet. hydrofuran, Aceton oder Dimethylsulfon, arbeiten. So erhält man das entsprechende 11-oxygenierte 55 Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht 17a,21-Dihydroxy-6,16a-dimcthyl-4,6-pregnadien- kritisch; jedoch wird die Reaktion durch steigende bzw. l,4,6-pregnatrien-3,20-dion-21-mcthansulfonat. Temperatur beschleunigt. Vorteilhaft kann die Um-Das erhaltene 21-Methansulfonat wird mit einem Setzung bei Rückflußtemperatur ausgeführt werden. Alkalijodid, wie Natriumiodid, umgesetzt. Diese Die Reaktionsdauer kann innerhalb weiter Grenzen Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem 60 schwanken. Wenn die Umsetzung z. B. in Acetoman die Reaktionsteilnehmcr in einem organischen nitril bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird, Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen Keton, wie beträgt die Reaktionsdaucr I¹U Stunden; sie kann Aceton, zusammenbringt und das Reaktionsgemisch aber auch 3 Stunden betragen,
auf etwa 50 bis 6O⁰C erhitzt. Unter diesen Bedin- Nach Beendigung der Umsetzung mit dem orgagungen verläuft die Reaktion gewöhnlich in etwa 65 nischen oder anorganischen Phosphorylierungsmittel einer Stunde vollständig. Das Reaktionsgemisch wird der gebildete 21-Phosphorsäureester entweder wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und der als freie Säure, d. h. in Form des Monoesters der Niederschlag isoliert und getrocknet. Hierbei erhält Phosphorsäure, oder in Form des entsprechenden

Mono- oder Dialkalisalzes gewonnen. Die Gewinnung kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Eine Methode, welche sich als recht günstig erwiesen hat, besteht darin, die Reaktionsprodukte mit Wasser zu verdünnen, das organische Lösungsmittel im Vakuum abzudestillieren und aus der hinterbleibenden wäßrigen Lösung das gewünschte Phosphat zu gewinnen. Dies kann z. B. durch Erhöhung des pH-Wertes auf 4 bis 11, vorzugsweise auf 6 bis 10, durch Zusatz eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder eines Alkalicarbonates, wie Natriumcarbonat, erfolgen. Hierbei geht der saure Monosteroidester der Phosphorsäure in das entsprechende Alkalisalz über, und gleichzeitig fällt das überschüssige Silber als Trisilberphosphat aus. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Salz des Steroidphosphorsäureesters kann aus der wäßrigen Lösung durch Gefriertrocknung und Extrahieren des hinterbleibenden wasserfreien festen Körpers mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie trockenem Methanol, gewonnen werden. Der methanolische Extrakt des 21-Phosphatsalzes kann dann durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure oder vorzugsweise durch Behandeln mit der Wasserstoffionenform eines Kationenaustauschharzes in die freie Säure des 21-Phosphorsäureesters übergeführt werden. Die Anwendung eines Ionenaustauschharzes wird gegenüber der Verwendung von Mineralsäuren bevorzugt, weil dadurch die Verunreinigung mit anorganischen Salzen vermieden wird. Der freie saure 21-Phosphorsäureester wird eluiert, gegebenenfalls eingeengt und dann durch Zusatz eines geeigneten, nicht polaren Lösungsmittels, wie Diäthyläther oder Äthylacetat, ausgefällt. Der so gewonnene Monosteroid-21-ester der Phosphorsäure kann als solcher in pharmazeutischen Präparaten verwendet oder in die gewünschten Salze übergeführt werden. Geeignete Neutralisierungsmittel hierfür sind Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Die Steroid-Mononatriumphosphale können durch Neutralisieren der freien Säure bis zu einem pH-Wert von weniger als 7 und die Dinatriumphosphate durch Neutralisieren bis zu einem pH-Wert von mehr als 7, vorzugsweise von 9 bis 10, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

Eine Suspension aus 300 mg 11 /i, 17u,21 -Trihydroxy-6«, 16«-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. 700 mg Chloranil, 8,3 ml Äthylacetat und 1,7 mi Essigsäure wird 17 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrai wird nacheinander zweimal mit je 20 ml eiskalter 10°/oiger wäßriger Natriumbisulfitlösung und dreimal mit je 20 ml eiskalter 5%iger wäßriger Kalilauge gewaschen und schließlich mehrmals mit je 20 ml Eiswasser neutral gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetal extrahiert und, wie oben beschrieben, behandelt. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in Benzol gelöst und an 15 g mit Säure gewaschenem Alumiiiiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus 2 Teilen Chloroform und 8 Teilen Äther erhält man 11 β, 17α, 21 - Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 4,6 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat; F. = 208 bis 210⁰C. Dieses Produkt wird dann durch Behandeln mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol zu ll/:J,17a,21 -Trihydroxy-6,16«-dimelhyl-4,6-pregnadien-3,20-dion hydrolysiert.

Beispiel 2

Eine Suspension aus 300 mg 9a-Fluor-ll/)',17ri, 21-trihydroxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, 700 mg Chloranil, 8,3 ml Äthylacetat und 1,7 ml Essigsäure wird 17 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander zweimal mit je 20 ml eiskalter 10%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung und dreimal mit je 20 ml eiskalter 5%iger wäßriger Kalilauge gewaschen und schließlich mehrmals mit je 20 ml Eiswasser neutral gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und, wie oben beschrieben, behandelt. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in Benzol gelöst und an 15 g mit Säure gewaschenem Alumini um oxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus 2 Teilen Chloroform und 8 Teilen Äther erhält man 9a - Fluor -II/?,! 7u,21 - trihydroxy - 6,16a - dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandeln mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol zu 9a-Fluor-U/?,17a,21-trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 4,6 - pregn adien-3,20-dion hydrolysiert; F. = 247 bis 254*C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

Eine Lösung von 200 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 11/ί!,17α,21 - Trihydroxy - 6,16u - dimethyl-4,6-prcgnadien-3,20-dion-21-acetats in 0,16 ml Essigsäure und 12 ml tertAmylalkohol wird mit 120 mg Selendioxyd und 2 Tropfen Quecksilber versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieses Produkt wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Adsorbat wird mit zunehmend an Chloroform reicheren Gemischen aus Chloroform und Äther eluiert. Die Eluate werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacelat umkristallisiert. Man erhält ll/i,17«,21-Trihydroxy-6,16«-dimethy]-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat; F. = 179 bis 183^: C. Dieses Produkt wird dann durch Behandeln mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol zu 11p',I7a,21-TrihydiOxy-6,16u-dirnethyl-l,4,6-pregnatrien-3.20-dion hydrolysiert.

Beispiel 4

Eine Lösung von 200 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen 9u-Fluor-l Ifj.l 7a,21-trihydroxy-6,16a-dimcthyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetals in 0,16 ml Essigsäure und 12 ml tert.Amylalkohol wird mit 120 mg Selendioxyd und 2 Tropfen Quecksilber ver-

setzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieses Produkt wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Adsorbat wird mit an Chloroform zunehmend reicheren Gemischen aus Chloroform und Äther eluiert. Die Eluate werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 9a-Fluor-ll/3,17a, 21 - trihydroxy - 6,16a - dimethyl -1,4,6 - pregnatrien-3,20-dion-21-acetat; F. = 240 bis 247⁰C. Dieses Produkt wird dann durch Behandeln mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol zu 9a-Fluor-lljS,17a,21-trihydroxy-6,16a-dimethyl-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion hydrolysiert.

Beispiel 5

Eine auf 0^GC gekühlte Lösung von 85 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen ll/?,17a,21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dions in 0,5 ml Pyridin wird mit 0,03 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird ungefähr 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 0° C stehengelassen. Dann wird _2J das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 1 l/3,17a,21-Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion-21-methansulfonat.

Eine Lösung von 180mg ll/?,17a,2J-Trihydroxy-

40

sulfonat in 10 ml Aceton wird mit 300 mg Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, die Reaktionslösung dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Der kristalline Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 21-Jod-11 p', 17o - dihydroxy - 6,16α - dimethyl - 4,6 - pregnadien-3,20-dion.

320 mg Trisilberphosphat werden gründlich mit 0.1ml 100%iger Phosphorsäure gemischt; das so erhaltene Monosilberphosphat wird zweimal durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen, um die nicht umgesetzte Phosphorsäure zu entfernen. Man setzt 2,0 ml Acetonitril zu und erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur. Dann wird das Gemisch mit 21 - Jod - 11/3,17« - dihydroxy - 6,16α - dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion versetzt und 75 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf Rückflußtcmperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit 2,0 g Eiswasser versetzt und das Acetonitril im Vakuum bei einer Temperatur unter 25⁰C abgedampft. Der pH-Wert der so entstandenen wäßrigen Aufschlämmung wird durch Zusatz von 0,23 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 6,4 eingestellt. Der sich hierbei bildende Niederschlag wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die filtrierte wäßrige Lösung wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und der Gefriertrocknung unterworfen, worauf der Rückstand siebenmal mit je 1,0 ml Methanol verrührt wird. Das in Methanol unlösliche Material wird abfiltriert und die filtrierte methanolische Lösung im Vakuum auf 0,2 ml eingeengt und sodann mit 2,0 ml Äther versetzt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Er besteht aus ll/ö,17«,21- Trihydroxy - 6,16a - dimeth yl - 4,6 - pregnadien-3,20-dion-21 -dihydrogenphosphat.

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird nach dem in »Steroids«, Bd. 1 (1963), S. 163 bis 165, beschriebenen systemischen Granulomtest bestimmt, und zwar wurde die Granulomhemmung erfindungsgemäß hergestellter 6,16a-Dimethyl-J⁽'-steroide mit derjenigen von analogen Desmethylderivaten und den entsprechenden 6,7-Dihydroverbindungen verglichen. Die Werte sind der folgenden Tabelle zu entnehmen, wobei die Versuchsergebnisse so aufgeteilt sind, daß sie im Zusammenhang mit den späteren Ausführungen unter 1, 2 und 3 ohne weiteres verglichen werden können:

Hydrocortison (1 l/t?,17a,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion)

zl°-Hydrocortison

löa-Methylhydrocortison

16a-Methyl- /iMiydrocortison

Prednisolon (1 l/?,17a,21-Trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion)

6a-Methylprednisolon

16a-Methyl-zl⁶-hydrocortison

6,l6o-Dimethyl-/1⁶-hydrocortison ....

loa-Methylhydrocortison

6,16a-Dimethyl- 1⁶-hydrocortison

Prednisolon

6,16o-Dimethyl-J°-prednisolon

Systemische Granulomhemmung

0,5 1,1 4,08

3 3

4,08 40

1,1

40

71

Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäß herstellbaren Produkte, nämlich von 6,16«-Dimethyll⁶-steroiden, im Vergleich zu den bekannten Mitteln Hydrocortison, Prednisolon und 6a-Methylprednisolon ergibt sich aus folgenden Vergleichsbetrachtungen :

1. Die Einführung der Δ "-Doppelbindung in Hydrocortison schwächt die systemische Granulomhemmung auf die Hälfte, während die Einführung der ..'!"-Doppelbindung in löa-Methylhydrocortison die Hemmung etwa auf das Vierfache verstärkt.

2. Die Einführung einer 6<j-Methylgruppe in Prednisolon ergibt keine nennenswerte Steigerung der Hemmwirkung. Dagegen wird durch Einführung der 6-Methylgruppe unter Bildung von 6,16u-Dimethyl-J⁶-hydrocortison im Vergleich zu dem 6-Desmethylanalogen, 16a-Methyl-J°-hydrocortison, die Hemmung auf das Zehnfache verstärkt.

3. Obwohl durch Einführung einer I^e-Doppelbindung in Hydrocortison die Hemmung um die Hälfte geschwächt und durch Einführung der 6u-Methylgruppc in Prednisolon keine Steigerung der Hemmwirkung erreicht wird, bringt die Einführung sowohl einer 6-Methylgruppc als auch einer !«-Doppelbindung eine völlig unerwartete Verstärkung der Hemmung:

a) Einführung der 6-Methyl-,il⁶-Struktur in lori-Methylhydrocortison zur Bildung von 6,16u-Dimethyl- l°-hydrocortison ergibt überraschenderweise eine 35fache Verstärkung Hemmung.

b) Einführung der 6,16-Dimethyl- I°-Struktur in Prednisolon zur Bildung von 6,16a-Dimethyl- !''-prednisolon führt zu einer etwa 25fachen Verstärkung der Hemmung.

10

Gegenüber 9n-Fluor-16u-methylprcdnisolon (Dexamethason) zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch das fast vollständige Fehlen der diabetogenen Nebenwirkung aus.

Claims (5)

Patentansprüche: '5

1. Verfahren zur Herstellung von U-oxygcnierten 17a - Hydroxy - 6,16a - dimeth yl - 4,6 - pregnadienbzw. -l,4,6-pregnatrien-3,20-dionen der allgemeinen Formel

CH₂R

30 CH₃

in der R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Phosphorsäureestergruppe, Ri eine Hydroxy- oder Ketogruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und worin die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gesättigt oder ungesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 21-Acyloxy-4-pregnen mit Hilfe eines substituierten Chinons, insbesondere Chloranil, in 6(7)-Stellung dehydriert, das so erhaltene 21-Acyloxy-4,6-pregnadien gegebenenfalls mit Hilfe von Selendioxyd in 1(2)-Stclfung dehydriert, das erhaltene l^l(i- bzw. I¹ ·^{4 β}-21-Acyloxysteroid gegebenenfalls alkalisch hydrolysiert und das erhaltene 21-Hydroxysteroid gegebenenfalls in einen entsprechenden 21-Phosphorsäureester überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 11-Stellung durch Sauerstoff substituiertes 17a,21-Dihydroxy-6,16udimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aeylat mit Hilfe von Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Pregnadien-21-acylat dehydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein erhaltenes, in 11-Stellung durch Sauerstoff substituiertes .1 Tu,21-Di-

yyyp
21-acylat mit Hilfe von Selendioxyd zu dem entsprechenden 1,4,6 - Pregnatrien - 21 - aeylat dehydriert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 11-Stellung durch Sauerstoff substituiertes 9a-Halogen-17«,21-dihydroxy - 6,16« - dimethyl - 4 - pregnen - 3,20 - dion-21-acylat mit Hilfe von Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Pregnadien-21-acylat dehydriert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein erhaltenes, in 11-Stcllung durch Sauerstoff substituiertes 9«-Halogen-17a,21-dihydroxy-6,16a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-2) -aeylat mit Hilfe von Selendioxyd zu dem entsprechenden 1,4,6-Pregnatrien-21-aeylat dehydriert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 033 199;
USA.-Patentschrift Nr. 2 891079;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), S. 1257/ 1258.

709 620/576 7.67 O Bundesdruvkerei Berlin