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DE2139016A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE2139016A1
DE2139016A1 DE19712139016 DE2139016A DE2139016A1 DE 2139016 A1 DE2139016 A1 DE 2139016A1 DE 19712139016 DE19712139016 DE 19712139016 DE 2139016 A DE2139016 A DE 2139016A DE 2139016 A1 DE2139016 A1 DE 2139016A1
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DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
acid
group
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712139016
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Hunziker
Franz Martin Kunzle
Jean Schmutz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wander AG
Original Assignee
Wander AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Wander AG filed Critical Wander AG
Publication of DE2139016A1 publication Critical patent/DE2139016A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Insulated Conductors (AREA)

Description

Pafwtanwofc·
Dr. W. Schalk, DtpUng. P. Wirfh
Dipl.-Jng. G. Dannenberg
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str.
DR. A. WANDER A. G. Bern / Schweiz
Case 500-5265 Wa/Be.
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
/"Va-O-CO-R1
(D
109887/1987
worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18, vorzugsweise 7 - ^»Kohlenstoffatomen stehen und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
f Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
„ Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der Formel III,
HH-A-X . '
worin A obige Bedeutung besitzt und X für eine Hydroxylgruppe,eine Gruppe der Formel OMe, worin Me ein Metall bedeutet, oder eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel VIII,
R1 - COOH VIII
109887/1987
500-5265
worin R. obige Bedeutung besitzt, bzw. deren Salzen bzw. reaktiven Derivaten umsetzt, oder
b) Verbindungen der Formel IV,
SO2CP3
(IV)
worin Y einen mit dem Wasserstoff von Aminen· abspalt· baren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel V,
HIl H-A-O-CO-R1
worin A und R.. obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
c) die Verbindung der Formel VI,
SO2CP3
(VI)
109887/1987
- 4 - 5OO-5265
mit Verbindungen der Formel VII,
Z-A-O-CO-R1 VII
worin A und R. obige Bedeutungen besitzen und Z für eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, verwendet man Verbindungen der Formel VIII oder deren reaktionsfähige Säurederivate, beispielsweise deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, oder deren Anhydride. Vorzugsweise lässt man Säurechloride von Verbindungen der Formel VIII auf entsprechende Verbindungen der Formel III in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Pyridin, während 1-24 Stunden bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis ca. 500C einwirken. Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung insbesondere bei Verwendung von Saurehalogeniden von Verbindungen der Formel VIII oder deren Anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin. Falls Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirken.
109887/1987
- 5 - 500-5265
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine -OMe-Gruppe steht, wobei Me vorzugsweise ein Alkalimetall darstellt, verwendet man zweckmässigerweise reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII, insbesondere deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder auch deren Säureanhydride. Diese Umsetzung wird unter Verwendung der oben beschriebenen organischen Lösungsmittel, Temperaturen und der Reaktionsdauer durchgeführt. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels ist bei dieser Verfahrensvariante jedoch überflüssig.
Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein -Halogen, insbesondere Chloratom oder einen Tosylrest steht, verwendet man Metallsalze von Verbindungen der Formel VIII, insbesondere jedoch deren Silbersalze. Die Umsetzung erfolgt ebenfalls unter den oben beschriebenen Bedingungen, d.h. unter Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel, der Reaktionstemperaturen und der Reaktionsdauer, jedoch ist auch bei dieser Verfahrensvariante die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels nicht notwendig.
Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin in der Bedeutung von Y als ein mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom,
109887/1987 «m*
- 6 - 500-5265
vorzugsweise niedermolekulare die Sulfhydrilgruppe, ein^Alkoxy- oder Alkylmereapto-
Gruppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylmereapto-Gruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe, oder ein Tosylrest in Betracht kommen, mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, durch | längeres Erhitzen auf Temperaturen zwischen 500C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Insbesondere führt man die Umsetzung bei Siedetemperatur durch, wobei die Reaktionsdauer ca. 5 Stunden beträgt.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII, worin in der Bedeutung von Z als reaktive abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogen, insbesondere jedoch ein Chloratom oder ein Tosylrest w in Betracht kommen, erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Toluol oder einem Alkohol, wie z.B. Aethanol · bei Temperaturen zwischen 500C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zweckmässigerweise wird dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, beigegeben.
109887/1987
- 7 - 500-5265
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc. und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. als geeignet erwiesen.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man das Imidchlorid der Formel
mit einem Piperazinderivat der Formel
HN N-A-OH (X)
worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt,* Das Imidchlorid IX kann man durch Halogenieren, z.B. mit Phosphoroxychlorid,. des Lactams der Formel
10988771987
500-5265
(XI)
erhalten. Das Lactam XI kann wie folgt hergestellt werden:
2-Nitro-4l-methylthio-diphenyloxid der Formel
■SOHL
(XII)
wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
(XIII)
umgesetzt, und letztere mit Antimontrifluorid behandelt. Die erhaltene Verbindung der Formel
SCF.
(XIV)
wird zum Amin reduziert und letzteres mit* Phosgen ins Isocyanat der Formel
SCF.
übergeführt. Das durch Ringschluss des Isocyanates der Formel XV mit PhosphoroxyChlorid und Phosphorpentoxid erhaltene Lactam der Formel
109887/1987
- 9■-■ 500-5265
(XVI)
wird mit Wasserstoffperoxid zum Lactam der Formel XI oxydiert,
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, können z.B. durch Halogenieren von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, erhalten werden. Ausgangsverbindungen der Formel III, w"brin X für einen Tosylrest steht, können z.B. durch Behandeln von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, mit Toluolsulfonsäure erhalten werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen mit anderem Rest X kann nach analogen Verfahren erfolgen.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Ueberführen des Lactams der Formel XI in das Thiolactam, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung oder Aralkylierung des letzteren oder durch Umsetzen des Lactams mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlörid oder Phösphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylanilin oder Dimethylformamid.
109887/1937
- Io - 500-526$
Die im Verfahren des Abschnittes b) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V erhält man z.B. durch Umsetzung eines Piperazinderivates der Formel
HM N-A-HaI ,
worin A obige Bedeutung besitzt und
worin Hai Halogen bedeutet, mit einem Silbersalz der Verbindungen der Formel VIII. Die Halogenverbindung der Formel XVII Ist ihrerseits z.B. durch Halogenieren des entsprechenden Alkohols zugänglich. Andererseits kann man zu den Ausgangsverbindungen der Formel V gelangen, indem man Verbindungen der Formel
A-OH (XVIII),
worin A obige Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten umsetzt und anschliessend aus dem Reaktionsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. Die Verbindungen der Formel XVIII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Das im Verfahren des Abschnittes c) als .Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfony1-
109887/188.7
- 11 - 500-5355
ll-(l-pii. »razinyli-dibenzfbjf ] [1 ,^]oxazepin erhält man z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Piperazin.
Die im Verfahren des Abschnittes c) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VII können z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Z-A-OH XIX
worin Z und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten erhalten werden. Die Verbindungen der Formel XIX sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus. Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z.B. in einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten. [Methode von Janssen et al., Arzneimittelforschung 10, 1003 (I960)]. Die Substanzen werden vorwiegend in OeI gelöst
109887/1987
- 12 - 500-5265
parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise - im Gegensatz zu den unveresterten Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere Tage andauernde pharmakologische Wirkung.
■ Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich 1-3 #ige Lösungen in pflanzlichen " Oelen, wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl herstellen. Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (Cn-C10) vom Typus des Miglyols v , die sich durch eine gute Haltbarkeit und nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind, können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert werden. Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt 20-60 mg, womit eine langandauernde Wirkung erzielt werden kann.
In den obigen Formeln I, V, VII und VIII steht R-, insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen.
109887/1987
$00-5265
Beispiel It 2-Trifluormethylsulfonyl-ll"(4~ß-heptanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz f b,f j[1,4]oxazepin
1 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyl-lpiperazinyl)-dibenz[bif][1,4]oxazepin wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,1g Oenanthsäurechlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt» Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, rn.it Aktivkohle geklärt und eingedampft» Als Rückstand erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl~ll«(4-ß-heptanoylosy-äthyl-lpiperazinylj-dibenzfb^f][1,4]oxazepin in Form eines gelbliehen, nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle/
Das in diesem Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl~ll-(4-ß»hydroxyäthyl~l-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin kann man wie nachfolgend beschrieben erhalten;
52,2 g 2-Nltro-4f-methylthio-diphenyloxid (ßmp. 59-6l°C) werden in 1,5 1 Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200C chloriert.
109887/1981
Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-NitrG-4'-tri chlorine thylthio-diphenyloxid vom Smp. 76-79°C erhält.
6l,3 g dieses Produktes werden In 280 ml SuIfclan gelöst und mit ^l g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nltro-4t-.trl fluorine thylthio-diphenyloxid vom Siedepunkt 125-130°C/0,l Torr., welches sich aus Aether/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp. 4O-42°C kristallisieren lässt.
27j8 g dieser Verbindung vierden in Essigester mit Raney-Niekel bei Normaldruck und 20°0 hydriert. Man erhält 2-AmInO-V-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses OeI vom Siedepunkt 110-ll4°C/0,05 Torr.
Zu 150 ml -einer ca. 20^-igen Lösung von Phosgen in absolutem Toluol werden imter Rühren 26 g 2-Amino-V-trifluormethylthlo-diphenyloxid getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten
109887/1987
139016
- 15 - 500-5265
unter Rüv/cfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluol.3 wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Isocyanato-V-trifluormethylthiodiphenyloxid als farbloses OeI vom Siedepunkt 11O-115°C/O,O7 Torr.
j5 g dieses Produktes werden mit 40 ml PhosphoroxyChlorid und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter . Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehengelassen und mit Aether ausgeschüttelt«, Die Aetherphase wird mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 2-Trifluormethylthio-10,ll-dihydro-ll-oxo-dibenz[b,f][l,43-oxazepin in Form von Kristallen vom Smp. 215-2l6°C.
2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 4 ml 50^-iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 700C und anschliessend 1,5 Stunden auf 100-1100C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und der entstandene Brei abgenutscht und in Aether aufgenommen. Die Aetherphase wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und·wässeriger Natriumchloridlösung l gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid filtrierte
109887/1987
- 16 - 500-5265
Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-ll-oxo-dibenz[b,f j-[l,4Joxazepin vom Smp. 193-198°C.
^,5 g dieses Produktes werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillleren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in 120 ml Xylol gelöst und auf Eis/Wasser gegossen. Die Xylol-Phase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Die Lösung, die das 2-Trifluormethylsulfony1-ll-chlor-dibenz[b,f][l,4Joxazepin enthält, wird mit 12 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyll-piperazinyl)-dibenz[b,fj[l,4joxazepin in Form von Prismen vom Smp. 121-123°C erhält.
109887/1987
- 17 - 500-5265
Beispiel 2: 2-Trifluorrnethylsulfonyl-ll-(4-ß-tetradecanoyl-
oxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz f b;f][1,4 joxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 g 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-hydroxyäthyl-l-plperazinyl)-dibenz-[b,f][1,4]oxazepin, 10 ml absolutem Pyridin und 0,5 ml Myristinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonylll-(4-ß-tetradecanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenz-[b,f][l,4]oxazepln in Form eines gelblichen,-nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 3: 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-butanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f J[1,4]oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Buttersäurechiorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-butanoyloxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren OeIs.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 4: 2-Trifluormethyl5ulfonyl-ll-(4-ß-decanoyloxy~ äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4}oxazepin
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens,
109887/1987
jedoch ausgehend von 0,5 ml Caprinaäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß-decanoyloxy-äthyl-lpiperazinyl)-aibenz/fb,f7Zi,47oxazepin in Form eines geldlichen, nicht krißtallisierbaren Öls.
Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.
Beispiel 5: 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenzfb.firi,4]-oxazepin
Zu einer Lösung von 4,1 g 2-Trif luormethylsulfonyl-11-(l-piperazinyl)-dibenz[b,f][l,4]oxazepin in 70 ml Toluol gibt man 2,0 g Oenanthsaurechlorathylester und erwärmt das Gemisch während 4 Stunden auf 8o°C. Danach wird eingedampft, der Eindampfrückstand mit V/asser versetzt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe OeI wird in einem Gemisch aus Aether/ Petroläther (Is4) gelöst und an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Nach dem Einengen der Eluate erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyloxy-äthyll-piperazinyl)-dibenz[b,f][l,4]oxazepin in Form eines hellgelben OeIs, welches mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Analog dem zur Herstellung der Ausgangsverbindung des Beispiels 1 verwendeten Terfahrens, Jedoch unter Verwendung von 20 ml Piperazin anstelle von 12 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, erhält man das 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(1-piperazinyl)-äil3enz/b,£7/!L,47oxazepin, das nach Auflösen in Aceton, Zusatz von Maleinsäure zur Lösung und anschliessende Zugabe von Äther' das 2-Trifluortnethylsulfonyl-ll~(l-piperasinyl)-dibenz/b,f/ /l,47oxazepin-Maleat in Form von farblosen Prismen vom Srap. 183~186°C ergibt, 1Q9887/1987 OmSlNAL INSPECTED
- 19 - : : * : 500-5265
Beispiel 6: 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ß-heptanoyl·» oxy-äthyl-1-plperazinyl)-dibenz f b, f ] [ 1,4 ]-oxazepin
g 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-ll-oxodibenz[b,f][l,4]oxazepin werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin ^,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis versetzt und mit Xylol extrahiert. Die Xylollösung wird mit 2N Salzsäure, Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt. Zu dieser Lösung von 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-chlor- dibenz[b,fJ[I8^]-oxazepin gibt man 3*6 g !-(ß-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin und erhitzt 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Danach dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird unter Zusatz von etwas Eis mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurelösung wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wird mit Aether extrahiert, mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein hellgelbes OeI, welches in einem Gemisch aus einem Teil Aether und 4 Teilen Petroläther gelöst
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- 20 - 5OC5265
wird. Die Lösung wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-ll-(4-ß~heptanoyloxy-äthyl-l-piperazinyl)-dibenz-[b,f][l,4Joxazepin in Form eines hellgelben OeIs, welches mit den gemäss Beispielen 1 und 5 erhaltenen Produkten identisch ist.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl-10,ll-dlhydro-ll-oxo-dibenzfb,f][l,4]oxazepin erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das in diesem Beispiel ebenfalls als Ausgangsverbindung verwendete l-(ß-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin erhält man wie folgt:
Zu 22 g 4-Benzyl-piperazin-l-äthanol in 100 ml Chloroform gibt man unter Rühren tropfenweise 17 g Oenanthsäurechlorid zu. Anschliessend erwärmt man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Aether ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Aktivkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und die Lösung durch wenig Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält l-Benzyl-4-(ß-heptanoyloxy-äthyl)-piperazin in Form eines farblosen OeIs.
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- 21 - 500-5265
15 g dieses Produktes löst man in $0 ml Aethanol, säuert schwach mit äthanolischer Salzsäure an und engt ein. Nach Zusatz von Aether kristallisiert das Dihydrochloride das abgenutscht und getrocknet wird. 17*5 ß des so erhaltenen Dihydrochlorids werden in 300 ml Aethanol gelöst und mit 16,2 g der entsprechenden freien Base versetzt. Die Lösung wird mit 1 g 5#-iger Palladium-Kohle versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydrogenolysiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man im Vakuum ein., löst den Rückstand in Aethanol und versetzt mit äthanolischer Salzsäure. Nach Zusatz von Aether kristallisiert l-(ß-Heptanoyl· oxy-äthyl)-piperazin-dihydrochlorid, welches den -Smp* 172-l80oC zeigt. Durch Behandeln mit Natriumäthanolat in Aethanol wird aus dem Dihydrochlorid die Base freigesetzt.
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Tabelle der DUnnschi,chtchro.?.atograame (Schicht: Kicsclgel SL 254 Antec)
; Beispiel Fliessnittcl Nachweis Rf-Wert
σ
ca		 1 a) Chloroforn/Kethanol/Diäthylamin (8+1+1)
b) Chloroforra/Mothanol/lSicessig (S+l+1) ·
\ * 1 ' -L. /*"S J J /if ' / Γ" Λ Λ \
f^ j ^iJ i^ *ί λ μη * te« A^ ^ t^ ^l i Jn^ ^^^ **m \ji fcS ^j ϊ\* 'X W 4bJL 2j ^j ^j Ji V ^Jf *(* j£*< i^L' μ 		Dragendorff-Reagens
Il
t» 		0,84
0,79
0,93
OO 2 a) Chloroform/Cyclohexan/jUiiithylamia. (5+4+1)
b) CI'iloroiOrm/Kothaiiol/^isessig (O+l+l)		 Dragend orff-Reagens
It 		0,76
0,91
ca
09 		3
4 ·		 a) Chlorofora/Cyclohexan/DiUthylaain (5+4+1)
b) Chloroform/Mcthanol/Uisessis (B+l+l)
c) }i)3ci^cGtcr/Eiccs£ii^/v;asser (5+2+2)		 Dragendorff-Reagens
It
U 		0,63
0,68
0,07
a) Chloroforra/Cyciohexan/Diathylaniin (5+4+1)
b) Chlor of or:r./Mcthanol/üi3cssig (8+1+1)		 Dragend orff-Reagens
ta I
" I		 0,64
0,82 .
rt ...... -. „ .—u·———»u ^

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formal I,
/.K-A-O-CO-R-'h/ X ■
(D.
worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-Kohlenstoffatomen und R, für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5-l8f vorzugsweise . 7 "bis 14, Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Verbindungen der Formel III
N Ν-Λ-Χ (III),
worin A obige Bedeutung besitzt und X für eine Hydroxyl- - gruppe, eine Gruppe der Formel -OHe, worin Me ein Metall bedeutet, oder eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel VIII,
R1-COOH VIII
worin R, obige Bedeutung besitzt bzw. deren Salzen bzw. reaktiven Derivaten umsetzt, oder
109887/1987
b) Verbindungen der Formel IV,
SO2CF5
(IV),
worin Y einen mit dem Viasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel V,
\ /-A-0-00-1*!
worin A und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
c) die Verbindung der Formel VI,
mit Verbindungen der Formel VII,
(VI)
Z-A-O-CO-R1
VII
worin A und R, obige Bedeutung besitzen und Z für eine reaktive abspaltbare Gruppe steht, umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt und umgekehrt.
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»AD OFUGiNAL
Deutschland
3· Verbindungen der Formel I, worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R1 für einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit ;5-l8 Kohlenstoffatomen stehen und ihre Säureadditionssalze.
k. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
109887/1987
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