DE1149360B

DE1149360B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und deren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1149360B
Application number: DEC25351A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Ernst Habicht; Dipl-Chem Georg Feth
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1960-11-17
Filing date: 1961-10-25
Publication date: 1963-05-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und deren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt, bzw. ein N-Metallsalz desselben mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel umsetzt oder daß man b) ein Phenthiazin-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit dem Alkohol der Formel III umsetzt und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein Salz desselben bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt.
Als reaktionsfähige Ester des Alkohols der Formel III verwendet man die Ester starker Säuren, also z. B. die Halogenwasserstoffsäureester oder die Alkyl- bzw.
Aryl-sulfonsäureester.
Die Umsetzung nach Verfahren a) wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cumol, Pyridin oder Dioxan, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Alkaliamids, eines Alkalioxyds oder eines Alkalihydrids, durchgeführt. Hierbei kann man auch zunächst ein Metallsalz des Phenthiazins der Formel II herstellen und dieses dann mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel III umsetzen. Man kann auch ein N-Magnesiumhalogenid des Phenthiazins mit Hilfe von Alkylmagnesiumhalogeniden herstellen und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel III umsetzen. Als besonders reaktionsfähig hat sich das Lithiumsalz des Phenthiazins erwiesen.
Dieses kann man mit Hilfe von Lithiumamid herstellen.
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V nach dem Verfahren b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden (vgl. beispielsweise deutsche Auslegeschrift 1 011 887, canadische Patentschrift 515 178).
Die Abspaltung von CO2 erfolgt durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels. Mit ausreichender Schnelligkeit erfolgt die CO2-Abspaltung erst ab 210° C. Der vorteilhafteste Temperaturbereich liegt zwischen 210 und 250° C.
Man kann an Stelle des basischen Esters der allgemeinen Formel V auch ein Salz desselben, z. B. das Hydrochlorid oder das Sulfat der CO2-Abspaltung unterwerfen.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man z. B. Diphenyläther, Diphenyl oder Diphenylmethan verwenden.
Die so gewonnenen 10-[Pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazine der allgemeinen Formel I kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure oder auch organische Säuren, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Citronensäure.
Die Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten Alkohols der Formel III bzw. der reaktionsfähigen Ester desselben kann in der aus Beispiel 1, a) bis d) ersichtlichen Weise erfolgen.
Die durch die allgemeine Formel 1 definierten Phenthiazinderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel.
Bei den Verfahrensprodukten kommen bei vergleichbarer Toxizität die neurospasmolytische und besonders die analgetische Aktivität gegenüber Verbindungen, die aus der deutschen Patentschrift 1 049 382 bekannt sind, verstärkt zum Ausdruck. Es wurden beispielsweise die Verbindungen Beispiel Nr.2 der deutschen Verfahrensprodukt Patentschrift 1 049 382 vergleichend auf Toxizität, neurotrope und muskulotrope Spasmolyse und Analgesie geprüft.
Die Toxizität wurde an der weißen Maus durch intravenöse Applikation bestimmt, die spasmolytische Wirksamkeit am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms in Tyrodelösung mit Atropin bzw. Papaverin als Standard.
Es wird das Verhältnis derjenigen Dosis des Produktes, die imstande ist, die Lösung eines Krampfes hervorzurufen, zu der Dosis Atropin bzw. Papaverin, die die gleiche Wirkung hat, angegeben, wobei die Dosis des Atropins bzw. Papaverins gleich 1 gesetzt ist.
Die analgetische Aktivität wurde nach der Kaninchenzahnmethode bestimmt. Die nach Gabe des Produktes notwendige Erhöhung der Reizspannung diente als Maß für die Aktivität der getesteten Verbindung.

Es wurden die folgenden Zahlen erhalten:

A | B

Toxizität

LD50 Maus, i. v., mg/kg . . . . . 49,5 45

Spasmolyse

a) Acetylcholin

Produkt/Atropin ... . ... 162:1 34: 1

b) Bariumchlorid

Produkt/Papaverin .... 0,87:1 1,2:1

Analgesie

Mittlere Erhöhung der

Reizschwelle in O/o

innerhalb von 90 Minuten 13,9 92,4

Innerhalb von

90 bis 180 Minuten

10 mg/kg i. v., Kaninchenzahn 3,8 37,8

Die kräftige Steigerung der analgetischen Aktivität bei B gegenüber A ist sehr bemerkenswert und überraschend.

Beispiel 1 a) Aus 28,2 g Natrium wird in 400 ccm absolutem Xylol in an sich bekannter Weise eine Suspension hergestellt. Zu einer Suspension läßt man in dünnem Strahl 276 g Malonsäure-diäthylester in 300 ccm absolutem Benzol fließen. Die Bildung des Natriumsalzes erfolgt unter Selbsterwärmung. Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Turbinieren bei 80 bis 900 C gehalten. Dann gibtman257 g N-Benzyl-N-(ß-methoxyäthyl)-aminoäthylchlorid in 150 ccm Benzol in kleinen Portionen zu. Das Ganze wird 10 Stunden unter Kochen am Rückflußkühler turbiniert. Nach demAbkühlen versetzt man den Ansatz mit Eis und Wasser, trennt die Benzol-Xylol-Schicht ab und extrahiert die letztere mit Eiswasser und dann noch mit 2 n-Salzsäure.
Die vereinigten, wäßrigen Auszüge werden mit Äther gewaschen und dann mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 296 g N-Benzyl-N - (,B' -methoxyäthyl) - aminoäthyl -malonsäurediäthylester, der unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 172 bis 1780 C siedet. b) 130 g des nach a) erhaltenen Malonsäureesters werden in 350 ccm absolutem Äthanol in Gegenwart von 14 g 50/,der Palladium-Kohle bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Die berechnete Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb von ungefähr 70 Minuten. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 107 g l-(O-Methoxyäthyl)-pyrrolidon-(2)-carbonsäure-(3)-äthylester, der unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 117 bis 119° C übergeht. c) 107 g des gemäß b) erhaltenen Pyrrolidoncarbonsäureesters werden in einer Mischung von 350 com Dioxan und 250 ccm Tetrahydrofuran mit Hilfe von 45,5 g LiAIH4 in üblicher Weise reduziert (10 Stunden Rühren bei 80" C). Nach der Aufarbeitung, die nach üblicher Weise erfolgt, erhält man 65 g desalsAusgangssubstanz dienenden l-(p-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidins. Dieses bildet eine farblose Flüssigkeit, dei unter einem Druck von 12 mm Hg bei 129 bis 132° C siedet. d) 59 g 1-(ß-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden in 250 ccm absolutem Chloroform unter Eiskühlung und Turbinieren mit einer Lösung von 53 g Thionylchlorid in 50 ccm absolutem Chloroform tropfenweise versetzt. Man läßt den ganzen Ansatz langsam auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt dann vorsichtig innerhalb von 3 Stunden zum Sieden.
Nach weiteren 3 Stunden läßt man abkühlen und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit absolutem Äther verrieben, das anfallende Kristallisat mit Äther digeriert und dann absaugt. Das so erhaltene l-( -Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin-hydrochlorid ist sehr hygroskopisch. Es wird deshalb für die nachfolgend beschriebenen Umsetzungen sofort die freie Base mit Hilfe von Natronlauge bereitet. Die Base wird in Äther aufgenommen, der Äther verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 56 g des unter einem Druck von 11 mm Hg bei 103 bis 105° C siedenden, als Ausgangssubstanz dienenden l-(ß-Methoxyäthyl)-3-chlormethylpyrrolidins. e) 38 g Phenthiazin werden in 130 ccm absolutem Xylol mit 4,3 g Lithiumamid 1/2 Stunde unter Rühren und Luftabschluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung des Lithiumsalzes wird eine Lösung von 28 g 1-(p-Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 ccm absolutem Xylol getropft. Man erhitzt die Mischung 45 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 ccm Wasser, saugt die festen Bestandteile ab und wäscht diese mit Benzol nach. Im Filtrat wird die wässerige Schicht abgetrennt und die Xylolschicht einige Male mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumcarbonat wird die organische Schicht im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther und 150 ccm 2 n-Essigsäure sehr gut geschüttelt. Die Ätherschicht wird ebenfalls mit 2 n-Essigsäure ausgezogen. Die sauren wässerigen Lösungen werden vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 34 g 10-[1'-(ß-Methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin, welches unter einem Druck von 0,06 mm Hgbei 196bis201 °Csiedet. Das neue Phenthiazinderivat bildet im rohen Zustand ein leicht gelbes Öl, das sich leicht in verdünnten Mineralsäuren löst. Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt werden. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol - absolutem Äther bei 137 bis 140° C.
Beispiel 2 In gleicher Weise, wie im Beispiel l,e) beschrieben, erhält man aus 40,5 g 3-Chlor-phenthiazin, 4,0 g Lithiumamid und 28 g 1-(ß-Methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 270 ccm Xylol nach dem Aufarbeiten, wie dort beschrieben, 33 g 10-[l'-(p-Methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin. Dieses siedet unter einem Druck von 0,04mm Hg bei 205 bis 215° C. Das Hydrochlorid wird mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt und aus absolutem Aceton -- absolutem Äthanol umkristallisiert; es schmilzt bei 166 bis 168° C.
Beispiel 3 24,2 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid werden in 300 ccm absolutem Benzol mit 32,5 g l-(ß-Methoxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin 14 Stunden bei 120"C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend läßt man 48 Stunden stehen und schüttelt dann die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure aus.
Die wässerige saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Ö1 in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über K2CO3 wird verdampft und der Rückstand mit wenig Petroläther verrieben. Es tritt sofort Kristallisation ein. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 27 g Phenthiazin-10-carbonsäure - [1' - (ß - methoxyäthyl) -pyrrolidyl - (3') -methyl]-ester.
5 g des so erhaltenen Esters werden in einem Glaskolben auf 230 bis 2500 C erhitzt, bis die CO2-Abspaltung beendet ist (5 bis 6 Stunden). Nach dem Stehen über Nacht wird die ölige Substanz in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 3 g 10-[1'-(8- Methoxyäthyl)-pyrrolidyl- (3 ')-methyl]-phenthiazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C, das in allen seinen Eigenschaften mit der nach Beispiel l,e) gewonnenen Verbindung übereinstimmt.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzcichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) ein Phenthiazin der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein N-Metallsalz desselben mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der Formel umsetzt oder daß man b) ein Phenthiazin-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit dem Alkohol der Formel III umsetzt und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein Salz desselben bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt.