DE1117129B

DE1117129B - Process for the preparation of 1-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole

Info

Publication number: DE1117129B
Application number: DEB52649A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Johann Daniel Achelis; Dr Phil Rudi Gall; Dr Erich Haack; Dr Ruth Heerdt; Dr Med Wolfgang Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1959-03-28
Filing date: 1959-03-28
Publication date: 1961-11-16
Also published as: CH408935A; BE588217A

Description

Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-3-methoxy-5-sulf anilamido-pyrazol Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des l-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazols, das darin besteht, daß man ein Sulfonylhalogenid der Formel in welcher Rl eine Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, z. B. eine Acylamino- oder Nitrogruppe, und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem 5-Amino-pyrazol der Formel in welcher R2 eine Methoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe oder einen in die Hydroxylgruppe überführbaren Rest, z. B. einen Tosylat- oder einen anderen Sulfonatrest, bedeutet, nach üblichen Methoden kondensiert und gegebenenfalls nachträglich R2 in an sich bekannter Weise in die Methoxygruppe umwandelt und R1 gegebenenfalls in die Aminogruppe überführt.Process for the preparation of l-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole The present invention relates to a process for the preparation of the l-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole, which consists in that a sulfonyl halide of the formula in which Rl is an amino group or a radical convertible into the amino group, e.g. B. an acylamino or nitro group, and Hal is a halogen atom, with a 5-amino-pyrazole of the formula in which R2 is a methoxy group or a hydroxyl group or a radical which can be converted into the hydroxyl group, e.g. B. a tosylate or another sulfonate radical, is condensed by customary methods and optionally subsequently converting R2 in a manner known per se into the methoxy group and optionally converting R1 into the amino group.

Es sind bislang nur wenige Sulfonamide der Pyrazolreihe bekanntgeworden. Das 5-Sulfanilamido-pyrazol (Dansk. Tidskr. Farmaci, 15, 299 [1941]; Acta med. scand., 142, 1 [1943]; vgl. auch schweizerische Patentschrift 250 007) soll gegen Pneumokokken gut wirksam sein. Das 5-Sulfanilamido-3-methyl-pyrazol ist aus J. Chem. Soc., 1945, 114, bekannt, während in der deutschen Patentschrift 952 809 die Herstellung des 5-Sulfanilamido-3-methyl- 1 -phenyl-pyrazols beschrieben ist. Neuerdings ist auch das in 3-Stellung unsubstituierte l-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol bekanntgeworden (Helv. chim. Acta XLI [1958] S. 306 bis 309 und deutsche Auslegeschrift 1 049 384). So far, only a few sulfonamides of the pyrazole series have become known. 5-sulfanilamido-pyrazole (Dansk. Tidskr. Farmaci, 15, 299 [1941]; Acta med. Scand., 142, 1 [1943]; see also Swiss patent specification 250 007) is said to be effective against pneumococci be effective. The 5-sulfanilamido-3-methyl-pyrazole is from J. Chem. Soc., 1945, 114, known, while in German patent specification 952 809 the production of the 5-sulfanilamido-3-methyl-1-phenyl-pyrazoles is described. Lately is too the 3-unsubstituted l-phenyl-5-sulfanilamido-pyrazole became known (Helv. Chim. Acta XLI [1958] pp. 306 to 309 and German Auslegeschrift 1 049 384).

Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäß herstellbare 1 Phenyl - 3 - methoxy - 5 - sulfanilamidopyrazol der Formel ein Sulfonamid mit besonders wertvollen Eigenschaften ist. Diese neue Verbindung weist eine sehr starke Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf; gleichzeitig besitzt sie die für ihre therapeutische Anwendung vorteilhafte Eigenschaft der Ausbildung hoher Blutspiegel bei einer sehr langen Verweildauer jin Körper. Infolge der günstigen Löslichkeitseigenschaften des neuen Sulfanilamidppyrazols ist außerdem eine gute Resorbierbarkeit im Organismus gewährleistet. Auch die entsprechende Acetylverbindung ist sehr gut löslich, so daß die Gefahr einer Auskristallisation dieses Ausscheidungsproduktes in den Nieren bzw. harnleitenden Organen nicht gegeben ist. Diese günstige Kombination von physikalisch-chemischen, bakteriologischen und pharmakologischen Eigenschaften macht die neue Verbindung zu einem besonders wertvollen Arzneimittel, welches den bislang bekanntgewordenen Sulfonamiden der Pyrazolreihe gegenüber eindeutig überlegen ist.It has now been found that the 1-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamidopyrazole of the formula which can be prepared according to the invention is a sulfonamide with particularly valuable properties. This new compound has a very strong activity against gram-positive and gram-negative bacteria; At the same time, it has the property, which is advantageous for its therapeutic application, of the formation of high blood levels with a very long residence time in the body. As a result of the favorable solubility properties of the new sulfanilamide pyrazole, good absorbability in the organism is also guaranteed. The corresponding acetyl compound is also very soluble, so that there is no risk of this excretion product crystallizing out in the kidneys or urinary organs. This favorable combination of physico-chemical, bacteriological and pharmacological properties makes the new compound a particularly valuable drug, which is clearly superior to the sulfonamides of the pyrazole series that have become known up to now.

Beispiel 1 45,1 g l-Phenyl-3-methoxy-5-amino-pyrnzol-Hydrochlorid (F. 180"C; hergestellt aus der in J. Amer. chem. Soc., 65, 52 [1943], beschriebenen entsprechenden 3-Hydroxyverbindung durch Methylierung mittels ätherischer Diazomethanlösung unter Zusatz von Methanol und anschließendes Ausfällen mit Chlorwasserstoff) und 98,1 g Acetyl-sulfanilchlorid werden in 200ccm absolutem Methylenchlorid suspendiert. Example 1 45.1 g of 1-phenyl-3-methoxy-5-aminopyrnzene hydrochloride (F. 180 "C; prepared from that described in J. Amer. Chem. Soc., 65, 52 [1943] corresponding 3-hydroxy compound by methylation using an ethereal diazomethane solution with the addition of methanol and subsequent precipitation with hydrogen chloride) and 98.1 g of acetyl sulfanil chloride are suspended in 200 cc of absolute methylene chloride.

Dann läßt man unter Rühren und Rückfluß eine etwa 200/<jige Lösung von Trimethylamin in trockenem Benzol zutropfen, bis die entstandene Lösung genau neutral reagiert. Nun wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei man den pl3-Wert unter ständiger Kontrolle hält und gegebenenfalls weitere Trimethylaminlösung zugibt. Nach Zusatz von 200 ccm Wasser werden die organischen Solventien im Vakuum abdestilliert. Dann läßt man abkühlen und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Auf diese Weise erhält man 99,8 g (= 86 0/o der Theorie) des l-Phenyl-3-methoxy-5-(bis-acetylsulfanilyl)-amino-pyrazöls vom F. 239 bis 241"C (aus Äthanol).An approximately 200% solution is then left with stirring and reflux Add dropwise trimethylamine in dry benzene until the resulting solution is accurate reacts neutrally. It is now refluxed for 6 hours, the p13 value keeps under constant control and optionally adds further trimethylamine solution. After adding 200 cc of water, the organic solvents are distilled off in vacuo. It is then allowed to cool and the crystals which have precipitated out are filtered off with suction. In this way 99.8 g (= 86% of theory) of l-phenyl-3-methoxy-5- (bis-acetylsulfanilyl) -amino-pyraz oil are obtained from m.p. 239 to 241 "C (from ethanol).

Diese Bis-Sulfonyl-Verbindung wird mit 7,75 Mol 100/iger Natronlauge unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 90 Minuten). Man erhitzt dann noch eine weitere Stunde, klärt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Auf diese Weise erhält man 53,3 g (= 90°/0 der Theorie) des 1 -Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazols vom F. 154 bis 156"C (aus Äthanol). This bis-sulfonyl compound is treated with 7.75 mol of 100% sodium hydroxide solution heated under reflux until a clear solution has formed (about 90 minutes). The mixture is then heated for another hour, clarified with animal charcoal, filtered off and acidifies with dilute hydrochloric acid. In this way one obtains 53.3 g (= 90 ° / 0 der Theory) of 1-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole with a melting point of 154 to 156 "C (from Ethanol).

Die oben beschriebene Umsetzung kann auch unter Verwendung des freien l-Phenyl-3-methoxy-5-aminopyrazols (F. 65 bis 67ob) durchgeführt werden. An Stelle von Trimethylamin können andere tertiare Amine als Kondensationsmittel angewandt werden, z. B. Dimethyl-äthylamin oder Pyridin. Besonders vorteilhaft läßt sich die Kondensation durchführen, wenn man gasförmiges Trimethylamin in eine Suspension der Komponenten in absolutem Äthylenchlorid einleitet. The above-described reaction can also be carried out using the free 1-phenyl-3-methoxy-5-aminopyrazoles (m.p. 65 to 67ob) can be carried out. Instead of of trimethylamine, other tertiary amines can be used as condensing agents be e.g. B. dimethylethylamine or pyridine. The Perform condensation when you put gaseous trimethylamine in a suspension initiates the components in absolute ethylene chloride.

Beispiel 2 7 g 1-Phenyl-3-benzyloxy-5-aminopyrazol (hergestellt durch Umsetzung von l-Phenyl-3-hydroxy-5-aminopyrazol-Kaliumsalz mit Benzylchlorid in Dimethylformamid bei 50"C; F. 82 bis 83,5"C aus Alkohol) und 13,5 g Acetyl-sulfanilsäurechlorid werden in 150 ml absolutem Äthylenchlorid suspendiert und gasförmiges Trimethylamin bis pE 8 eingeleitet. Man rührt unter p-Kontrolle noch 1 Stunde nach, versetzt die klare Lösung mit Wasser und isoliert die hierbei ausgeschiedenen Kristalle. Man erhält 15 g (= 860/) 1 -Phenyl-3 -benzyloxy-5-(bis- acetylsulfanilyl)- amino pyrazol vom F. 102"C (Zers.). Example 2 7 g of 1-phenyl-3-benzyloxy-5-aminopyrazole (manufactured by Reaction of l-phenyl-3-hydroxy-5-aminopyrazole potassium salt with benzyl chloride in Dimethylformamide at 50 "C; mp. 82 to 83.5" C from alcohol) and 13.5 g of acetyl-sulfanilic acid chloride are suspended in 150 ml of absolute ethylene chloride and gaseous trimethylamine initiated up to pE 8. The mixture is stirred for a further 1 hour under p control, the clear solution with water and isolate the crystals which have separated out. Man receives 15 g (= 860 /) 1-phenyl-3-benzyloxy-5- (bis-acetylsulfanilyl) -amino pyrazole from F. 102 "C (dec.).

Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird die Verbindung in Methanol-Dioxan gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. Aus der Lösung kristallisiert beim Einengen im Vakuum das l-Phenyl-3-hydroxy-5-(bis-acetylsullanilyl)-aniinopyrazol aus; F. 227"C (Zers.). To split off the benzyl group, the compound is dissolved in methanol-dioxane dissolved and with hydrogen in the presence of a palladium catalyst hydrogenated. the end the solution crystallizes on concentration in vacuo, the 1-phenyl-3-hydroxy-5- (bis-acetylsullanilyl) -aniinopyrazole the end; F. 227 "C (dec.).

Das Rohprodukt wird in Methanol-Dimethylacetamid suspendiert und mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Hierbei tritt rasche Auflösung und starke Stickstoffentwicklung ein. Man zerstört mit Eisessig überschüssiges Diazomethan, engt die Lösung im Vakuum ein und verdünnt den Rückstand mit Wasser, wobei Kristallisation eintritt. Das entstandene l-Phenyl-3-methoxy-5-(bis-acetylsulfanilyl)-aminopyrazol wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise verseift. Das Hydrolysenprodukt erweist sich nach Umkristallisation als identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten l-Phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazol. The crude product is suspended in methanol-dimethylacetamide and mixed with an essential diazomethane solution until it turns yellow. Here, rapid dissolution and strong evolution of nitrogen occur. One destroys with glacial acetic acid, excess diazomethane, the solution is concentrated in vacuo and diluted the residue with water, whereupon crystallization occurs. The resulting 1-phenyl-3-methoxy-5- (bis-acetylsulfanilyl) aminopyrazole is saponified in the manner described in Example 1. The hydrolysis product proves after recrystallization to be identical to that prepared according to Example 1 1-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole.

Claims

Claim: Process for the preparation of l-phenyl-3-methoxy-5-sulfanilamido-pyrazole, characterized in that a sulfonyl halide of the formula in which R1 denotes an amino group or a radical which can be converted into the amino group and Hal denotes a halogen atom with a 5-aminopyrazole of the formula in which R2 - denotes a methoxy group or a hydroxyl group or a radical which can be converted into the hydroxyl group, condensed by customary methods and optionally subsequently converted into the methoxy group in a manner known per se and R1 optionally converted into the amino group.

Publications considered: Switzerland. med. Weekly, 88 [1958], pp. 835 to 839.