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Verfahren zur Herstellung von neuen Barbitursäurederivaten Es wurde
gefunden, daß man neue und wertvolle Derivate der Barbitursäure der allgemeinen
Formel
in der R1, R2 und R3 Wasserstoffatome, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische
oder aromatische Reste oder paarweise gemeinsame Glieder eines cycloaliphatischen
Ringes bedeuten, erhält, wenn man ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der Y und Z eine veresterte Carboxylgruppe bezeichnen und Y darüber hinaus auch
für eine Nitrilgruppe stehen kann und in der R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart einer Verbindung eines Metalls der 1I. Nebengruppe des Periodensystems,
besonders eines Salzes eines solchen Metalls mit einer organischen Säure, bei einer
Temperatur zwischen 120 und 300°C in flüssigem oder dampfförmigem Zustand, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, in bekannter Weise mit Acetylen
umsetzt, das so entstehende, zwei Vinylgruppen, von denen eine gegebenenfalls substituiert
ist, enthaltende Malonsäurederivat in an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder
Guanidin umsetzt und etwa vorhandene Iminogruppen des so erhältlichen Barbitursäurederivates
durch Hydrolyse in Gegenwart von Säuren entfernt.
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Die erste Stufe des Verfahrens, die Umsetzung der Malonsäurederivate
der allgemeinen Formei II mit Acetylen zu den erwähnten Malonsäurederivaten, die
zwei Vinylgruppen, von denen eine substituiert sein kann, enthalten, ist aus der
deutschen Auslegeschrift 1046 031 bekannt. Für diesen Verfahrensschritt allein
wird daher im Rahmen der Erfindung ein Schutz nicht begehrt. Verbindungen der allgemeinen
Formel 11
erhält man durch Kondensieren von Malonsäureestern, insbesondere
von solchen, die sich von niedermolekularen aliphatischen Alkoholen ableiten, oder
von Cyanessigestern, wobei ebenfalls diejenigen der niedermolekularen aliphatischen
Alkohole bevorzugt sind, mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen
Aldehyden oder Ketonen, die mindestens 2 Kohlenstoffatome enthalten und an dem der
Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom mindestens 1 Wasserstoffatom tragen.
Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise: Äthylidenmalonsäurediäthylester, Isopropylidenmalonsäurediäthylester,
Isobutylidenmalonsäuredimethylester, Cyclohexylidenmalonsäurediäthylester, Isopropylidenmalonsäureäthyltertiärbutylester,
Isoamylidencyanessigsäureäthylester. Beispielsweise läßt sich die Umsetzung des
Isopropylidenmalonsäurediäthylesters mit Acetylen wie folgt formulieren:
Geeignete Katalysatoren sind Verbindungen von Metallen der 11. Nebengruppe
des Periodensystems, insbesondere solche, die bei einer Arbeitsweise in flüssigem
Zustand im Reaktionsgemisch löslich sind. Die bevorzugten Katalysatoren sind Salze
dieser Metalle mit organischen Säuren, wie Zinkacetat, Zinkbutyrat, Zinkstearat,
Cadmiumnaphthenat und Queck-
Silberacetat. Die Reaktionstemperatur
beträgt 120 bis 3?0-C, vorzugst-.eise 150 bis 200'C. Man führt das Verfahren vorteilhaft
ia flüssiger Phase durch, zweck-Außig ia G;:e3:vrart eines Lösungsmittels, wofür
sich all;. Verbindungen elg=x`-n,n, die unter den Umsetzungsb-#;UaI-Urgen bastäiidig
sind, z. B. Kohlemvasserstoffe oci--r A-ti.er. Das #'#cetylen v.ird vorteilhaft
unter erhc:iteni Druck a:igev.-as,dt und zweckmäßig reit einem inerten Gas oder
Daaipf, wie Stickstoff, verdünnt. Nach eire: anderen Ausführung'sforn der
ersten Stufe dc3 Verfa::rens leitet man die Verbindung der allgenieinen Formei 1I
zusammen mit Acetylen und zweckr@iäi mit einem Inertgas über einen festen Katalysator.
Sowohl boi dir Arbeits-.veise im flüssigem Zustand als auch bei der Umsetzung in
Gasphase an festen Katalysatoren gewinnt man die Reaktionsprodukte aus den Reaktionsgemischen
im allgemeinen durch fraktionierte Destillation.
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Die so erhältlichen, am mittleren Kohlenstoffatom durch zwei ungesättigte
Reste substituierten Malonsäurederivate werden dann in an sich bekannter Weise mit
Harnstoff oder Guanidin umgesetzt. Man nimmt die Kondensation zweckmäßig in einem
niedermolekularen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel unter Verwendung des entsprechenden
Alkalialkoholats als Kondensationsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150'C
vor. Die Komponenten werden zweckmäßig etwa in stöchiometrischen Mengen angewandt.
Das Kondensationsmittel wird in der Regel in Mengen von 10 bis 150 °/o, bezogen
auf das Malonsäurederivat, zugefügt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt
zweckmäßig durch Verdünnen mit Wasser, Neutralisieren des Alkalialkoholats und Ausschütteln
des Reaktionsproduktes, beispielsweise mit Äther. Wenn man von einem Cyanessigester
ausgeht und bzw. oder wenn als Ringschlußkomponente Guanidin benutzt wurde, so erhält
man aus den unmittelbar anfallenden, Iminogruppen enthaltenden Barbitursäurederivaten
die entsprechenden Sauerstoffverbindungen durch Erhitzen mit wäßrigen Säuren, vorzugsweise
mit Mineralsäuren, wie 20 °/aiger Salzsäure oder 40 °/oiger Schwefelsäure. Die Endprodukte
werden wiederum vorteilhaft durch Extraktion gewonnen. Man erhält die substituierten
Barbitursäuren nach dem Verdampfen des Extraktionsmittels in der Regel als feste
Verbindungen, die durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Benzol, Toluol oder
Cyclohexan, gereinigt werden können.
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Die nach dem Verfahren erhältlichen neuen substituierten Barbitursäurederivate
sind wertvolle Schlafmittel, die sich gegenüber den bekannten Verbindungen, die
an Stelle der Vinylgruppe einen Äthylrest tragen, durch eine geringere Giftigkeit
bei vergleichbarer Wirksamkeit und damit durch einen günstigeren therapeutischen
Index auszeichnen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:
| Thera- |
| SD" LDSO peutischer |
| mg/kg mg/kg Index |
| LDeo/SDso |
| 5-Äthyl-5-cyclo- |
| hexen-(I)-yl- |
| barbitursäure .... 40 540 13,5 |
| 5-Vinyl-5-cyclo- |
| hexen-(1)-yl- |
| barbitursäure .... 40 840 21 |
Die Bestimmung der sedativen Wirksamkeit erfolgte nach F. Gross, J. Tripod und R.
Meier, »Schweizerische medizinische Wochenschrift<;, Bd.85, 1953, S. 305 bis
309, die Berechnung des LD5o-Wertes nach dem Verfahren von härber (s. »Naunyn-Selimiedebergs
Archiv«, Bd.
162, 1931, S. 490). In beiden Fällen wurden die Wirkstoffe peroral
verabreicht.
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Ein weiterer Vergleich mit der bekannten 5-Cycloliepten-(1)-yl-5-allylbarbitursäure
konnte nicht durchgeführt werden, da die Herstellung dieser Verbindung nach den
Literaturangaben nicht gelang. Es kann jedoch unterstellt werden, daß die vorteilhaften
Eigenschaften der Verfahrensprodukte der Vinylgrupp; zuzuschreiben sind, da nach
eigenen Versuchen die nicht beschriebene 5-Cyclohexen-(1)-yl-5-ailylbarbitursäure
schlechter wirksam ist (SD" = 75 mg/kg, LD5o = 620 mg/kg, therapeutischer Index
= 8,3) als die oben zum Vergleich verwendete verfahrensgemäß erhältliche Verbindung.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 520 Teile Isopropylidenmalonsäurediäthylester werden mit 16 Teilen Zinkstearat
in einem Druckgefäß mit einem Acetylen-Stickstoff-Gemisch im Verhältnis 2 : 1 und
unter.einem Druck von 25 atü auf 1.80'C erhitzt. Man ersetzt das verbrauchte Acetylen,
indem man von Zeit. zu Zeit frisches nachpreßt. Wenn der Druck konstant bleibt,
kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entspannt es. Durch Destillation des flüssigen
Gemisches erhält man 430 Teile, entsprechend 76 % der Theorie, Vinylisopropenyl-malonsäurediäthylester
vom Siedepunkt 120°C/18 Torr.
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Man trägt in 550 Teile absolutem Alkohol zunächst 23 Teile Natrium
und dann 103 Teile Guanidincarbonat ein und erhitzt das Gemisch 30 Minuten unter
Rückfluß. Danach werden 142 Teile Vinylisopropenyl-malonsäurediäthylester zugefügt,
und das Gemisch wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert den
Alkohol unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 2100 Teilen 19 °/oiger
Salzsäure und erhitzt 3 Stunden zum Sieden, wobei insgesamt etwa 100 Teile Destillat
abgezogen werden. Der abgekühlte Rückstand wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt,
die ätherische Lösung getrocknet und der Äther abdestilliert. Man erhält 90 Teile
5-Vinyl-5-isopropenyl-barbitursäure, die, aus Benzol umkristallisiert, bei 149,5'C
schmilzt. Beispiel 2 260 Teile Cyclohexylidenmalonsäurediäthylester werden in Gegenwart
von 8 Teilen Zinkstearat unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit Acetylen
umgesetzt. Man erhält 200 Teile, entsprechend 70 °/o der Theorie, Vinylcyclohexen-(1)-yl-malonsäurediäthylester
vom Siedepunkt 116 bis 118°C/ 0,4 Torr.
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Zu 550 Teilen absolutem Alkohol gibt man zunächst 23 Teile Natrium
und dann 103 Teile Guanidincarbonat. Man erhitzt das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß,
fügt 165 Teile Vinylcyclohexen-(1)-yl-malonsäurediäthylester zu und hält das Gemisch
weitere 5 Stunden am Sieden. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgezogen,
der Rückstand mit 2100 Teilen 19 °/jger Salzsäure versetzt und weitere
3
Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei insgesamt 100 Teile Destillat abgenommen werden.
Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab und extrahiert
die wäßrige dreimal mit Äther. Die organische Phase wird mit der Ätherlösung vereinigt,
das Gemisch über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 140 Teile 5-Vinyl-5-cyclohexen-(1)-yl-barbitursäure,
die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 166 bis 168'C schmilzt.