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Zierfahren zur Reduktion von in 4(5)-Stellung ungesättigten 6-Oxy-bzw.
6 -Acyloxysteroid-3-ketonen Es wurde kürzlich gefunden, daß man in die 11-Stellung
eines 11-Desoxysteroids Sauerstoff einführen kann, indem man derartige Steroide
der Wirkung bestimmter oxydierend wirkender Pilze oder oxydierend wirkender Enzyme
derartiger Pilze unterwirft. Die so gewonnene sauerstoffhaltige Verbindung, die
ein Sauerstoffatom in der 11-Stellung enthält, ist als Zwischenprodukt für die Herstellung
von Nebennierenrindenhormonen, wie Cortison oder Hydrocortison, wertvoll. Leider
unterliegen andere Stellungen des Steroidgerüstes, wie die 6-Stellung, der gleichen
Oxygenierung wie die 11-Stellung, so daß dioxygenierte Produkte entstehen, aus welchen
zunächst der unerwünschte sauerstoffhaltige Rest entfernt werden muß, bevor sie
als Zwischenprodukte für die Herstellung von Cortison und ähnlichen Verbindungen
verwendet werden können. Wenn man beispielsweise Progesteron der Wirkung geeigneter
Pilze oder Enzyme derartiger Pilze unterwirft, erhält man außer dem gewünschten
11-Oxyprogesteron noch das dioxygenierte Produkt, nämlich 6, 11-Dioxyprogesteron.
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Bisher war keine brauchbare Methode bekannt, um ein in 4(5)-Stellung
ungesättigtes 6-Oxy- bzw. 6-Acyloxysteroid-3-keton, z. B. 6, 11-Dioxyprogesteron,
so zu reduzieren, daß die Hydroxylgruppe entfernt wurde, ohne gleichzeitig entweder
die ungesättigte Bindung oder die Ketogruppe zu reduzieren. Es war keine Methode
bekannt, nach der man 6, 11-Dioxyprogesteron direkt in das gewünschte 11-Oxyprogesteron
umwandeln konnte.
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Die Erfindung zielt auf ein Verfahren zur Reduktion von in 4(5)-Stellung
ungesättigten 6-Oxy- bzw. 6-Acyloxysteroid-3-ketonen in die entsprechenden ungesättigten
Ketone ab.
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Gemäß der Erfindung können die in 4(5)-Stellung ungesättigten 6-Oxy-
bzw. 6 Acyloxysteroid-3-ketone selektiv zu den entsprechenden ungesättigten Ketonen
reduziert werden, indem man sie mit Zink in Gegenwart einer Säure behandelt. Hierbei
bleiben die anderen reduzierbaren Funktionen des Steroidmoleküls, wie die ungesättigte
Bindung und die Ketogruppe, im wesentlichen unbeeinflußt, und das gewünschte ungesättigte
Keton kann leicht und in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen werden.
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Bei Durchführung dieser Reduktion wird das Ausgangsgut in innige Berührung
mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Säure gebracht. Im allgemeinen empfiehlt
es sich, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, um die Reaktionszeit abzukürzen.
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Die Reaktion wird sehr einfach in Gegenwart einer niederen aliphatischen
Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure od. dgl. oder Gemischen derselben
bewirkt; man kann auch eine nicht oxydierende Mineralsäure, wie Salzsäure, verwenden.
Wenn man bei dieser Reaktion eine Mineralsäure, wie Salzsäure, verwendet, empfiehlt
es sich, etwa 1 Äquivalent Säure zu verwenden, um jede Reduktion der ungesättigten
Bindung und/oder anderer reduzierbarer Gruppen des Steroidmoleküls zu verhindern.
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Es empfiehlt sich, diese selektive Reduktion in Gegenwart einer niedrigen
aliphatischen Monocarbonsäure durchzuführen, da hierbei nicht besonders enge Mengengrenzen
eingehalten werden müssen und selbst bei kräftigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen
keine unerwünschte Reduktion erfolgt. So wird die selektive Reduktion zweckmäßig
und einfach bewirkt, indem man Essigsäure verwendet. Bei Essigsäure hängt die zur
Durchführung der Reduktion notwendige Zeit von der betreffenden zu reduzierenden
Verbindung und der Temperatur ab, bei welcher die Reaktion bewirkt wird. Im allgemeinen
empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und
125° zu erwärmen. Bei diesen Temperaturen erfordert die Reduktion je nach der betreffenden
zu reduzierenden Verbindung etwa 2 bis 15 Stunden.
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Nach vollständiger Reduktion wird das ungesättigte Keton in üblicher
Weise leicht aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. So kann das Reaktionsgemisch mit
Wasser verdünnt und das Produkt mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel für die Produkte, wie Äther und dergleichen, extrahiert werden.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man z. B. 6, 11-Dioxyprogesteron
und 6, 11-Diacetoxyprogesteron in 11-Oxyprogesteron bzw. 11-Acetoxyprogesteron umwandeln.
Das Verfahren ist wirksam, wenn die Oxygruppe sich entweder in 6-a- oder 6-ß-Stellung
befindet.
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Als Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt 4-Pregnen-6ß,
21-diol-3, 20-dion, 4-Pregnen-3, 20-dion-
6ß, 21-diol-6, 21-diacetat,
4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion, 4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dionj6,
21~-diproprionat, 6, 11-Dioxyprogesteron, 6, 11-Diacetgkyprcigesteron, 4-Cholesten-6ß-ol-3-on,
4-Cholesten-6p'=ol-3-on-6-acetat, 4-Cholesten-6a-ol-3-on, 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat,
4-Pregnen-6a, 11, 21-triol-3, 20-dion-6, 21-diacetat, 6a-Oxycorticosteron, 6ß-Oxycorticosteron,
4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat, 4-Ätiocholensäure-6-ol-3-on und
4-Ätiocholensäure-6-ol-3-on-6-acetat.
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Wie oben erwähnt, ist das Verfahren gemäß der Erfindung insbesondere
bei der Umwandlung von 6, 11a-Dioxyprogesteron wertvoll, welches man gewinnt, indem
man Progesteron der Wirkung von Enzymen oder Pilzen der Gattung Rhizopus unterwirft.
So kann gemäß der Erfindung diese Dioxyverbindung leicht in 11a-Oxyprogesteron umgewandelt
und dieses bei der Herstellung von Nebennierenrindenhormonen als Zwischenprodukt
verwendet werden. Durch Oxydation der 11-ständigen Oxygruppe in eine l lständige
Ketogruppe und Einführung von Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffatomen 17 und 21
in an sich bekannter Weise kann man 11a-Oxyprogesteron in Cortison umwandeln.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Reduktion von 4-Cholesten-6ßw:o1-3-on-6-acetat zu 4-Cholesten-3-on
500 mg 4-Cholesten-6ß-ol-3-on-6-acetat vom Schmelzpunkt 99° wurden 15 Stunden mit
500 mg Zinkstaub in 10 cm3 Essigsäure auf Rückflußbedingungen erhitzt. Dann wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug
zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt
man 4-Cholesten-3-on in Form großer Nadeln vom Schmelzpunkt 80 bis 81°. Analyse:
| _ C ( H |
| berechnet für C37H440 . . . . . 84,31 11,53 |
| gefunden ................. |
| 84,08 |
| 11,48 |
Der Schmelzpunkt wurde durch Beimischung von authentischen 4-Cholesten-3-on nicht
herabgesetzt.
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Beispiel 2 Reduktion von 4-Cholesten-6ß-ol-3-on zu 4-Cholesten-3-on
Ein Gemisch von 1 g 4-Cholesten-6ß-ol-3-on mit 2 g Zinkstaub in 25 cm3 Essigsäure
wurde etwa 15 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert,
mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der beim Abdampfen des Ätherauszuges
erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Aus der Methanollösung
kristallisierte Cholesten-3, 6-dion vom Schmelzpunkt 170 bis 172°.
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Durch chromatographische Reinigung der methylalkoholischen Mutterlauge
auf Aluminiumoxyd und Elution mit Petroläther erhielt man 4-Cholesten-3-on, dessen
Schmelzpunkt rein und gemischt 80 bis 82° betrug. Beispiel 3 Reduktion von 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat
zu 4-Cholesten-3-on 430 mg 4-Chölesten-6a-ol-3-on-6-acetat wurden etwa 15-.stunden
mit 1 g Zinkstaub und 25 cm3 Essigsäure auf Rückfiußbedingungen erhitzt. Das Gemisch
wurde dann mit Wasser verdünnt, filtriert und mit Äther ausgezogen. Bei chromatographischer
Behandlung des Ätherauszuges auf Aluminiumoxyd und Elution mit Petroläther erhielt
man aus dem Petroläthereluat 4-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 80,5 bis 81,5°. Das
gleiche Produkt wurde isoliert, wenn man 4-Cholesten-6a-ol-3-on als Ausgangsgut
verwendete.
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Das bei diesem Beispiel verwendete 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat
wurde hergestellt, indem man eine Chloroformlösung von 4-Cholesten-6ß-ol-3-on-acetat
mit trocknem Chlorwasserstoff bei 0° behandelte. Die aus dem Reaktionsgemisch isolierte
6a-Acetoxyverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 103,4°; [a], = + 75° (CHC13).
Durch Verseifung dieses letztgenannten Derivates erhielt man 4-Cholesten-6a-ol-3-on
vom Schmelzpunkt 155 bis 156,6°; [a], = -i-81° (CHC13).
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Beispiel 4 Reduktion von 6, 1la-Dioxyprogesteron zu lla-Oxyprogesteron
10 mg 6, 11a-Dioxyprogesteron, die durch Oxydation von Progesteron mit einem Pilz
der Gattung Rhizopus gewonnen waren, wurden mit 50 mg Zinkstaub in 3 cm3 Eisessig
3 Stunden unter Rühren auf 70° erhitzt. Man kühlte das Reaktionsgemisch dann ab
und filtrierte. Man setzte Wasser zu und zog die Lösung mit Chloroform aus. Der
Chloroformauszug wurde zur Trockne eingeengt. Ein Teil des Rückstandes wurde, in
frischem Chloroform gelöst und auf Papier chromatographiert, wobei man Formamidmethanol
als stationäre Phase und Benzol als bewegliche Phase verwendete. Auf diese Weise
konnte gezeigt werden, daß mit einer bekannten Probe identisches 11a-Oxyprogesteron
im Reaktionsgemisch enthalten war. Beispiel 5 Reduktion von 6, 11a-Dioxyprogesteron
zu 11a-Oxyprogesteron 52 mg reines 6, 11a-Dioxyprogesteron, welches durch Oxydation
von Progesteron durch einen Rhizopus-Stamm erhalten wurde, 100 mg Zinkstaub und
3 cm3 Eisessig wurden 21/4 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Man kühlte
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und setzte 5 cm3 Wasser zu. Das Steroid
wurde mit 2 Anteilen Chloroform von je 5 cm3 ausgezogen. Die vereinigten Auszüge
wurden mit 3 Cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Spuren von Essigsäure im Vakuum entfernt.
Dieser Rückstand wurde in 0,3 cm 3 warmem Äthylacetat gelöst. Beim Abkühlen fielen
weiße Kristalle aus, die bei 162 bis 166° schmolzen (Mikroblock) ; spezifische Drehung
[a] D = -f- 172,5° (C = 0,374 °/o, Chloroform). Diese Werte entsprechen dem
gewünschten Produkt. Ein Vergleich der Ultrarotabsorption zeigt, daß es mit einer
authentischen Probe von lla-Oxyprogesteron identisch ist.