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DE2404113A1 - 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2404113A1
DE2404113A1 DE2404113A DE2404113A DE2404113A1 DE 2404113 A1 DE2404113 A1 DE 2404113A1 DE 2404113 A DE2404113 A DE 2404113A DE 2404113 A DE2404113 A DE 2404113A DE 2404113 A1 DE2404113 A1 DE 2404113A1
Authority
DE
Germany
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methyl
hcl
compounds
compound
phenyl
Prior art date
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Application number
DE2404113A
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English (en)
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DE2404113C2 (de
Inventor
Joergen Anders Christensen
Richard Felt Squires
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Ferrosan ApS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9778288&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2404113(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrosan ApS filed Critical Ferrosan ApS
Publication of DE2404113A1 publication Critical patent/DE2404113A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2404113C2 publication Critical patent/DE2404113C2/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Phenylpiperidine und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die als pharmakologische Mittel brauchbar sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Her stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3-substituierte 4-Hieny!piperidine der allgemeinen Formel
(D
worin R eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methyl-
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sulfonyl, Methylendioxy oder Tetrahydronaphthyl substituiert, R1 Alkyl oder Alkinyl und X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoralkyl, Hydroxy,.Halogen, Methylthio oder Aralkyloxy bedeuten.
Sofern nicht anders angegeben, haben die Alkyl-, Alkinyl- und Acylgruppen bevorzugt 1 bis M- Kohlenstoffatome. Der aromatische Teil der Aralkoxygruppe ist bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe.
Beispiele für Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butyl-Gruppe, auch als Teile der Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen.
Beispiele für Alkinylgruppen sind die Äthinyl-, Propinyl- und But inyl-Grupp en.
Beispiele für Halogene sind Chlor, Brom und Fluor.
Beispiele für Acylaminogruppen sind die Acetylamino-, Propylamino- und Butylamino-Gruppe.
Die salzbildende Säure kann jede verfügbare, pharmazeutisch akzeptable Säure sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie als Antidepressiva und AntiParkinson-Mittel brauchbar machen. Die Verbindungen, in denen R Phenyl, 4~Methoxyphenyl und 1;5-Benzdioxylyl ist, haben sich in dieser Hinsicht als besonders wertvoll erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Carbinolen hergestellt, die durch Reduktion einer Verbindung der Formel II
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hergestellt werden können, worin R und X wie zuvor definiert sind, bevorzugt mit einem komplexen Metallhydrid als Reduktionsmittel, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid.
Verbindungen der Formel II können nach J.T. Plati, A.K. Ingberman und W. Wenner (J.Org.Chem. 1957: 22, 201) hergestellt werden, die die Verbindung, in welcher X Wasserstoff ist und R Methyl ist, durch Behandeln von Arecolin (Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-carboxylat) mit Phenyl-Magnesiumbromid erhalten.
In gleicher Weise werden andere, als Ausgangsmaterial für die erwünschten Pxperidincarbinole verwendete Verbindungen unter Einsatz des geeigneten Arecolin-Homologen und-X-Phenyl-Magnesium-Bromid hergestellt. Die Reaktion führt zu den "üeiden Isomeren, die cis-Form (<O und die trans-Form (B) (Kohlenstoffatome 3 und 4- im Piperidinring). Beide Formen können wiederum in eine (+)- und eine (-)-Form aufgespalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus den Piperidincarbinolen unter Anwendung verschiedener Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
BrR
CH0OH ^ X .CH2OR
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Die Alkalimetallverbindung des Piperidincarbinols wird mit einem aktiven Ester entsprechend dem gewünschten R-Substituenten behandelt.
Verfahren B
CH3SO2Cl
CH2OH
RONa
CH2OSO2CH3
CH2OR
Das Piperidincarbinol wird in einen Ester überführt, z.B. den Methansulf onest er, unter Verwendung von Methansulfochlorid in Pyridin, und mit RONa umgesetzt, wobei E die Bedeutung wie oben hat.
Bei Anwendung des Verfahrens A ergibt die -^C-Form des Carbinols die a£-Form des Äthers, während die ß-Porm des Carbinols die ß-Form des Äthers ergibt.
Bei Anwendung des Verfahrens B ergibt die oC-Form des Carbinols die °C-Form des Äthers, aber überraschenderweise ergibt die ß-Form des Carbinols ein Gemisch der cL-Form und der ß-Form, hauptsächlich die oC-Form.
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Verfahren C
Zwei Hydroxyverbindungen werden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel kondensiert:
HOR C6H11N=C=NC0H11
.CH2OH
.CH2OR
Bei diesem Verfahren ergeben die «i-CarbinoDeoC-Äther, und die ß-Carbinole ergeben ein Gemisch von oC- und ß-Äthern.
Nach einem weiteren Verfahren werden die erfindungsgemässen Verbindungen aus Verbindungen der Formel I hergestellt, worin E und X wie zuvor definiert sind, und R ist in diesem Fall Wasserstoff oder eine Ac^^ylgruppe. Wenn E Wasserstoff ist, wird die Verbindung alkyliert, und wenn E eine Acylgruppe ist, wird die Gruppe reduziert, um die entsprechende Alkylgruppe zu ergeben, oder die Acylgruppe wird durch Hydrolyse entfernt, um die NH-Gruppe zurückzulassen, die dann alkyliert wird.
Gewöhnlich ist eine der optisch aktiven Formen der neuen Verbindungen therapeutisch aktiver als die andere. Um diese Form zu isolieren, kann die Aufspaltung wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt werden, oder die Aufspaltung kann in einer früheren Stufe erfolgen, bevor die Carbinolgruppe des "Piperidins in eine Äthergruppe überführt ist.
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Weitere Merkmale, Vorteile und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele, die die Erfindung jedoch hierauf nicht beschränken.
Beispiel 1 - ·
3-((4~Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4—phenylpiperidin-
Hydrochlorid
a) 55*5 g Methansulfochlorid vnirde einer Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-pheny!piperidin (88,8 g) in 300 ml trockenem Pyridin zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 10 und 15°C gehalten und die Mischung 1 Std. gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 15 g Natriumhydroxid, 5OO ml Wasser, 5OO g Eis und A-OO ml Äther gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zur· Ätherschicht gegeben, mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (Maximum 25 C) führte zu dem Methansulfensäureester in Form eines Öls. Ausbeute 120 g.
b) Einer Lösung von 17»5 g Natrium in 210 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 87,5 g 4—Methoxyphenol in 1.40 ml Methanol und eine Lösung von 105 g des Methansulfonesters des 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidins in 200 ml Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 16 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der nach dem Abziehen verbliebene Rückstand in ein Gemisch von 150 g Eis, 150 ml Wasser und 200 ml Äther gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigton Ätherlösungen wurden • mit Wasser gewaschen und mit 200 ml 2 η Salzsäure gerührt, um einen kristallinen Niederschlag zu ergeben, der getrocknet wurde. Ausbeute 56,8 g; Schmp. 236 -.239°C
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Umkristallisieren aus 97 %igem Äthanol ergab 52,5 g 3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-Hydroehlorid, Schmp. 237 - 2390C
Beispiel 2
3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin
Einer Lösung von 15,2 g Natrium in 270 ml Methanol wurde eine Lösung des Methansulfonsäureesters des 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidins (121 g) in 270 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde geiührt und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand nach Einengen wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ither extrahiert, der Ätherextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der verbliebene Rückstand wurde im Vakuum destilliert, um 66 g 3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin zu ergeben. Sdp./0,05 mm: 78 bis 810C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung hat einen Schmp. von 151 bis 154-0 das Hydrobromid einen Schmp. von 1580C.
Beispiel 3
Aufspaltung von racemischem 3-Methoxymeth.yl-1-meth.yl-4·-phenyl-
piperidin
a) Zu einer Lösung von 7,1 g (-)Dibenzoylweinsäure in 75 ml 99 %igem Äthanol wurden 8,8 g (+_) 3-Methoxymethyl-i-methyl-4-phenylpiperidin gegeben. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus 80 ml Benzol umkristallisiert um 5 6 des Dibenaoyltartrats mit einem Schmp. von 152 bis 154°C zu ergeben. Dieses wurde in einem Gemisch von 10 ml 4 η Natriumhydroxid und 20 ml Äther gelöst, die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Bromwasserstoffsäure behandelt, das Wasser im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol und Äther umkristallisiert, um das Hydrobromid zu ergeben, Schmp. 178-180°C;/"^ 5- = +36 (c = 7 % in 99 %igem Äthanol).
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b) Das vom unter a) erwähnten Umkristallisieren stammende Benzol wurde eingeengt, und der Rückstand in einem Gemisch von 20 ml 4 η Natriumhydroxid und 20 ml Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand von 4,6 g wurde zu einer Lösung von 3,7 g (+) Dibenzoylweinsäure in 40 ml 99 %igem Äthanol gegeben, worauf wie unter a) beschrieben vorgegangen wurde. Das Hydrobromid hat einen Schmp. von 179 "bis . 1800C und. M ^ = ~57 (c= 7 % in 99 %igem Äthanol).
Beispiel 4
-5-Methoxymethyl-i -methyl -4-pheny !piperidin
6,15 g (oc)-3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin wurden zu einer Suspension von 1,6 g Natriumhydrid (50 % in öl) in trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und eine Lösung von 2,85 g Methylbromid in 10 ml Dimethylformamid wurde langsam zugegeben, wobei noch 16 Stunden bei 25°C weitergerührt wurde. 40 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch 5 mal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit 0,5 η Salzsäure extrahiert, und der Extrakt mit 10 ml 4 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, um 4 g (<^)-3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin zu ergeben, Sdp. 72 bis 74°C (0,05 mm).
Mit Bromwasserstoffsäure wurde das Hydrobromid hergestellt, Schmp. 158 bis 1600C.
Beispiel 5
(ß )-5-Methoxymethyl-1 -methyl-4-phenylpiperidiii-Hydrobromid Das in Beispiel 4 beschriebene Vorgehen wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die (ß)-3-Hydroxymethyl-Verbindung anstelle der (oC)-Verbindung verwendet wurde.
Das erhaltene Hydrobromid besass einen Schmelzpunkt von 201 bis
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 16,5 S <--C-3-Hydroxymethyl~1-methyl-zl—phenylpiperidin, 12,5 S 4—Methoxyphenol und 16,5 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde auf 160 Ms 1800C für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Äther zugesetzt, um das Produkt zu lösen. Der abgetrennte Dicyclohexylharnstoff v/urde durch Filtration
entfernt und die Lösung mit 200 ml 0,5 η Salzsäure extrahiert. Aus der sauren Lösung wurde das Hydrochlorid der«C-Verbindung in gewöhnlicher Weise isoliert.
Beispiele 7-67
Nach einem oder dem anderen der in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
CHnOR
α - Form
R = Methyl
Nr.. R
Schmp.
Salz
01 Methyl
02 Ithyl
03 Methyl
04 ' Methyl
05 Methyl
06 Methyl
H
Racemat .		 151-154
160-166
•179-180		 HCl
HBr
HBr
H 169-171 HCl
2-Methyl 189-190 HBr
4-Fluor 123-130 HEr
2-Methoxy 171-174 HBr
3-Trifluormethyl 92-94 Maleat Racemat 129-131 HBr
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- Forrr-		 R1 = Methyl Salz
Nr. Methyl K Schmp.
(0C).		 Maleat
07 Methyl 4-tert .-Butyl 143-145 Maleat
08 Methyl 3-Methoxy 100-102 Maleat
. 09 2-Propyl 4-Chlor 104-105 HCl
-_ ' 10 Methyl H 179-181 HCl
11 Methyl 3-Hydroxy 222-223 Haleate
12 Methyl 4-Methoxy 103-104 HCl
'-■ 13 t.-Butyl 4-Hydroxy 230-233 HBr
14 Phenyl H 195-197 HBr
15 4-Chlorphenyl H 220-223 HBr
- - 16 4-Methoxyphenyl H 199-202 HBr
17 2-Methoxyphenyl H 234-235 HBr
,-' 18 3-Me thoxyphenyl H 164-166 HBr
19 4-lthoxyphenyl H
*		 176-179 HBr
20 3 f 5—Dimethoxyphenyl H 185-187 KBr
1 21 Methyl H. 166-169 HBr
- 22 4-Methoxyphenyl 4-Bromo 249-250 HCl
..' 23 Phenyl 4-Methoxy 211-212 HCl
, 24 Phenyl 4-Fluor 203-206 HCl ·
ι - 25 4-Methoxyphenyl 4-Methoxy 213-215 HCl
. 26 Phenyl 4-Fluor 227-230 HCl
·., 27 4-Me thoxypheny1 4rChlor. 201-203 HCl
ϊ" 28 4-Methylsulfonylphenyl 4-Chlor 217-219 HCl
29 4-Me thylthiophenyl H 146-148 HCl
• 30 4-Me thoxypheny1 H 210-212 HCl
:, 31 4-Methoxyphenyl H (-jFortn 190-192 HCl
- 32 Phenyl H (+)Form 191-193 HCl
33 4-Me thoxypheny1
409832/ 		4-Methylthio 222-226 HCl
..: 34 4-hethylthio
1085 		240-242
α R R1 Methyl R1 4-Methoxyphenyl - Form- R = Methyl Salz
Nr. 4-Acetylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl. X Schmp.
(°c)		 HCl
35 4-Me thoxy ph eny1 1,3-Benzdioxolyl-(5) H 243-247 (-CH2COOH)2
36 2-Propinyl 1,3-Benzdioxolyl-(5) H 110-111 (=CHC00H)2
37 1,3-B enzdioxolyl-(5) H 121-131 HCl
38 2-t,-Butylphenyl 4-Methoxyphenyl H 244-246 HCl
39 3,4-Dimethoxyphenyl 4-Methoxyphenyl H 185-188 HCl
40 Phenyl 4-Methoxyphenyl H 230-233 HBr
48 Phenyl H (-)Forrn 173-174 HBr
49 4-Methoxyphenyl H (+)Form 173-174 HCl
50 1,3-Benzdioxolyl-(5) 4-Hydroxy 113-115 HCl
51 1,3-Benzdioxolyl-(5) H (+)Form 217 HCl
52 (1,2,3,4-Tetrahydro-
naphthyl-(3))		 H (-)fform 219 HCl
53 4-Methoxyphenyl H 214-217 HCl
- 54 4-Benzyloxy 201-204
= Propinyl HBr
41 H 190-191 HCl
42 H I7O-I72
·— T-T HCl
55 H (+)porm 141-142 HCl
56 H (-)lOrm 142-143 HCl
57 H (-)Form 181-182 HCl
58 H (+)Form 182-183
= —CHj3 CP ^ Zers. HCl
59 H (-)Form 123-128 Zers. HCl
60 H'(+)Form 116-120 HBr
61 H Eaceroat · 142-143
A0983 2/1085
R β - Form 2404 113
4-Nitrophenyl X
'Nr. 3-Methyl H Schmp.
(0C)		 Salz
43 3-Methyl 4-Chlor. 21S-224 HBr
44 4-Acetylaminophenyl H 225-228 HBr
45 4-Methoxyphenyl H 201-203 HBr
46 H 258-262 HCl
47 186 HCl
Vie eingangs bereits festgestellt, sind die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva und als Mittel gegen die Parkinson'sehe-Krankheit brauchbar, was sich aus ihren biochemischen und pharmakologisehen Eigenschaften ergibt.
Die derzeit klinisch am meisten verwendeten Antidepressiva sind die tricyclischen Thymoleptika (z.B. Imipramii! und Amitriptylin). Diese Mittel wirken durch zentrale Potenzierung von Serotonin (5 HT) und Noradrenalin (NA) als Folge neuronaler Aufnahmeinhibierung.
Die gleiche potenzierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde bestätigt durch Bestimmung der 5HT- und NA-Aufnahmeinhibierung in vitro unter Verwendung von Synaptosonien, präpariert aus verschiedenen Bereichen von Rattenhirn. Einige der Verbindungen, z.B. die Nummern 32, 52 und 57, sind besonders starke Inhibitoren der 5HT-Aufnähme, während andere, z.B. die Nummern 48 und 4-9, stärkere NA-Aufnahmeinhibitoren sind. Die bekannten tricyclischen Thymoleptika beeinträchtigen das cardiovasculäre und peripher-autonome Nervensystem und verursachen eine grosse Zahl von Nebenwirkungen. Herzstörungen und Hypotonie unterschiedlichen Ausmasses treten ziemlich häufig auf und können sehr ernst sein. Erfindungsgemässe Verbindungen, z.B. Nr. 32, sind wirksamere 5HT-Potenzierungsmittel als Imipramin, beeinträchtigen jedoch das cardiovasculäre System weniger als die meisten gewöhnlichen
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tricyclischen Thyraoleptika, und daher fehlen ihnen die ernsteren, erwähnten Nebenwirkungen.
5HT-Aufnahme inhibierende Wirkung
Antagonismus der durch p-Chloramphetamin (PCA) induzierten 5 HT-Abnahme aus Rattenhirn:
2)
p.O.
3,2 2,0
44 42
D
Verbindung ED^omg/kg s.c
Nr. 32 1,5
Nr. 61 1,4
Nr. 52 2,8
Nr. 57 0,5
Imipramin 8,0
Chlorimipramin 1,0
Amitriptylin 12
Protriptylin >50
1) Die Testverbindungen wurden s.c. simultan mit PCA verabreicht.
2) Die Testverbindungen wurden 2 Stunden vor PCA verabreicht.
Die Methode wurde von Squires (Acta pharmacol. et toxicol. 1972, 31 Suppl. 1, 35) beschrieben.
In allen Versuchen induzierte die Verbindung Nr. 32 den interventrikulären Herzschenkelblock bei einer beträchtlich höheren Dosis als die tricyclischen Thymoleptika.
In Hunden führte· die Infusion zu einer anfänglich positiven inotropen Wirkung. Die Verbindung Nr. 32 zeigte diese Eigenschaft im Dosisbereich von 1 bis 25 mg/kg, Imipramin und Amitriptylin bei 1 bis 6 mg/kg. Höhere Dosen erzeugten negative inotrope Wie-· kungeh. Bei täglicher Verabreichung der Verbindung Nr. 32 in
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~ 14 -
Dosen von 5 und 10 mg/kg über 4 Wochen wurden bei Hunden keine EKG-lnderungen festgestellt.
Einige der neuen Verbindungen, z.B. Nr. 15, 48 und 49, zeigten eine starke und selektive Inhibierung von Dopamin (DA) -Wiederaufnahme, was auf eine Anti-Parkinson-Wirksamkeit hinweist. Benztropin und einige verwandte Anti-Parkinson-Mittel inhibieren die DA-Wiederaufnähme, zusätzlich zu starken aiücholinergischen Wirkungen, die einige der üblichen nachteiligen Wirkungen dieser Verbindungen verursachen mögen. Den erfindungsgemäfisen Verbindungen fehlt nahezu völlig die anticholinergische Wirkung.
Wirkung als Dopamin-Verstärker Steigerung des Apomorphin-induzierten Nagens bei Mäusen: *
Verbindung EDf-omg/kg s.c. ' Maximale Reaktion
Nr. 14 7 139
15 28 224
48 43 126
49 27 221 Benztropin >5 52
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist etwa die gleiche wie die der tricyclischen Thymoleptika, einige Verbindungen jedoch, z.B. die Nr. 32, sind weniger toxisch.
Akute Toxizität bei Mäusen
Verbindung ^D5O 111S^g s.c. ^50 ms/kS Ρ·ο
Nr. 53 941 1408
61 250 600
48 70 200
409832/1085
LD1-Q mg/kg s.c. 240411.3
Verbindung 400 LD^0 mg Ag p.o.
Nr. 49 80 400
52 250 200
57 385 300
Imipramin 126 412
Amitriptylxn 70 280
Benztropin 75
409832/1085

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    3-SubstituierteHPheny!piperidine der Formel I,
    (D
    worin E eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methylsulfonyl,
    "j
    Methylendioxy oder Tetrahydronaphthyl substituiert, E Alkyl oder Alkinyl und X Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoralkyl, Hydroxy, Halogen, Methylthio oder Aralkoxy bedeuten, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Phenyl ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 4-Methoxyphenyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Phenyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 4-Methoxyphenyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl und E und X Wasserstoff sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
    A09832/ 1 085
    240A 11 3
  9. 9- Verfahren zur Herstellung einer "Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, "bei welchem die Gruppe E in eine Verbindung der Formel II
    NiH2OH
    worin R, R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, in an
    sich bekannter Weise eingeführt wird.
  10. 10. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    4C9832/1085
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PH (1) PH10383A (de)
SE (1) SE401827B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0812827A1 (de) * 1996-06-13 1997-12-17 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998045263A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Georgetown University Analogs of cocaine
US5874447A (en) * 1997-06-10 1999-02-23 Synthon B. V. 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6063927A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Smithkline Beecham Plc Paroxetine derivatives

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800378A (en) * 1972-06-07 1974-04-02 Rca Corp Method of making a directly-heated cathode
US4442113A (en) * 1981-05-07 1984-04-10 A/S Ferrosan Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
US4593036A (en) * 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (de) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidinderivate mit gastro-intestinaler Wirkung
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223334B1 (de) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinol
NO158038C (no) * 1985-10-21 1988-06-29 Standard Tel Kabelfab As Kabel.
EP0223403B1 (de) * 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK588289D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5371092A (en) * 1990-11-24 1994-12-06 Beecham Group, P.L.C. Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
DE4112353A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-22 Basf Ag 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (de) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Krankenheiten
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
JPH11505229A (ja) * 1995-05-17 1999-05-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
EP0759299B1 (de) * 1995-08-16 2000-04-26 Eli Lilly And Company Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
CZ292327B6 (cs) * 1995-09-07 2003-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9700690D0 (en) * 1997-01-15 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9710004D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
HUP0003958A3 (en) * 1997-05-29 2001-06-28 Smithkline Beecham Plc Process for preparation of 4-aryl-piperidines and intermediates
CN1092654C (zh) * 1997-06-10 2002-10-16 斯索恩有限公司 4－苯基哌啶类化合物
CA2212451C (en) * 1997-08-07 2001-10-02 Brantford Chemicals Inc. Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds
ES2137131B1 (es) * 1998-02-06 2000-09-16 Vita Invest Sa Derivado de piperidinona procedimiento de obtencion y procedimiento para su utilizacion.
CN1300286A (zh) * 1998-03-16 2001-06-20 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 帕罗西丁的晶形
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
HUP0103651A3 (en) * 1998-04-09 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate and process for its preparation
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
DE69910691T2 (de) 1998-06-29 2004-07-08 Sumika Fine Chemical Co. Ltd. L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
CN1321155A (zh) * 1998-08-07 2001-11-07 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
PT1135383E (pt) * 1998-11-30 2004-04-30 Smithkline Beecham Plc Solvatos mistos de propan-2-ol de paroxetina
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
HUP0104036A3 (en) * 1998-12-22 2003-04-28 Pentech Pharmaceuticals Inc Bu Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9915303D0 (en) * 1999-06-30 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6984632B1 (en) * 1999-07-01 2006-01-10 Italfarmaco S.P.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
GB9915727D0 (en) * 1999-07-03 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compound and process
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9916392D0 (en) * 1999-07-13 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9920147D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923540D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923539D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2001029002A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
GB9924855D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel processes
GB9924882D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
EP1280775A1 (de) * 2000-05-12 2003-02-05 Synthon B.V. Tosylsalzen von 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinolen
US6833458B2 (en) 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
AU2001270858A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-30 Smithkline Beecham Plc Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
GB0021147D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
GB0021145D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
WO2002028834A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Smithkline Beecham P.L.C. Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
AU2001210390A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
US6881845B2 (en) * 2001-01-04 2005-04-19 Ferrer Internacional, S.A. Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
CA2438892A1 (en) * 2001-02-24 2002-09-06 Spurcourt Limited Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
WO2002100829A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
WO2003020717A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
NZ532033A (en) * 2001-10-12 2006-11-30 Azevan Pharmaceuticals Inc 2-(azetidin-2-on-1-yl)alkanedioic acid derivatives as vasopressin V1a receptor antagonists
DE20220955U1 (de) 2001-10-22 2004-09-02 Synthon B.V. N-Formyl-Derivate von Paroxetin
AU2002360775B9 (en) * 2001-12-28 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof
US6956121B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US7138523B2 (en) * 2002-05-16 2006-11-21 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-N-alkylnipecotinate esters, 4-(4-fluorophenyl)-N-arylnipecotinate esters and 4-(4-fluorophenyl)-N-aralkylnipecotinate esters
KR100477048B1 (ko) * 2002-07-05 2005-03-17 임광민 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법
US7560562B2 (en) * 2002-11-01 2009-07-14 Neurosearch A/S Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
SI1668014T1 (sl) * 2003-09-17 2009-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Kondenzirane heterociklične spojine kot modulatorji serotoninskih receptorjev
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
EP1868434A4 (de) 2005-03-22 2011-10-26 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-lactamylalkansäuren zur behandlung von prämenstruellen störungen
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
MX2007013179A (es) * 2005-04-22 2008-01-16 Wyeth Corp Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina.
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
AU2006239920A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
US20060264637A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Thippannachar Vijayavitthal M Preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate
SG163588A1 (en) 2005-07-08 2010-08-30 Braincells Inc Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
PL1910346T3 (pl) * 2005-07-19 2019-09-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-laktamowy antagonista wazopresyny fenyloalaniny, cysteiny i seryny
JP5301991B2 (ja) * 2005-07-29 2013-09-25 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
WO2007058998A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
RU2008135326A (ru) * 2006-03-24 2010-04-27 Вайет (Us) Терапевтические композиции для лечения депрессии
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CA2675132A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
WO2009014910A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP5647519B2 (ja) * 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
KR20110026481A (ko) * 2008-06-20 2011-03-15 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도
ES2401224T3 (es) 2008-11-14 2013-04-17 Theravance, Inc. Procedimiento para la preparación de compuestos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2011085291A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (de) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidin und piperazinverbindungen
CN109674753A (zh) 2010-06-23 2019-04-26 希玛贝治疗股份有限公司 固态分散体
WO2012003436A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
ES2576082T3 (es) 2012-01-31 2016-07-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de paroxetina
MX2021005502A (es) 2014-03-28 2023-01-16 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas.
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
BR112020005107A2 (pt) 2017-09-15 2020-11-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. composições e métodos para o tratamento de lesão cerebral
KR20220049526A (ko) 2019-07-19 2022-04-21 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 비-진정성 덱스메데토미딘 치료 양생법
WO2023102477A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 The Johns Hopkins University Peripherally and luminally-restricted inhibitors of the serotonin transporter as treatments for disorders of gastrointestinal motility
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
GB2636182A (en) 2023-12-04 2025-06-11 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet of paroxetine and its process of preparation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178438A (en) * 1963-02-06 1965-04-13 Sterling Drug Inc 2-benzyl-3-hydroxy and lower alkoxy piperidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0812827A1 (de) * 1996-06-13 1997-12-17 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5948914A (en) * 1996-06-13 1999-09-07 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Piperidine derivative and process for preparing the same
US6476227B1 (en) 1996-06-13 2002-11-05 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Piperidine derivative and process for preparing the same
US6610851B1 (en) 1996-06-13 2003-08-26 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
US6815548B2 (en) 1996-06-13 2004-11-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
WO1998045263A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Georgetown University Analogs of cocaine
US6180648B1 (en) * 1997-04-07 2001-01-30 Biostream Therapeutics, Inc. Analogs of cocaine
US5874447A (en) * 1997-06-10 1999-02-23 Synthon B. V. 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US6063927A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Smithkline Beecham Plc Paroxetine derivatives
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6440996B1 (en) 1998-10-07 2002-08-27 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6605621B1 (en) 1998-10-07 2003-08-12 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK149843B (da) 1986-10-13
HK13081A (en) 1981-04-10
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ES422734A1 (es) 1976-04-01

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