DE1117129B - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazol - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-3-methoxy-5-sulf anilamido-pyrazol Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des l-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazols, das darin besteht, daß man ein Sulfonylhalogenid der Formel in welcher Rl eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, z. B. eine Acylamino- oder Nitrogruppe, und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem 5-Amino-pyrazol der Formel in welcher R2 eine Methoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe oder einen in die Hydroxylgruppe überführbaren Rest, z. B. einen Tosylat- oder einen anderen Sulfonatrest, bedeutet, nach üblichen Methoden kondensiert und gegebenenfalls nachträglich R2 in an sich bekannter Weise in die Methoxygruppe umwandelt und R1 gegebenenfalls in die Aminogruppe überführt.
• Es sind bislang nur wenige Sulfonamide der Pyrazolreihe bekanntgeworden. Das 5-Sulfanilamido-pyrazol (Dansk. Tidskr. Farmaci, 15, 299 [1941]; Acta med. scand., 142, 1 [1943]; vgl. auch schweizerische Patentschrift 250 007) soll gegen Pneumokokken gut wirksam sein. Das 5-Sulfanilamido-3-methyl-pyrazol ist aus J. Chem. Soc., 1945, 114, bekannt, während in der deutschen Patentschrift 952 809 die Herstellung des 5-Sulfanilamido-3-methyl- 1 -phenyl-pyrazols beschrieben ist. Neuerdings ist auch das in 3-Stellung unsubstituierte l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol bekanntgeworden (Helv. chim. Acta XLI [1958] S. 306 bis 309 und deutsche Auslegeschrift 1 049 384).
• Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäß herstellbare 1 Phenyl - 3 - methoxy - 5 - sulfanilamidopyrazol der Formel ein Sulfonamid mit besonders wertvollen Eigenschaften ist. Diese neue Verbindung weist eine sehr starke Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf; gleichzeitig besitzt sie die für ihre therapeutische Anwendung vorteilhafte Eigenschaft der Ausbildung hoher Blutspiegel bei einer sehr langen Verweildauer jin Körper. Infolge der günstigen Löslichkeitseigenschaften des neuen Sulfanilamidppyrazols ist außerdem eine gute Resorbierbarkeit im Organismus gewährleistet. Auch die entsprechende Acetylverbindung ist sehr gut löslich, so daß die Gefahr einer Auskristallisation dieses Ausscheidungsproduktes in den Nieren bzw. harnleitenden Organen nicht gegeben ist. Diese günstige Kombination von physikalisch-chemischen, bakteriologischen und pharmakologischen Eigenschaften macht die neue Verbindung zu einem besonders wertvollen Arzneimittel, welches den bislang bekanntgewordenen Sulfonamiden der Pyrazolreihe gegenüber eindeutig überlegen ist.
• Beispiel 1 45,1 g l-Phenyl-3-methoxy-5-amino-pyrnzol-Hydrochlorid (F. 180"C; hergestellt aus der in J. Amer. chem. Soc., 65, 52 [1943], beschriebenen entsprechenden 3-Hydroxyverbindung durch Methylierung mittels ätherischer Diazomethanlösung unter Zusatz von Methanol und anschließendes Ausfällen mit Chlorwasserstoff) und 98,1 g Acetyl-sulfanilchlorid werden in 200ccm absolutem Methylenchlorid suspendiert.
• Dann läßt man unter Rühren und Rückfluß eine etwa 200/<jige Lösung von Trimethylamin in trockenem Benzol zutropfen, bis die entstandene Lösung genau neutral reagiert. Nun wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei man den pl3-Wert unter ständiger Kontrolle hält und gegebenenfalls weitere Trimethylaminlösung zugibt. Nach Zusatz von 200 ccm Wasser werden die organischen Solventien im Vakuum abdestilliert. Dann läßt man abkühlen und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Auf diese Weise erhält man 99,8 g (= 86 0/o der Theorie) des l-Phenyl-3-methoxy-5-(bis-acetylsulfanilyl)-amino-pyrazöls vom F. 239 bis 241"C (aus Äthanol).
• Diese Bis-Sulfonyl-Verbindung wird mit 7,75 Mol 100/iger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 90 Minuten). Man erhitzt dann noch eine weitere Stunde, klärt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Auf diese Weise erhält man 53,3 g (= 90°/0 der Theorie) des 1 -Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazols vom F. 154 bis 156"C (aus Äthanol).
• Die oben beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung des freien l-Phenyl-3-methoxy-5-aminopyrazols (F. 65 bis 67ob) durchgeführt werden. An Stelle von Trimethylamin können andere tertiare Amine als Kondensationsmittel angewandt werden, z. B. Dimethyl-äthylamin oder Pyridin. Besonders vorteilhaft läßt sich die Kondensation durchführen, wenn man gasförmiges Trimethylamin in eine Suspension der Komponenten in absolutem Äthylenchlorid einleitet.
• Beispiel 2 7 g 1-Phenyl-3-benzyloxy-5-aminopyrazol (hergestellt durch Umsetzung von l-Phenyl-3-hydroxy-5-aminopyrazol-Kaliumsalz mit Benzylchlorid in Dimethylformamid bei 50"C; F. 82 bis 83,5"C aus Alkohol) und 13,5 g Acetyl-sulfanilsäurechlorid werden in 150 ml absolutem Äthylenchlorid suspendiert und gasförmiges Trimethylamin bis pE 8 eingeleitet. Man rührt unter p-Kontrolle noch 1 Stunde nach, versetzt die klare Lösung mit Wasser und isoliert die hierbei ausgeschiedenen Kristalle. Man erhält 15 g (= 860/) 1 -Phenyl-3 -benzyloxy-5-(bis- acetylsulfanilyl)- amino pyrazol vom F. 102"C (Zers.).
• Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird die Verbindung in Methanol-Dioxan gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. Aus der Lösung kristallisiert beim Einengen im Vakuum das l-Phenyl-3-hydroxy-5-(bis-acetylsullanilyl)-aniinopyrazol aus; F. 227"C (Zers.).
• Das Rohprodukt wird in Methanol-Dimethylacetamid suspendiert und mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Hierbei tritt rasche Auflösung und starke Stickstoffentwicklung ein. Man zerstört mit Eisessig überschüssiges Diazomethan, engt die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser, wobei Kristallisation eintritt. Das entstandene l-Phenyl-3-methoxy-5-(bis-acetylsulfanilyl)-aminopyrazol wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise verseift. Das Hydrolysenprodukt erweist sich nach Umkristallisation als identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten l-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfonylhalogenid der Formel in welcher R1 eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest und Hal ein Halogenatom bedeutet mit einem 5-Amino-pyrazol der Formel in welcher R2 - eine Methoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bzw. einen in die Hydroxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, nach üblichen Methoden kondensiert und gegebenenfalls nachträglich R2 in an sich bekannter Weise in die Methoxygruppe umwandelt und R1 gegebenenfalls in die Aminogruppe überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Schweiz. med. Wochenschrift, 88 [1958], S. 835 bis 839.