DE1177148B

DE1177148B - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-?-steroiden

Info

Publication number: DE1177148B
Application number: DES77902A
Authority: DE
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Roberto Sciaky
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1961-02-10
Filing date: 1962-02-05
Publication date: 1964-09-03

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d4-steroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung-- von 4-Hydroxy-3-ketod4-steroiden der Androstan-, 19-Nor-androstan-und der 17a-Hydroxypregnanreihe. Insbesondere ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Umwandlung der 4-Chlor-3-keto-d4-steroide zu 4 - Hydroxy -.3 - keto - d4 - steroiden durch Reaktion mit Sauerstoff oder Luft in Gegenwart eines tertiären aliphatischen Alkohols und des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols.

Es ist bereits vorgeschlagen worden, 4-Hydroxy-3-keto-d4-steroide (C) der normalen und 19-Nor-Reihe aus den entsprechenden 3-Keto-5ß-steroiden (B), die durch katalytische Hydrierung der 3-Ketod4-steroide (A) erhalten werden, durch Reaktion mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols herzustellen.

R

Sauerstoff

O (tert.-Kalium-

ö H alkoholat)

(B)

3 @x

R R R

Sauerstoff Wasserstoff

O / (tert= Kalium O / / Katalysator O /

(A) alkoholat)

OH OH

(D) (C)

wo R=H oder CH3 ist

Sauerstoff Wasserstoff

O (tert.-Kalium- O / / Katalysator O

alkoholat)

C1 OH OH

(E) (F) (G)

H H'

Sauerstoff

O / (tert.-Kalium- O

alkoholat)

Cl OH

(H) (I)

Es ist weiterhin vorgeschlagen worden 3-Keto-44-steroide (A) der lOß-Methyl- und 19-Nor-Reihe mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols zu oxydieren, wobei man die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-d4,1a-steroide (D) erhält, woraus die entsprechenden 4-Hydroxy - 3 - keto - d4 -Steroide (C) durch katalytische Hydrierung der A6-Doppelbindung erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß die mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols in einem tertiären aliphatischen Alkohol behandelten 4-Chlor-3-keto-44-steroide der lOß-Methylreihe (E) die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4#s-steroide (F) ergeben, woraus die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide (G) durch katalytische Hydrierung der A6-Doppelbindung erhalten werden, wobei die derselben Oxydierungsreaktion unterworfenen 4-Chlor-3-keto-d4-steroide der 19-Nor-Reihe (H) direkt die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide ergeben (1).
Der Erfindung gemäß werden die 4-Chlor-3-keto-44-steroide der Androstan-, 19-Nor-androstan- und 17a-Hydroxypregnanreihe in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie in tert.-Butylalkohol oder in tert.-Amylalkohol, gelöst und mit Sauerstoff oder Luft in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tert.-aliphatischen Alkohols, wie des tert.-Kaliumbutylats oder des Kaliumamylats, bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, innerhalb einer Zeitspanne, die zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen schwanken kann, umgesetzt.
Nachdem die Behandlung beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit einer verdünnten Säure, wie Essigsäure, oder mit einer anorganischen Säure neutralisiert, mit Wasser versetzt und das Steroid durch ein übliches organisches, mit Wasser unvermischbares Lösungsmittel extrahiert.
Die erhaltenen Rohprodukte, und zwar die 4-Hydroxy-3-keto-44.8-steroide der lüß-Methylreihe und die 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide der 19-Nor-Reihe, können entweder durch Kristallisieren aus organischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Florisil (Schutzmarke für synthetisches Magnesiumsilikat) und darauffolgendes Eluieren und Umkristallisieren in reiner Form isoliert werden.
Die Herstellung der 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide der lOß-Methyl- oder der 19-Nor-Reihe kann gemäß der Erfindung entweder mit Luft oder mit reinem Sauerstoff durchgeführt werden; Luft und Sauerstoff können in die Lösung eingeblasen werden (in diesem Falle sollten eventuell vorhandenes Kohlendioxyd und Feuchtigkeit vorzugsweise beseitigt werden), oder Luft und Sauerstoff können auf der Oberfläche der Steroidlösung wirken, indem man diese in großen offenen Gefäßen stehenläßt. Das molare Verhältnis tert: Kaliumalkoholat zu Steroid kann von 1 bis 30 schwanken; vorzugsweise wendet man ein Verhältnis zwischen 5 und 10 an.
Die Umwandlung der 4-Hydroxy-3-keto-44,s-steroide der lOß-Methylreihe in die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide geschieht durch Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie 5 bis 10% Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, bis zur Aufnahme eines Mols Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck und darauffolgende Reinigung nach den bekannten Verfahren.
Die 4-Hydroxy-3-keto-A4-steroide sind nützlich in der Therapie, insbesondere als Anabolica, Androgene und Progestativa.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 4-Hydroxy-testosteron 2 g 4-Chlor-testosteron-acetat werden in 80m1 tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,90 g Kalium und 30 ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu. Man läßt die Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption nachprüft. Nach etwa 18 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m", verschwunden, und es tritt ein neues Maximum bei 300 bis 305 mp. auf. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Athylacetat verdünnt und in eine wäßrige Kochsalzlösung eingegossen; dann wird der organische Extrakt zuerst mit einer 5o/oigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich bei 318 mp. und gibt mit Eisenchlorid eine violette Färbung. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Florisii (Schutzmarke) chromatographiert. Die mit Benzol-Äther-Gemisch 9 : 1 und 8 : 2 (Volumteile) eluierten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält ein halogenfreies Produkt, das bei 210 bis 215°C schmilzt, bei 318 mp. ein Absorptionsmaximum aufweist und das in jeder Hinsicht dem 4-Hydroxy-ds-dehydrotestosteron gleich ist.
Durch Hydrierung des 4-Hydroxy-ds-dehydrotestosterons in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man in bekannter Weise das 4-Hydroxy-testosteron(Schmelzpunkt22i bis 223'C). Beispiel 2 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron 2 g 4-Chlor- 17a-methyl-testosteron werden in 80 ml tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,90 g Kalium und 30 ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messung der Ultraviolettabsorption nachprüft.
Nach etwa 18 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m[. verschwunden und ein neues Maximum bei 300 bis 305 mix aufgetreten. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Athylacetat verdünnt und in wäßrige Kochsalzlösung eingegossen; dann wird der organische Extrakt zuerst mit einer 5o/oigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2504 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich und gibt mit Eisenchlorid eine violette Färbung. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Florisil (Schutzmarke chromatographiert. Die mit Benzol-Äther 9 : 1 (Volumteile) cluierten Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält ein halogenfreies Produkt mit Schmelzpunkt bei 195 bis 205°C und Absorptionsmaximum bei 318 fnv., das in jeder Hinsieht dem 4 - Hydroxy - d s - dehydro -17a - methyltestosteron gleich ist.
Durch Hydrieren des 4-Hydroxy-ds-dehydro-17a-methyl-testosterons in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man in bekannter Weise das 4 - Hydroxy - 17 a - methyl - testosteron (Schmelzpunkt 170 bis 172°C). Beispiel 3 4,17a-Dihydroxy-progesteron 0,5 g 4-Chlor-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (Schmelzpunkt bei 223 bis 225"C) werden in 20m1 tert.-Butanol gelöst, auf 35°C erhitzt, mit einer Lösung von 0,35 g Kalium in 10 ml tert.-Butanol versetzt und 40 Minuten einem Sauerstoffstrom ausgesetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zuerst mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Destillation des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand mit @maz 318 m#t zurück, der durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 4,6-Pregnadien-4,17a-diol-3,20-dion ergibt, das bei 260 bis 262°C schmilzt. Durch Hydrieren des obengenannten Produktes in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder von Pt02 erhält man 4,17a-Dihydroxy-progesteron (Schmelzpunkt 229 bis 231'C). Beispiel 4 4-Hydroxy-19-nor-testosteron 1,5 g 4-Chlor-19-nor-testosteron-17-acetat werden in 60 ml tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,67 g Kalium und 22,5 ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption nachprüft. Nach 5 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 mp, verschwunden und ein neues Maximum bei etwa 278 bis 280 ml. aufgetreten.
Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt und in wäßrige Kochsalzlösung eingegossen; dann wird der Extrakt zuerst mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich bei 278 m#t und gibt mit Eisenchlorid eine grüne Färbung. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Florisil (Schutzmarke) chromatographiert. Die mit Benzol-Äther 9 : 1 und 8 : 2 (Volumteile) eluierten Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand aus Äthyläther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält ein Produkt, das bei 185 bis 190°C schmilzt, ein Absorptionsmaximum bei 278 m#t hat und in jeder Hinsicht dem 4-Hydroxy-19-nor-testosteron gleich ist.
Beispiel 5 4-Hydroxy-19-nor-17a-methyl-testosteron 1,5g 4-Chlor-19-nor-17a-methyl-testosteron werden in 60 ml tert.-Butanol gelöst, dann fügt man eine aus 0,67 g Kalium und 22,5 ml tert.-Butanol hergestellte Lösung von tert.-Kaliumbutylat hinzu und läßt die Reaktion bei Raumtemperatur verlaufen, wobei man den Verlauf durch Messen der Ultraviolettabsorption nachprüft. Nach etwa 3 Stunden ist das Absorptionsmaximum bei 256 m#i verschwunden und ein neues Maximum bei 278 bis 280 m#L aufgetreten.
Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, über Na2S04 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt absorbiert im UV-Bereich bei 278 m#L und gibt mit Eisenchlorid eine grüne Färbung. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und man läßt die erhaltene Lösung durch eine kleine Florisilsäule durchfließen, wobei man mit Chloroform eluiert.
Die Eluate werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthyläther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält ein kristallines Produkt, das bei 145 bis 155'C schmilzt, ein Absorptionsmaximum bei 278 m#t aufweist und das in jeder Hinsicht dem 4-Hydroxy-19-nor-17a-methyl-testosteron gleich ist.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-44-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan- oder 17a-Hydroxy-pregnanreihe, d a -durch gekennzeichnet, daßmanein entsprechendes 4 -Chlor - 3 - keto -44 - steroid mit Sauerstoff oder Luft in einem aliphatischen tertiären Alkohol-in Gegenwart des Kaliumsalzes eines aliphatischen tertiären Alkohols bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während weniger Stunden bis einiger Tage umsetzt und daß man die so erhaltenen 4 - Hydroxy - 3 - keto - d 4, g - steroide der lOß-Methylreihe in bekannter Weise katalytisch hydriert und die erhaltenen 4-Hydroxy-3-keto-44-steroide der lOß-Methylreihe bzw. der lOß-H-Reihe in bekannter Weise abtrennt.