DE1115259B

DE1115259B - Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen

Info

Publication number: DE1115259B
Application number: DES63365A
Authority: DE
Inventors: Jacques Gaudechon; Dr Paul Gailliot
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1958-06-30
Filing date: 1959-06-08
Publication date: 1961-10-19
Also published as: FR705253A; FR1216271A; NL107213C; LU37180A1; GB872279A; US2981736A; ES250380A1; BE374830A; NL54132C

Description

DEUTSCHES

Deutschland kl. 12p 6

INTERNAT.KI,. C 07

PATENTAMT

S 63365 IVd/12p

ANMELDETAG: 8. JUNI 1959

BEKANNfMAOHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DES
AUSLEGESCHRIFT: 19. OKTOBER 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von Irninodibenzylen

N-A-N

N-CO-N

sowie deren Salzen.

In der allgemeinen Formel bedeutet A einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 big 4 Kohlenstoffatomen_s R entweder Wasserstoff- oder Chloratom und R₁, R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen nach folgendem Verfahren hergestellt:

Umsetzung eines 5-Piperazinöälkyl-iminodibenzyls der allgemeinen Formel

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter; Dr. F. Zumstein,

Dipl^Chem. Dr₈ rer, nat. E. Assmann

und Dipl.-Cheftu Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bfauhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 30. Juni 1958 (Nr. 769 120)

und 18. April 1959 (Nr. 792 476)

Dr. Paul Gailliot, Paris,

und Jacques Gaudechon, Thiais, Seine (Frankreich), sind als Erfinder genannt worden

A—N

NH

nach an sich bekannten Methoden mit einem Alkalicyänat oder Alkylisocyanat oder mit einem Carbaminsäurechlorid der Formel

:n —coci

beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie Pyridin.

Die neuen Iminodibertzyldefivate besitzen pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere Antiemetika, Psychotonika, krampflösende Mittel und Mittel gegen den Parkinsonisnius dar.

Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Iminodibenzylderivate in Form der Basen oder in Form von Salzen pharmakologisch ungiftiger Säuren z. B. als Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Methansulfonate, Äthandisul« fonate einsetzen. Die Basen oder die Salze können in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug versehen verabreicht werden. Alle pharmazeutisch üblichen Formen können verwendet werden, insbesondere diejenigen, die sich zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege eignen. Die Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art des Lebewesens ab. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

_ςο Beispiel 1

Zu einer Lösung von 19,7 g 5-(3'"Piperazinopropyl)» iminodibenzyl-dihydrochlorid in 150 ecm destilliertem

109 709/404

Wasser setzt man eine Lösung von 5,4 g Kalium- Phenolphthalein alkalisch. Die ausgeschiedene Base cyanat in 10 ecm destilliertem Wasser zu. Man rührt wird mit 500 ecm Toluol und dann mit 200 ecm Chloro-18 Stunden bei 20⁰C, versetzt dann mit 10 ecm form extrahiert. Die organische Lösung wird über Natronlauge {d= 1,33) und extrahiert die. abgeschie-. wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsdene Base viermal mit insgesamt 200 ecm Chloroform. 5 mittel trennt man im Vakuum ab und destilliert den Die Chloroformlösung wird mit 100 ecm destilliertem Rückstand; Man'erhält so 64g 5-(3'-Piperazinopropyl)-Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem iminodibenzyl vom Kp.₀,₂₅: 215 bis 230° C, dessen Natriumsulfat getrocknet. Man dampft im Vakuum aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 ecm Essig- 220° C schmilzt,
säureäthylester in der Siedehitze, filtriert und kühlt io R " ' 1 4

dann unter Rühren irr Eiswasser ab. Die gebildeten ei spie

Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ecm Essigsäure- Einer Lösung von 9,5 g 5-(2'-Piperazinoäthyl)-imino-

äthylester gewaschen und dann im Vakuum bei 45° C dibenzyl-dihydrochlorid in 75 ecm destilliertem Wasser getrocknet. Man erhält so 14,35 g 5-[3'-(4"-Carb- setzt man eine Lösung von 2,7 g Kaliumcyanat in aminyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl vom F. 134 ₁₅ 10 ecm destilliertem Wasser zu. Man rührt 18 Stunden bis 136°C. bei 2O⁰C und versetzt dann mit 5 ecm Natronlauge

Beispiel 2 (4 = 1>³³)· Die abgeschiedene Base wird dreimal mit

je 50 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Einer Lösung von 10,1 g 5-(3'-Piperazinopropyl)- lösung wäscht man mit 50 ecm destilliertem Wasser, iminodibenzyl in 50 ecm wasserfreiem Toluol setzt zo trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft man in 10 Minuten eine Lösung von 4 g Methyliso- im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man cyanat in 20 ecm wasserfreiem Toluol zu. Man rührt in 95 ecm Essigsäureäthylester in der Siedehitze, fil-18 Stunden bei 20⁰C und kühlt dann in Eiswasser ab. triert und kühlt dann unter Rühren in Eiswasser. Die Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ecm 10 ecm Toluol und dann mit 20 ecm Cyclohexan 25 Essigsäureäthylester gewaschen und im Vakuum bei gewaschen. Man löst die Kristalle in 65 ecm Essig- 45° C getrocknet. Man erhält so 5,70 g 5-[2'-(4"-Carbsäureäthylester in der Siedehitze, filtriert die warme aminyl-piperazino)-äthyl]-iminodibenzyl vom F. 157 Lösung und kühlt dann in Eiswasser. Man filtriert die bis 159° C.

Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ecm Essigsäureäthyl- Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(2'-Piper-

ester und dann mit 20 ecm Cyclohexan und trocknet 30 azinoäthyl)-iminodibenzyl vom Kp.₀₎₈: 220 bis 230° C, bei 45°C im Vakuum. Man erhält so 7,4 g 5-[3'-(4"- dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei Methylcarbaminyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl etwa 220° C schmilzt, war durch Umsetzung von vom F. 140 bis 142° C. l-(2'-Chloräthyl)-4-acetylpiperazin mit Iminodibenzyl

in Toluol in Gegenwart von Natriumamid und an-

Beispiel 3 35 schließender Entacetylierung des erhaltenen Produkts

in der Siedehitze mit verdünnter Salzsäure hergestellt Man behandelt eine Lösung von 9,05 g 5-(3'-Piper- worden.

azinopropyl)-iminodibenzyl in 100 ecm Chloroform Beispiel 5

mit 2,45 g wasserfreiem Pyridin und anschließend mit

3,65 g Dimethylcarbaminsäurechlorid. Man erhitzt 40 Man behandelt eine Lösung von 9,45 g 5-(2'-Piper-1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden, kühlt dann ab azinoäthyl)-iminodibenzyl in 60 ecm wasserfreiem und versetzt mit 50 ecm η-Natronlauge. Nach 10- Toluol mit einer Lösung von 4 ecm Methylisocyanat minütigem Rühren trennt man die wäßrige Schicht ab. in 20 ecm wasserfreiem Toluol. Man rührt 18 Stunden Die Chloroformlösung wird mit 100 ecm destilliertem bei 20° C und kühlt dann in Eiswasser. Die gebildeten Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem 45 Kristalle werden abfiltriert und dann mit 10 ecm Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel trennt Toluol und anschließend mit 20 ecm Cyclohexan geman im Vakuum ab und erhält so ligrohes 5-[3'-(4"-Di- waschen. Man löst die Kristalle in 65 ecm Essigsäuremethylcarbaminyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl, äthylester in der Siedehitze und filtriert die warme dessen aus Essigsäureäthylester kristallisiertes Maleat Lösung. Nach dem Abkühlen in Eiswasser filtriert bei 138 bis 140⁰C schmilzt. 50 man die Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ecm Essig-

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(3'-Piper- säureäthylester und dann mit 20 ecm Cyclohexan und azinopropyD-iminodibenzyl war wie folgt hergestellt trocknet bei 45° C im Vakuum. Man erhält so 8,2 g worden: 5- [2'-(4"-Methylcarbaminyl-piperazino)-äthyl]-imino-

Man erhitzt eine Lösung von 78 g Iminodibenzyl in dibenzyl vom F. 145 bis 148° C.
500 ecm wasserfreiem Xylol auf 90° C und behandelt 55

dann mit 18,7 g Natriumamid. Dann erhitzt man auf Beispiel 6

120⁰C und läßt innerhalb einer Stunde und 40 Minuten eine Lösung von 84 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-for- Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht mylpiperazin in 100 ecm wasserfreiem Xylol zufließen. jedoch von 7,2 g 3,7-Dichlor-5-(2'-piperazinoäthyl)-Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 5 Stunden 60 iminodibenzyl, gelöst in 38 ecm η-Salzsäure und 2,1 g auf etwa 120° C. Nach dem Abkühlen versetzt man Kaliumcyanat, aus und erhält so 3,8 g 3,7-Dichlormit 250 ecm destilliertem Wasser, rührt 10 Minuten 5-[2'-(4"-carbaminyl-piperazino)-äthyl]-iminodibenzyl und trennt dann die wäßrige Schicht ab. Die orga- vom F. 198 bis 200° C.

nische Schicht wird dreimal mit insgesamt 420 ecm Das als Ausgangssubstanz verwendete 3,7-Dichlor-

einer 33%igen wäßrigen Salzsäure {d = 1,19) extra- 65 5-(2'-piperazinoäthyl)-iminodibenzyl, dessen ausÄthahiert. Die salzsaure Lösung erhitzt man 4 Stunden nol kristallisiertes Dimaleat bei 162 bis 164° C schmilzt, unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen war durch Umsetzung von l-(2'-Chloräthyl)-4-acetylmacht man mit 150 ecm Natronlauge (d = 1,33) gegen piperazin mit 3,7-Dichloriminodibenzyl in Toluol in

Anwesenheit von Natriumamid und anschließende Entacetylierung des erhaltenen Produkts in der Siedehitze mit verdünnter Salzsäure hergestellt worden.

zweimal mit je 500 ecm Eiswasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so 135 g 5-(4'-p-Toluolsulfonyloxy-butyl)-iminodibenzyl. Eine Lösung von 93 g 5-(4'-p-Toluolsulfonyloxybutyl)-iminodibenzyl und 95 g wasserfreiem Piperazin in 11 wasserfreiem Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man mit 300 ecm destilliertem Wasser. Man rührt 5 Mi-

Toluol in Gegenwart von Natriumamid und anschließende Entacetylierung des erhaltenen Produkts in der Siedehitze mit verdünnter Salzsäure hergestellt worden.

Beispiel 7

Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht
jedoch von 8,6 g 3,7-Dichlor-5-(3'-piperazinopropyl)-iminodibenzyl-dihydrochlorid und 1,7 g Kaliumcyanat
aus und erhält so 2,3 g 3,7-Dichlor-5-[3'-(4"-carbaminyl-piperazino)-propyl]-iminodibenzyl vom F. 118 bis io nuten und trennt dann die wäßrige Schicht ab. Die 120° C. Toluollösung wird zweimal mit je 600 ecm destilliertem

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3,7-Dichlor- Wasser gewaschen und dann mit 600 ecm auf 10% 5-(3'-piperazinopropyl)-iminodibenzyl, dessen aus verdünnter Salzsäure (d = 1,19) extrahiert. Die salz-Äthanol kristallisiertes Dimaleat bei etwa 185° C saure Lösung macht man mit Natronlauge (d = 1,33) schmilzt, war durch Umsetzung von l-(3'-Chlorpropyl)- 15 alkalisch und extrahiert die abgeschiedene Base mit 4-acetylpiperazin mit 3,7-Dichloriminodibenzyl in 500 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung wird über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält so 50 g 5-(4'-Piperazino-butyl)-

20 iminodibenzyl vom Kp._0l7: 240° C. Beispiel 8 ■

Man arbeitet, wie im Beispiel 5 beschrieben, geht Beispiel 10

jedoch von 9,43 g 3,7-Dichlor-5-(3'-piperazinopropyl)- Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht

iminodibenzyl und 4 ecm Methylisocyanat aus und jedoch von 14,45 g 5-(2'-Piperazinopropyl)-iminodierhält so 7,4 g 3,7-Dichlor-5-[3'-(4"-methylcarbaminyl- 25 benzyl-dihydrochlorid und 3,5 g Kaliumcyanat aus piperazino)-propyl]-iminodibenzyl vom F. 190 bis und erhält so 6,8 g 5-[2'-(4"-Carbaminyl-piperazino)-192° C. propyl]-iminodibenzyl vom F. 141 bis 142° C.

Beispiel 9 Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(2'-Piper-

azinopropyl)-iminodibenzyl war, wie im Beispiel 9 be-

Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht 30 schrieben, hergestellt worden.

jedoch von 20,4 g 5-(4'-Piperazinobutyl)-iminodiben- Durch Umsetzung von l-Chlor-2-tetrahydropyranyl-

zyl-dihydrochlorid und 4,9 g Kaliumcyanat aus und erhält so 10,35 g 5-[4'-(4"-Carbaminyl-piperazino)-butyl]-iminodibenzyl vom F. etwa 90° C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4'-Piperazinobutyl)-iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 200° C schmilzt, war wie folgt hergestellt worden:

Eine Lösung von 97,5 g Iminodibenzyl in 500 ecm

wasserfreiem Toluol wird auf 90° C erhitzt und dann 40 kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 210 °C schmilzt, mit 23,4 g Natriumamid behandelt. Man erhitzt auf

110° C und versetzt dann in 1 Stunde mit einer Lösung Beispiel 11

von 115,5 g l-Chlor-4-tetrahydropyranyloxy-butan in
150 ecm wasserfreiem Toluol. Man arbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben, geht

Nach beendeter Zugabe setzt man das Erhitzen auf 45 jedoch von 10,8 g 5-[3'-(2",5"-Dimethyl-piperazino)-110° C noch 5 Stunden fort. Nach dem Abkühlen ver- propyl]-iminodibenzyl-dihydrochlorid und 2,7 g Ka-

oxy-propan mit Iminodibenzyl in Toluol in Anwesenheit von Natriumamid erhält man 5-(2'-Oxypropyl)-iminodibenzyl vom Kp._0>6: 188 bis 198° C.

Durch Umsetzung von p-Toluolsulfonylchlorid mit 5-(2'-Oxypropyl)-iminodibenzyl erhält man 5-(2'-p-Toluolsulfonyloxy-propyl)-iminodibenzyl, das durch Erhitzen mit wasserfreiem Piperazin in Toluol 5-(2'-Piperazinopropyl)-iminodibenzyl liefert, dessen aus Äthanol

setzt man mit 300 ecm destilliertem Wasser, rührt 10 Minuten und trennt dann die wäßrige Schicht ab. Die Toluollösung wird mit 2900 ecm Äthanol und 415 ecm auf 25% verdünnter Salzsäure {d = 1,19) behandelt. Man läßt 2 Stunden bei 20° C stehen und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 11 Chloroform. Die Chloroformlösung wird viermal mit insgesamt 1200 ecm destil-

liumcyanat aus und erhält so 8,05 g 5-[3'-(2",5"-Dimethyl - 4" - carbaminyl - piperazino) - propyl] - iminodibenzyl vom F. 168 bis 170° C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-[3'-(2",5"-Dimethyl - piperazino) - propyl] - iminodibenzyl, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 190° C schmilzt, war, wie im Beispiel 9 beschrieben, durch Umsetzung von 5-(3'-p-Toluolsulfonyloxy-pro-

liertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem 55 pyl)-iminodibenzyl mit 2,5-Dimethyl-piperazin in

Natriumsulfat getrocknet. Man trennt das Chloro- wasserfreiem Toluol hergestellt worden.

form ab, destilliert den Rückstand im Vakuum und Beisoiel 12

erhält so 106,5 g 5-(4'-Oxybutyl)-iminodibenzyl vom

Kp._0>4: 215° C. Einer Lösung von 12 g 5-(3'-Piperazino-2'-methyl-

Nun wird eine Lösung von 106,5 g 5-(4'-Oxybutyl)- 60 propyl)-iminodibenzyl in 70 ecm η-Salzsäure setzt man iminodibenzyl in 500 ecm wasserfreiem Pyridin in eine Lösung von 3,3 g Kaliumcyanat in 8 ecm destil-Eiswasser auf +3⁰C abgekühlt und diese Lösung in liertem Wasser zu. Man rührt 18 Stunden bei 20° C 20 Minuten mit 74,5 g p-Toluolsulfonylchlorid ver- und versetzt dann mit 7 ecm Natronlauge (d = 1,33). setzt. Man läßt 18 Stunden bei etwa 0° C stehen und Die abgeschiedene Base extrahiert man zweimal mit setzt dann 2,5 kg Eis wasser zu. Man extrahiert das 65 insgesamt 130 ecm Chloroform. Die Chloroformabgeschiedene Produkt mit 11 Äther. lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

Die Ätherlösung wird nacheinander mit 500 ecm trocknet und dann im Vakuum zur Trockne einge-

Eiswasser, mit 250 ecm η-Salzsäure und schließlich dampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands

aus 70 ecm Essigsäureäthylester erhält mail 4,1 g 5 - [3' - (4" - Carbämiiiyl - piperazine) - 2' - metllylpropyl]-iminodibenzyl vom F. 157 bis 158° C.

Das als Ausgangssubstanz verweiidete 5-(3'-Piperazino-2'-methylpropyl)-iminodibenzyl vom Kp._o, ₈:228 bis 265° C war durch Umsetzung von 1-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-metbylpropyl)-piperazin mit Iminodibenzyl in Toluol in Anwesenheit von Natriumamid und anschließende Entacetylierung des erhaltenen Produkts in der Siedehitze mit verdünnter Salzsäure hergestellt worden.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyleh der allgemeinen Formel

R₅,

N-A-N

N-CO-N

15

R₁

in der A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Substituenten R entweder Wasserstoffatöme oder Chlörätome und R₁, R₂ und R₃ Wasserstöffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Iminodibenzyl der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit einem Alkalicyanat, Alkylisocyanat oder einem Carbaminsäurechlorid der Formel

: N—coci

kondensiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Belgische Patentschrift Nr. 549 299.

© 109 709/404 10.61