DE1005064B - Verfahren zur Herstellung von veresterten bzw. freien Pseudosapogeninen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von veresterten bzw. freien Pseudosapogeninen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von veresterten Pseudosapogeninen der allgemeinen Formel in der R eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, R10 eine Estergruppe bedeutet und in der der Ring C unsubstituiert sein oder eine Keto- oder Oxygruppe in 11- oder 12-Stellung tragen kann.
• Bei Verwendupg von Steroidsapogeninen für die Herstellung vieler Hormone, z. B. von Cortison und Sexualhormonen, besteht eine wesentliche Stufe im Abbau der für erstere charakteristischen Seitenkette aus 5- und 6gliedrigen heteroeyclischen an den Ring D gebundenen Ringen, die durch die folgende Formel wiedergegeben werden kann: Dabei gelangt man schließlich zu in 16-Stellung ungesättigten Verbindungen mit der Seitenkette - CO - In den vorstehenden Formelbildern bedeutet R, einen Acylrest, beispielsweise eine Acetylgruppe. In dieser Reaktionsfolge wird das Steroidsapogenin (Formel I) CH, in 17-Stellung des Steroidmoleküls, die sich für die Synthese von Hormonen als wertvoll erwiesen haben.
• Dieser Abbau wurde bisher nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt: mit einem Säureanhydrid einer niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäureanhydrid, entweder in einem Autoklav oder unter Rückfluß in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, wodurch das veresterte Pseudosapogenin (Formel II) durch Aufspaltung des 6gliedrigen heterocyclischen Ringes erhalten wird. Die zweite Stufe besteht in der Oxydation des veresterten Pseudosapogenins mit Chromtrioxyd zu dem substituierten 20-Ketopregnan (Formel III), und die letzte Stufe besteht darin, daß dieses mit Säure oder Alkali zu dem gewunschten, in 16-Stellung ungesättigten 20-Keton (Formel IV) umgesetzt wird.
• In der bisher vorgeschlagenen Methode zur Durchführung der ersten Reaktionsstufe, nämlich zur Herstellung der veresterten Pseudosapogenine, ging die allgemeine Praxis dahin, das Ausgangsmaterial mit dem ausgewählten Säureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, in einem geschlossenen Gefäß bei Temperaturen im Bereich von 180 bis 210' wenigstens 8 Stunden zu erwärmen. In den meisten Fällen wurde das Produkt in Form einer viskosen Schmiere oder eines Syrups isoliert, und die Reinigung war schwierig, wenn nicht gar unmöglich. Aus diesem Grund ist es üblich, dieses Material ohne Reinigung in die nächste Reaktionsstufe überzuführen.
• Die erhaltenen Ausbeuten schwanken in weitem Bereich. In keinem Fall jedoch überschritt die Gesamtausbeute dieser drei Stufen etwa 50 bis 55010.
• Es wurde nun gefunden, daß durch Erwärmen mit dem Säureanhydrid während kürzerer Perioden und bei höheren Temperaturen höhere Ausbeuten erhalten werden können. Das verbesserte Verfahren bewirkt nicht nur erhöhte Ausbeuten, sondern es findet auch ein geringerer Abbau statt, wodurch das Produkt viel leichter aufgearbeitet werden kann, als nach dem bisher bekannten Verfahren.
• Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung veresterter Pseudosapogenine der vorstehend angegebenen Formel V, wobei man ein Steroidsapogenin mit einer Oxygruppe oder einer veresterten Oxygruppe in 3-Stellung und, falls erwünscht, einer Keto- oder Oxygruppe in 11- oder 12-Stellung in an sich bekannter Weise mit dem Anhydrid einer gesättigten aliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer weniger als 6 Stunden betragenden Reaktionszeit auf eine Temperatur zwischen 230 und 290' erhitzt.
• Durch Abwandlung der Bedingungen der ersten Stufe der vorstehend wiedergegebenen Reaktionsfolge kann die Gesamtausbeute beträchtlich erhöht werden. So wurde beispielsweise aus 11-Ketotigogeninacetat als Ausgangsverbindung eine Ausbeute von 660/, an 16-Allopregnen-3fl-ol-11,20-dion-3-acetat erhalten.
• Durch Abwandlung der ersten Stufe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde eine Ausbeute von 72 % an Furost-20 (22)-en-3ß, 26-diol-12-on-3,26-diacetat aus Hecogenin erhalten, im Vergleich zu einer Ausbeute von 45"[" die von Wagner (vgl. USA.-Patentschrift 2408827) erhalten -wurde. Weiterhin erleichtert die in die erste Reaktionsstufe eingeführte Modifikation die Isolierung des reinen veresterten Pseudosapogenins (Formel 11) und des entsprechenden Pseudosapogenins beträchtlich. Dies gestattet andererseits, nicht umgesetztes Sapogenin beispielsweise durch Behandlung der Mutterlaugen mit alkoholischer Salzsäure zurückzugewinnen, was eine weitere Erhöhung der Gesamtausbeute bewirkt.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Produkte können, nachdem sie oxydiert worden sind (vgl. Verbindung der Formel III), vorteilhaft durch Behandlung mit Aluminiumoxyd in das in 16-Stellung ungesättigte 20-Keton übergeführt werden (vgl. Mueller, Stobaugh und Winniford, Journ. Amer. Chem., Soc., Bd. 75, (1953), S. 4888. Hierbei werden andere im Steroidkern befindliche Estergruppen nicht angegriffen, so daß irgendwelche Estergruppen, die in der ersten Reaktionsstufe gebildet werden (d. h. durch Behandlung mit dem Säureanhydrid) in dem Endprodukt, nämlich dem in 16-Stellung ungesättigten 20-Ketosteroid der Formel IV, erhalten bleiben.
• Die Temperatur, die in dem Bereich von 230 bis 290' eine maximale Ausbeute des erwünschten veresterten Pseudosapogenins ergibt, variiert mit den verschiedenen Steroidsapogeninen, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, und dem jeweiligen Säureanhydrid. Es ist deshalb notwendig, die optimale Höchsttemperatur innerhalb des festgesetzten Temperaturbereichs für das jeweilig verwendete Ausgangsmaterial durch Vorversuch zu bestimmen. Die optimale Reaktionszeit wird ebenfalls am besten durch Vorversuch bestimmt und sollte so kurz wie möglich sein.
• Aus dem folgenden geht hervor, daß bestimmte der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Anhydride Siedepunkte haben, die bei Atmosphärendruck unterhalb der angewandten Reaktionstemperatur liegen. Mit derartigen Anhydriden, beispielsweise Essigsäureanhydrid, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in einem verschlossenen Rohr oder in einem Autoklav durchgeführt. Mit Anhydriden, deren Siedepunkte bei oder oberhalb der Reaktionstemperatur liegen, z. B. Caprylsäureanhydrid, kann die Reaktion durch einfaches Erwärmen gewünschtenfalls unter Rückfluß durchgeführt werden.
• Wie oben festgestellt, ist es ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß kürzere Reaktionszeiten als bisher angewandt werden. Zur Erzielung von optimalen Ausbeuten und von Reaktionsprodukten, die äußerst leicht aufgearbeitet werden können, ist es erwünscht, das Erwärmen zu unterbrechen, sobald die Reaktion beendet ist. In den meisten Fällen soll die Reaktionszeit 3 Stunden nicht übersteigen und kann zweckmäßigerweise kürzer sein, Wenn das Verfahren in einem geschlossenen Rohr oder einem Autoklav durchgeführt wird, kann die Zeit, die notwendigerweise erforderlich ist, damit die Reaktionsmischung die gewünschte Temperatur erreicht, etwa 1 '/,Stunden betragen, und in derartigen Fällen ist es im allgemeinen nur notwendig, diese Temperatur für eine kurze Zeit, d. h. nicht länger als 10 Minuten, zu halten. In manchen Fällen kann die Reaktionsmischung direkt nach Erreichen der optimalen Temperatur abgekühlt werden. Wenn das verwendete Anhydrid einen Siedepunkt über 230' besitzt, kann die Reaktionsmischung verhältnismäßig rasch auf diese Temperatur gebracht werden, etwa innerhalb von 15 bis 30 Minuten, und kann dann während einer verhältnismäßig längeren Zeit, beispielsweise 30 Minuten, auf dieser Temperatur gehalten werden.
• Weiterhin wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise von Leichtpetroleum, durchzuführen. Hierbei findet eine geringere Verharzung statt, und das gewünschte Produkt kristallisiert in einigen Fällen beim Abkühlen aus der Reaktionsmischung aus. Außerdem macht die Verwendung eines Lösungsmittels das Verfahren für eine Durchführung im großen Maßstab besser geeignet.
• Vorzugsweise soll das verwendete inerte Lösungsmittel einen Siedepunkt unter 1500 besitzen, da sonst Schwierigkeiten bei seiner Entfernung auftreten können. Das inerte Lösungsmittel soll deshalb nicht mit den Reaktionsteilnehmern, insbesondere dem Anhydrid, reagieren. Deshalb sind beispielsweise Toluol und Benzol ungeeignet, da sie bei 270' mit Essigsäureanhydrid reagieren. Es wird vorzugsweise Leichtpetroleum, insbesondere eine Fraktion vom Kp. # 100 bis 120', verwendet, die beispielsweise vorher durch Waschen mit konzentrierter Schwefelsäure von aromatischen und ungesättigten Verunreinigungen befreit wurde.
• Wenn das Ausgangsmaterial veresterte Oxygruppen enthält, so soll der Acylteil dieser Gruppe vorzugsweise derselbe sein, der in dem bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Säureanhvdrid vorliegt. Anderenfalls können gemischte Ester gäildet werden, und es wird notwendig, zu hydrolysieren, bevor ein reines Produkt erhalten werden kann.
• Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte, nämlich Verbindungen der Formel V, können in irgendeiner geeigneten Weise isoliert und gereinigt werden. So kann beispielsweise nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur das Säureanhydrid im Vakuum entfernt und der Rückstand beispielsweise aus Methanol umkristallisiert werden. Alternativ kann die gesamte Reaktionsmischung, die das veresterte Pseudosapogenin enthält, einer alkalischen Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise alkoholischer Alkalilösung, wie methylalkoholischer Kalilauge, unterworfen und dann das entsprechende Pseudosapogenin isoliert werden.
• Durch das erfindungsgemäße Verfahren wurde es erstmalig möglich, verschiedene veresterte Pseudosapogenine der Formel V und die ihnen entsprechenden Pseudosapogenine in reiner Form darzustellen. Während die früheren Methoden zur Herstellung der Pseudosapogenine im allgemeinen Produkte ergaben, die in Form einer viskosen Schmiere isoliert -,7, urden, deren Reinigung schwierig, wenn nicht gar unmöglich war, ist es nun möglich, das Pseudosapogenin aus 11-Ketotigogeninacetat als eine reine kristalline Substanz in einer Ausbeute von 730,f. zu erhalten. Damit sind 5a-Furost-20(22)-en-3ß,26-diol-11-on und dessen Diacetat erstmalig in reiner Form isoliert worden.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Pseudohecogenin-acetat lOg Hecogeninacetat, in 20ccm Essigsäureanhydrid suspendiert, wurden in einem Rohr nach Carius insgesamt 105 Minuten gleichmäßig auf 270' erhitzt. Das Rohr wurde dann langsam auf 240' (15Minuten) und schließlich rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum aus der erhaltenen blaßbraunen Lösung entfernt und der Rückstand aus 50ccm Methanol umkristallisiert. Es wurden 7,8g Pseudohecogenindiacetat als weißes festes Material vom F. = 88 bis 91' erhalten; Ausbeute: 71,50 ' /,.
• Nach dem Umkristallisieren zur Analyse zeigt das Material einen F. = 90 bis 92'; [a]D = - 73-- (CHC1,). Beispiel 2 5 a-Furost-20 (22) -en-3ß, 26-diol-1 1 -on (11 -Ketopseudotigogenin) lOg 11-Ketotigogenin-acetat und 20m1 Essigsäureanhvdrid wurden zusammen in einem verschlossenem Glasrohr erhitzt, wobei die Temperatur gleichmäßig während 90 Minuten von 40 bis 270' ± 10' anstieg. Das Rohr wurde aus dem Ofen genommen, abkühlen gelassen und der Inhalt entfernt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein viskoses bernsteinfarbenes Öl zurückblieb, welches während 30 Minuten in 100 ml 100/0iger methylalkoholischer Kalilauge unter Rückfluß erhitzt wurde. Beim Abkühlen im Eisschrank schieden sich aus der Mischung 2,61 g fast reines 3fl, 26-Dioxy-11-oxo-Sa-Furost-20(22)-en-3ß26-diol-11-on vom F. = 193 bis 196' ab. Weitere 3,8 g des gleichen Materials wurden durch Zusatz von Wasser zu den Mutterlaugen und Umkristallisieren des abgeschiedenen festen Produktes aus Aceton erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 5,41 g (730,7, der Theorie); F. = 193 bis 196'; [a]D # + 76' (c = 1,8 in CHC1,).
• Analyse C"H"0,: berechnet ........ C 75,3, H 9,78; gefunden ........ C 74,9, H 9,73.
• 5 a-Furost-20 (22)-en-3ß, 26-diol-1 1 -on-3, 26-diacetat 1 g des oben beschriebenen Diols, 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin wurden zusammen 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, das abgeschiedene feste Produkt gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man herhielt 0,97 g Diacetat; F. = 75 bis 78'; [a]D + 48' (c = 0,6 in C H C13) - Beispiel 3 5a-Furost-20(22)-en-3ß, 26-diol-11-on 5 g 5a, 22a-Spirostan-3fl-ol-11 -on-3-acetat wurd6n durch Erwärmen in 20 ml Caprylsäureanhydrid gelöst und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen wurden 12 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol gelöst zugefügt und die Lösung 25 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Zugabe von 150 ml Wasser leitete die Kristallisation des Produktes und gleichzeitig von viel Kaliumcaprylat ein. Die Mischkristalle wurden durch einen Glassintertrichter filtriert und mit heißem Wasser sorgfältig gewaschen, um den Großteil des Kaliumcaprylats zu entfernen. Der Rückstand wurde in einem Exsikkator getrocknet und dann mit 3 mal je 10 ml Äther gewaschen. Das Produkt war dann frei von Seife und Geruch. Es blieben 4,13 g (910/0) mikrokristallines 5a-Furost-20(22)-en-3fl,26 -diol-11-on vom F. = 180 bis 185' zurück; [af + 69', (c = 0,73 D in CHC'3)- Eine Probe kristallisierte aus Methanol, das etwas Kaliumhydroxyd enthielt, als weiße Mikroprismen; F. = 188 bis 192'; [af = + 76' (c = 0,54 in CHCI.). D Die Ausbeute nach dem Umkristallisieren betrug 75 Beispiel 4 5 a-Furost-20 (22)-en-3ß, 26-diol-3, 26-diacetat. Essigsäureanhydrid 20g Tigogeninacetat in 40m1 Essigsäureanhydrid wurden in einem verschlossenen Rohr auf 250' erhitzt. Es dauerte 90Minuten, bis die Temperatur diesen Punkt erreicht hatte. Das Rohr wurde unmittelbar danach aus dem Ofen genommen und 1 Stunde abkühlen gelassen. Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert; die letzten Spuren davon wurden mit Methanol entfernt. Das zurückbleibende braune Öl wurde in 100 ml Petroläther (40 bis 60') gelöst und durch eine Säule mit 200 g aktiviertem Aluminiumoxyd (in einer 1 1/,-ZoH-Säule) hindurchgeleitet und mit 1,25 1 desselben Lösungsmittels eluiert. Der obere Teil der Säule wurde dann so weit entfernt, als eine wahrnehmbare Färbung vorlag, und der Rest wurde mit 5ffl ml Methylenchlorid eluiert. Das Eindampfen der vereinigten Eluate ergab 17,6 g eines farblosen Öls; a]" - 0' (c -- 0,56 in L D -CHCI,); Acetylbestimmung: 2,01 Gruppen je Mol. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Methanol erhielt man12,7 g5a-Furost-20 (22)-en-3ß, 26-diol-3, 26-diacetat; F. 68 bis 70'; [a]IDI = 3,5' (CHCll); Amax = 218,5mp.; E = 115.
• Analyse C"H"0,: berechnet ........ C 74,36, H 9,66; gefunden ........ C 74,76, H 9,71. Beispiel 5 5a-Furost-20(22)-en-3ß, 26-diol-3, 26-diacetat Petroleum (100 bis 120') - Essigsäureanhydrid 20 g Tigogenonacetat in 32 ml Petroleum (100 bis 120'), das 8 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurden in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden auf 250' erhitzt. Das Rohr wurde dann aus dem Ofen genommen und 1 Stunde abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel und das Essigsäureanhydrid wurden unter vermindertem Druck entfernt, und man ließ eine Lösung des zurückbleibenden braunen Öls in 100 ml Petroläther (40 bis 60') durch eine Säule von 200 g aktiviertem Aluminiumoxyd (in einer Säule mit 11.i, Zoll Durchmesser) perkolieren. Die Säule wurde mit 1,25 1 Petroläther (40 bis 60') eluiert. Der obere Teil der Säule wurde dann so weit entfernt, als eine wahmehmbare Färbung vorlag, und der Rest wurde mit 500 ml Methylenchlorid eluiert. Eindampfen der vereinigten Eluate ergab ein farbloses Öl, aus dem 13,7 g 5a-Furost-20 (22)-en-3ß, 26-diol-3, 26-diacetat vom F. = 67 bis 70', [a]-" + 3,5- (CHCI,), durch Umkristallisieren aus D Methanol erhalten wurden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRCCIIE: 1. Verfahren zur Herstellung von veresterten bzw. freien Psendosapogeninen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomexi, RIO eine Estergruppe bedeutet und in der der Ring C unsubstituiert sein kann oder eine Keto- oder Oxygruppe in 11- oder 12-Stellung tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidsapogenin mit einer Oxygruppe oder einer veresterten Oxygruppe in 3-Stellung und, falls erwünscht, einer Keto- oder Oxygruppe in 11- oder 12-Stellung in an sich bekannter Weise mit dem Anhydrid einer gesättigten alipathischen Monocarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer weniger als 6 Stunden betragenden Reaktionszeit auf eine Temperatur zwischen 230 bis 290' erhitzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt anschließend alkalisch, verseift.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzeit der Umsetzung weniger als 3 Stunden beträgt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 250 und 290' durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, insbesondere eines solchen mit einem Siedepunkt unterhalb von ISO', insbesondere von Leichtpetroleum vom Kp. = 100 bis 120', das von aromatischen und ungesättigten Verunreinigungen befreit wurde, durchgeführt wird. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureanhydrid Caprylsäureanhydrid verwendet wird.