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DE2011885C3 - 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung - Google Patents

1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung

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DE2011885C3
DE2011885C3 DE2011885A DE2011885A DE2011885C3 DE 2011885 C3 DE2011885 C3 DE 2011885C3 DE 2011885 A DE2011885 A DE 2011885A DE 2011885 A DE2011885 A DE 2011885A DE 2011885 C3 DE2011885 C3 DE 2011885C3
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Germany
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quinolone
dihydro
carboxy
cyclopentano
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Alfred Dr.Phil. Rhomberg
Wolfgang Dr.-med. Vömel
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue l,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I
in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2.1 -[Propen-( 1 ')-yl-( 1')]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chinoloncarbonsäure der Formel II
COOH
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z X
WCH2-CH-R, (III)
in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, unter Abspaltung von Z und dem Aminwasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der λ-Wasserstoffatome eliminiert, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2 sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Allyl-chinolon der Formel IV
COOIl
CH2-CH = CH2
mit starken basen, gegebenentalls bei erhöhter Temperatur, umlagert und die erhaltene Verbindung
COOH
CH = CH-R1
(D
in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,
deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Harnv/eginfektionen.
jo Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen und gram-positiven Mikroorganismen wie z. B.
■j5 Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten bekannt sind. Da die Substanzen I eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten,
4(i sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet. Die hervorragende pharmakologische Wirksamkeit der beanspruchten Substanzen wird durch den folgenden Versuchsbericht verdeutlicht.
4) Versuchsbericht
Untersuchte Verbindungen
I = [^JyO^
clopentano-(h)-chinolon-(4)
II = 1-Vinyl-l^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-ih)-
chinolon-(4)
A = N-(5-nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin
[»Nitrofurantoin«]
Durchführung der Versuche
Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Die Cyclopentanochinolon-Verbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende Kontrollverdünnungsreihen eine germistatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Cyclopentanochinolon-Verbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzen-
tration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum vollständig unterdrückte.
Tabelle 1
Bakteriostatische Wirkung in vitro
Keimart ( ) Keimstamm Absolut bakteriostatische Mini in μg/ml
malkonzentration A
1 II 8
Staphylococcus aureus 2 8
(103) 4
Escherichia coli (106) 0,125 0,25 128
Proteus vulgaris (206) 0,067 0,25 >128
Pseudomonas aeruginosa 16 >16
(195) 8
Aerobactfir aerogenes 0,031 -
(91)
Tabelle 2 Ratte nach
Bakteriostatische Wirkung des Urins bei der
oraler Gabe
Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen
Escherichia coli (106), umgerechnet auf 50 (75) ml Urin pro
22 Stunden nach 20 mg Substanz pro kg Körpergewicht bei 6 (9) Ratten. Jeder Wert stammt aus einem Versuch.
I II A
1 : 1100 1 : 182 1 :54
1 :1200 1 : 180 I :30
1 : 1120 1 :41
1 : 1000 1 :19
1 :1093 1 :40
1 :21
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die neuen Derivate hinsichtlich ihrer germistatischen Wirksamkeit dem bekannten Handelsprodukt (Nitrofurantoin) überlegen sind.
Tabelle 2 zeigt die bakteriostatische Wirkung des Urins bei der Ratte nach oraler Gabe der Cyclopentanochinolon- Derivate. Die gefundenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen überraschenderweise eine erheblich bessere in vivo-Wirkung als das bekannte Handelsprodukt A aufweisen, insbesondere im Harntrakt, so daß sie zur Behandlung von Infektionen des Harntraktes besonders geeignet sind.
Zufolge dieser Eigenschaften der neuen Cyclopentanochinoion-Verbindungen stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, da mit ihnen eine zuverlässige Bekämpfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer heilbaren Harnweg-Infektionen durchführt werden kann.
Die Toxizität der neuen Cyciopentanochinolon-Derivate ist, wie bereits ganz allgemein bei anderen Cyclopentanochinolon-Derivaten ähnlicher Konstitution und Wirkung festgestellt, beträchtlich geringer als diejenige der verwendeten Vergleichssubstanz A. In der folgenden Tabelle 3 ist die akute orale Toxizität einer charakteristischen Verbindung der vorliegenden Anmeldung den Daten der bekannten Vergleichssubstanz A gegenübergestellt.
Tabelle 3
Akute orale Toxizität an der Maus
Substanz
LD50 (mg/kg)
1
A
960
250
Zur Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darüber hinaus zu bemerken, daß bei der Toxizitätsprüfung Dosen angewandt wurden, die weit über der therapeutischen Dosis liegen, ohne daß Schädigungen der Tiere beobachtet wurden.
Eine Angabe der ED» ist nicht sinnvoll, da bei Harnweginfektionen keine akuten tödlichen Ausfälle wie bei Systeminfektionen auftreten.
Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
Chinoioncarbonsäure der Formel II
COOH
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z X
WCH2-CH-R1
(ΙΠ)
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
unter Abspaltung von Z und dem Amin-Wasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der
λ-Wasserstoffatome eliminiert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der Ri
die Methylgruppe darstellt, kann auch erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weise das Allylchinolon der Formel IV
COOH
CH2-CH = CH,
(IV)
mit starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umlagert.
Die nach den vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Bei der Kondensation der Verbindungen II und III empfiehlt es sich, für die Gruppen Z und X verschiedene aktive Reste zu verwenden, um eine eindeutige Kondensationsrichtung sicherzustellen. Z ist dabei vorzugsweise Halogen (insbesondere ein Jod- oder Bro.iiatom) oder ein Sulfonsäurerest, während X ein Brom- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe
darstellt, die gegebenenfalls durch einen leicht abspaltbaren Rest blockiert ist Die Kondensation erfolgt unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Zusatz tertiärer Amine, die die freiwerdende Säure HZ zu binden vermögen. Falls die Gruppe X ebenfalls den Rest einer Säure bedeutet, kann deren Abspaltung ebenfalls unter diesen Bedingungen erfolgen. Falls X eine Hydroxygruppe oder ein Derivat derselben bedeutet, das unter alkalischen Bedingungen nicht abgespalten wird, dann läßt sich diese Gruppe mit wasserbindenden, sauren Mitteln wie z. B. Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd unter Ausbildung der Vinyldoppelbindung eliminieren.
Bei der Umlagerung des N-Allylchinolons der Formel IV wird vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, z. B. wäßriger Natronlauge oder starken organischen Basen, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (Alkohol, zyklischen Äthern oder Dimethylsulfoxyd) erwärmt Falls das N-Allylchinolon aus Chinolon und Allylestern von starken Säuren unter Zusatz säurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin) hergestellt wird, kann man durch anschließendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung direkt im gleichen Gefäß ohne Zwischenisolierung des Allylchipolons durchführen.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base oder einem unschädlichen Amin.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert
Beispiel 1
1 -[Propen-( 1 ')-yl-( 1')]"' ^-dihydro-S-carboxy-
cyclopentano-ihj-chinolon-^)
Variante a)
46 g 1,4- D"hydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 460 ml Dimethylformamid suspendiert, dann werden 165 g Kaliumcarbonat 3 g Kaliumjodid und 78 g Allylbromid zugegeben und 2 Std. bei 1000C gerührt Anschließend werden noch einmal 48 g Allylbromid und 1,5 g Kaliumjodid sowie 82,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und 4 Std. bei 100° C weitergerührt. Dann wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt das anorganische Material mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat sowie das Waschfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft
Der Vakuumeindampfrest wird 5 Std. mit 600 ml 5 η-Natronlauge und 200 ml Äthanol auf 1000C erwärmt Nach dem Abkühlen säuert man mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 an und filtriert die abgeschiedene Carbonsäure ab. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 21,5g reines 1-[Propen-(l')-yI-(r)]-
l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten; Fp. 207-210°C.
Variante b)
400 mg 1-Allyl- M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinoIon-(4) werden in 6 ml 5 η-Natronlauge und 2 ml Äthanol 5 Std. zum RückfluBsieden erhitzt, anschließend wird etwas Wasser hinzugefügt, mit 5 η Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene 1 -[Propen^ 1 ')-yl-( 1')]' 1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) (380 mg) abfiltriert und getrocknet. Umkristallisation kann aus Dimethylformamid erfolgen. Fp. 207-2100C.
Eine bessere Ausbeute und ein reineres Produkt (Fp. 200-2020C) erhält man, wenn man statt Äthanol als Lösungsvermittler Äthylenglykol verwendet Die Protonen der Vinylgruppierung stehen laut NMR-Spektroskopie in cis-Anordnung.
Beispiel 2
l-Vinyl-M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
14,48 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 59,2 g Kaliumcarbonat und 5,64 g Kaliumjodid werden in 145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100—110°C eine Mischung von 40 g l-ChIor-2-methoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus 115 ml 2 η Natronlauge und 28 ml Dioxan zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,0 g l-|j8-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4). Die Verbindung kann aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert werden; Fp. 222-226°C.
2,5 g l-rjf-MethoxyäthyiJ-M-dihydro-S-carboxy-cyclo|jentano-(h)-chinolon-(4) werden V/a Stunden mit 25 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf 100-1100C erhitzt. Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet. Es werden 2,2 g nahezu reines l-[)3-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Dimethylformamid-Gemisch schmilzt die Verbindung bei 240 - 24 Γ C.
500 mg l-[/?-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf 140° C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgeleitet. Das Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird. Das bsi der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation). Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl ab. Die überstehende
so Ligroin/Nitrobenzol-Lösung wird abdekantiert und das
zurückbleibende Öl mit Isopropanol angerieben und kristallisiert. Man erhält 310 mg nahezu reines l-[j9-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)- chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Dioxan (3:7) schmilzt die Verbindung bei 252-253° C.
1 g l-rj3-ChIoräthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 10 ml absol. Dioxan suspendiert und eine Lösung von 920 mg Natriummetall in 20 ml Methanol zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend mit 30 ml Wasser versetzt und mit 5 η Salzsäure angesäuert (pH =2). Das abgeschiedene, chromatographisch nahezu reine 1 -Vinyl- M-dihydro-S-carboxy-cycIopentano-(h)-chinolon-(4) wird abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 850 mg). Umkristallisation kann aus Dimethylsülfoxyd erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Zersetzungspunkt von 260 - 270°C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I
    COOH
    CH = CH-R1
    gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt
    5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Harnweginfektionen.
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