DE1112511B - Verfahren zur Herstellung neuer 6-Halogenpregnene - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer 6-Halogenpregnene Gegenstand der Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen der Formel worin RI, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
• Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Enoläther oder 3-Ketale von Verbindungen der Formel worin RI, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und die in 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorierungsmittel behandelt, in beliebiger Reihenfolge die erhaltenen A 4 -3-Oxo-6fl-chlor-Verbindungen durch Behandlung mit einem sauren Mittel epimerisiert, in den erhaltenen 6x-Chlor-Verbindungen nach bekannten Methoden ketalisierte Oxogruppen in 3- und/oder 20-Stellung hydrolysiert bzw. 20-Hydroxygruppen dehydriert und veresterte Hydroxygruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert.
• Verfahrensgemäß setzt man die 3-Enoläther, insbesondere die Enolmethyl- und Enoläthyläther der Ausgangsstoffe, mit unterchloriger Säure, in erster Linie mit solchen Mitteln um, die während der Reaktion unterchlorige Säure freisetzen, wie z. B. N-Chlor-amide, -imide, oder -sulfonamide, Hypochlorite von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner Phenyliodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig arbeiten.
• 3-Ketale, z. B. 3-Äthylenketale, werden mit Chlor oder Phenyliodosodichlorid, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder Diinethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Antimontrichlorid, umgesetzt. Die dabei als Zwischenprodukte auftretenden 5,6-Dichlor-3-ketale werden durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in die d##-3-Oxo-6x-chlor-Verbindungen verwandelt.
• Zur Isomerisierung erhaltener A 4m3-Oxo-6ß-chlor- zu ,4 -L3-Oxo-6#x-chlor-Verbindungen verwendet man saure Mittel, wie anorganische oder organische Säuren, in erster Linie Chlorwasserstoffsäure in Eisessig.
• Die erhaltenenA4#3-Oxo-6,x-chlor-pregnenemitveresterten Hydroxygruppen, z.B. in 17- und/oder 21-Stellung, lassen sich nach bekannten Verfahren, z. B. mittels Alkalimetallalkoholaten, -hydroxyden oder -carbonaten, zu den freien Hydroxyverbindungen hydrolysieren. In ähnlicher Weise lassen sich die gegebenenfalls als Zwischenprodukte auftretenden Derivate mit veresterter Hydroxylgruppe in 20-Stellung in die 20-Hydroxyverbindungen überführen. Die gegebenenfalls notwendige Dehydrierung von 20-Hydroxy- zu 20-Oxogruppen erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin. Ist eine gegebenenfalls vorhandene 20-Ketalgruppierung unter den obengenannten Bedingungen nicht zur 20-Oxogruppe gespalten worden, so kann dies nachträglich, z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erreicht werden.
• Zur Veresterung von Hydroxygruppen, z. B. in 17- und/oder 21-Stellung, wird in üblicher Weise mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin oder in Gegenwartvon sauren Katalysatoren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die genannten Säurederivate leiten sich von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, Thiocarbonsäuren oder Sulfonsäuren ab, z. B. von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, den Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, den Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oderPhenyl-essigsäuren oder -propionsäuren,derBenzoesäure,Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert. Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure, ferner von Dicarbonsäure, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ß-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprionylessigsäure, von Aminosäuren usw.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Enoläther und 3-Ketale sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden aus den entsprechenden A4-3-Oxoverbindungen gewinnen.
• Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung im Leberglykogen- und Granulomtest aus. Im Gegensatz zu manchen in 6x-Stellung nicht chlorierten Corticosteroiden zeigen die 6x-Chlor-corticosteroide die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Maße.
• Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Suspension von 50Omg des 21-Acetates von A-1,-5-3-Äthoxy-pregnadien-17ox,21-diol-11,20-dion in einer Mischung von 10cm3 Aceton, 2cm3 Wasser und 200 mg Natriumacetat kühlt man auf 0' ab und gibt dann 190 mg (1,2 Mol) N-Chlorsuccinimid in 0,2 cm3 Essigsäure zu. Nachdem 1 Stunde gerührt worden ist, gießt man in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Äther um. Das erhaltene 21-Acetat von 6ß-Chlorcortison (300 mg) schmilzt bei 169 bis 171'; [CCID = + 107' (Chloroform); UV-Absorption: ).ma#, 236 bis 238 mii, log e 4,13.
• 1 g des erhaltenen Produktes suspendiert man in 10 cm3 absolutem Methanol, kühlt auf 0' ab und vermischt unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 60 mg Natrium in 5 cm" Methanol. Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0' unter Stickstoff und gießt sie in gesättigte Natriumchloridlösung, die 0,3 cm3 Eisessig enthält. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei das 6ß-Chlor-cortison erhalten wird.
• Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff läßt sich z. B. wie folgt gewinnen: Eine Suspension von 1,8 g Cortison-21-acetat in 2 cm3 Äthyl-orthoformiat, 0,1 cm3 abs. Äthanol und 10 cm3 abs. Dioxan wird mit 0,5 cm3 Dioxan, enthaltend 0,025 cm3 konz. Schwefelsäure, vermischt und 5 Minuten kräftig gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Diese wird 20 Minuten bei 25' stehengelassen, dann mit 1 cm3 Pyridin versetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Methanol, das etwas Wasser enthält. Durch Kristallisation aus Methanol, das wenig Pyridin enthält, gewinnt man das reine 21-Acetat von A 3, 5-3-Äthoxy-pregnadien-17x,21-diol-11,20-dion, F. 193 bis 195'; ).m"" 24Omp.; log e: 4,30.
• In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9,x-Chlor- und 9oc-Fluor-cortison-21-acetat, die entsprechenden 3-Enoläther.
• Wird dabei das Äthyl-orthoformiat durch Propylorthoformiat ersetzt, so erhält man die entsprechenden 3-Propylenoläther. Beispiel 2 500 mg des 21 -Acetates von A 3, '#-3-Äthoxy-pregnadien-17m,21-diol-1 1,20-dion wird nach den Angaben im Beispiel 1 indas j 3,5 -3-Äthoxy-pregnadien-17cc,21-diol-1 1,20-dion übergeführt, F. 180 bis 182'; 242 mtL; log a 4,27, das bei der Behandlung mit N-Chlorsuccinimid das im Beispiel 1 beschriebene 6ß-Chlorcortison liefert. Beispiel 3 Eine Mischung von 50Omg 6P-Chlor-cortison, 5cm3 Pyridin und 0,5cm3 Propionsäureanhydrid läßt man über Nacht bei Raunitemperatur stehen, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure, 50/jger Natriumearbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan das 21-Propionat von 6ß-Chlor-cortison; Am"., 239m#L; log a = 4,05. Wenn im obigen Beispiel das Propionsäureanhydrid durch ein anderes Anhydrid, z. B. von Säuren mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ersetzt wird, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6fl-Chlor-cortison. In analoger Weise werden die 21-Ester von 6ß,9x-Dichlor-cortison und 6ß-Chlor-9a-fluor-cortison hergestellt. Beispiel 4 Ein langsamer trockener Strom von Chlorwasserstoff wird unter 18' in eine Lösung von 1 g des 21-Acetates von 6ß-Chlor-cortison in 50 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man die Reaktionslösung in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6y.-Chlor-cortison erhalten wird. F. 197'; [XID 176'; 2.m"., 233 mLt; log a 4,16.
• In analoger Weise werden die 21-Acetate von 6ß,9cc-Dichlor- und 6ß-Chlor-9#x-fluor-cortison in die entsprechenden 6x-Chlor-Verbindungen isomerisiert. Das 6,x-Chlor-9x-fluor-cortison-21-acetat hat einen F. von 214'; [XID 132'; Am"#, 230 m#t; log s = 4,16# Beispiel 5 2,5 g A5-3,20-Bisäthylendioxy-pregnen-Ilß,17,x,21-triol löst man in 50cm3 Chloroform, enthaltend 20 mg Antimontrichlorid, kühlt die Lösung auf -20' und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von Chlor in Chloroform zu, bis die Lösung gefärbt bleibt. Die Reaktionsmischung wird mit 50/,iger Natriumcarbonat-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester-Methanol liefert das 5oc,6ß-Dichlor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-1 Iß, 17x,21-triol.
• Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 350 cm3 Äthanol mischt man Mit 50 Cn-13 8 11/0 (Volumen) Schwefelsäure und kocht 40 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen wird die Mischung mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 5x,6ß-Dichlor-pregnan-1 Iß,17x,21-triol-3,20-dion.
• 2 g dieser Verbindung löst man in 50 cm.3 wasserfreiem Aceton, vermischt mit frisch entwässertem Kaliumacetat und kocht 1 Stunde. Die Lösung wird dann flItriert, die Hauptmenge des Acetons im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 6fl-Chlor-hydrocortison, 1 g 6ß-Chlor-hydrocortison löst man in 10 cm-3 Pyridin, vermischt mit 1 cm-' Acetanhydrid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in Wasser gegossen, 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert das 6fl-Chlor-hydrocortison-21-acetat.
• Ein langsamer trockener Chlorwasserstoffstrom wird bei einer Temperatur unter 18' in eine Lösung von 500 mg 6P-Chlor-hydrocortison-21-acetat in 20 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man die Reaktionslösung in Wasser, nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn nach dem Trocknen aus Aceton-Hexan, wobei 6x-Chlorhydrocortison-21-acetat erhalten wird, F. 174 bis 176'; [XID + 91'; 238 m#t.- log e 4,08.
• Beispiel 6 Analog den Angaben im Beispie15 erhält man, ausgehend von A'#9o#-Fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnen-Ilß,17x,21-triolüberdieZwischenstufen5x,6ß-Dichlor-9cc-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-1 Iß,17--ic, 21-triol, 5x,6ß-Dichlor-9a-fluor-pregnan-Ilß,17ex,21-triol-3,20-dion, 6fl-Chlor-9x-fluor-hydrocortison, das 6ß-Chlor-9x-fluor-hydrocortison-21-acetat vom F. 194 bis 195'; [XID + 44'; 238 inji; log s 4,19. Dieses wird sodann durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Eisessig zum gewünschten 6cc-Chlor-9x-fluor-hydrocortison-21-acetat vom F. 134 bis 143' (Zersetzung); [IXID + 88'; #max 234 m#t; log e 4,11 epirnerisiert. Beispiel 7 Eine Mischung von 2g des 21-Acetates von A',L3-Äthoxy-pregnadien-17ex,21-diol-20-an, 40 cm3 Aceton, 8cm3 Wasser und SOOmg Natriumacetat kühlt man auf 0' ab und behandelt mit 800 mg N-Chlorsuccinimid und dann mit 0,8 cm3 Eisessig. Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0', gießt sie in Wasser, nutscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 21-Acetat von A4-6ß-Chlor-pregnen-17#x,21-diol-3,20-dion erhalten wird, das nach weiterer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 193 bis 194' schmilzt; [OCID = +41,13' (Chloroform); 240 m&t, log e 4,15.
• An Stelle des 3-Äthoxy- kann auch ein anderes 3-Alkoxy-, z. B. das 3-Methoxyderivat als Ausgangsstoff verwendet werden und dieses statt mit N-Chlorsuccinimid mit N-Chloracetamid umgesetzt werden.
• Nach den Angaben vom Beispiel 4 läßt sich das 21-Acetat von A4-6P-Chlor-pregnen-17o#,21-diol-3,20-dion mittels Chlorwasserstoff zum 21-Acetat von A4-6x-Chlor-pregnen-17x,21-diol-3,20-dion isomerisieren, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 189 bis 190' schmilzt; [OCID = +87' (Chloroform), 238 m#L, log e 4,17.
• Hydrolyse des obigen 21-Acetates mittels Natriummethylat nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert das freie A 4-6cc-Chlor-pregnen- 1 7oc,21 -diol-3,20-dion, A."" 238 m#L; log - = 4,15, bzw. das A4-6P-Chlor-pregnen-17oc,21-diol-3,20-dion, Aax 240 m[i; log E 4,18. Beispiel 8 Eine Suspension von 1 g des 21-Acetates von ,d-1-3-Äthylendioxy-pregnen-17o#,21-diol-11,20-dion in 5 cm3 Dimethylformarnid kühlt man auf 0' ab, gibt 6SOmg Phenyljodosodichlorid hinzu, rührt 1 Stunde bei G' und gießt dann in Eiswasser, das 1 em3 Pyridin enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 10 em3 Wasser und 10 cm' Hexan behandelt, der erstarrte Teil abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene Produkt stellt das 21-Acetat von5x,6ß-Dichloro-3-äthylendioxy-pregnan-17,x,21-diol-11,20-dion dar, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden kann.
• 1 g der obigen Verbindung suspendiert man in 15 cin3 Eisessig und leitet bei einer Temperatur unter 18' während 2 Stunden einen trockenen Chlorwasserstoffgasstrom ein. Dann gießt man in Eiswasser, das 2 g Natriumacetat enthält, nutscht ab, wäscht den Rückstand und kristallisiert ihn nach dem Trocknen, wobei das 21-Acetat von 6--<-Chlor-cortison erhalten wird. Beispiel 9 Eine Suspension von 300 mg des Ausgangsstoffes vom Beispiel 8 in 5 CM3 Dimethylformamid kühlt man auf 0' ab und gibt 0,8 CM3 einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (0,062 g Chlor pro cm3) zu, rührt 1 Stunde bei 0' und gibt dann 20 cm3 Wasser zu, das einige Tropfen Pyridin enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft. Der Rückstand liefert nach Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig und Kristallisation aus Aceton-Hexan das 21-Acetat von 6-,#,-Chlor-cortison.
• Nach den Angaben in den Beispielen 8 und 9 lassen sich die 2 1 -Acetate von A 5-9 -x-Chlor- und A 5-9#x-Fluor-3-äthylendioxy-pregnen-17-x,21-diol-1 1,20-dion über die entsprechenden Zwischenprodukte in die 21-Acetatevon 6,-N,9x-Dichlor-cortison und-6oc-Chlor-9a-fluorcortison überführen.
• Wird in den Beispielen 8 und 9 an Stelle des dort verwendeten Ausgangsstoffes vom 21-Acetat von A3-1-3-Äthoxy-pregnadien-17,x,21-diol-11,20-dion ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt eine Mischung der 21-Acetate von 6oc-und 6fl-Chlor-cortison, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoffgas das 21-Acetat von 6,x-Chlor-cortison liefert.
• In analoger Weise erhält man, ausgehend von den 21-Acetaten von A3,5-9-x-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-17.--,#,21-diol-11,20-dion und A3,5-9,x-Fluor-3-äthoxypregnadien-17-x,21-diol-3,20-dion, als Endstoffe die 21-Acetate von 6-,c,9--,-Dichlor-cortison und 6x-Chlor-9x-fluor-cor-tison bzw. die entsprechenden 6fl-Chlorverbindungen.
• Beispiel 10 Eine SuspensiorZ von 6 g des 21-Acetates von 2--4,-Methyl-cortison in einer Mischung von 7 em3 Äthyl-orthoformiat, 0,4 cm3 abs. Äthanol und 30 cm3 abs. Dioxan behandelt man mit 0,5 cm3 Dioxan, das 0,075 cm3 konz. Schwefelsäure enthält, rührt die Mischung während 5 Minuten heftig und läßt sie 20 Minuten bei 25# stehen. Dann gibt man 3 cm' Pyridin zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von 5 cm3 Methanol, das einige Tropfen Wasser enthält. Umkristallisation aus Methanol, das wenig Pyridin enthält, liefert das 21-Acetat von A3,-5-2--,-Methyl-3-Äthoxy-pregnadien-17-x,21-diol-1 1,20-dion.
• 5 g des obigen Enoläthers vermischt man mit 100 em3 Aceton, 20 CM3 Wasser und 2 g Natriumacetat, kühlt auf O# ab und behandelt mit 1,8 g N-Chlorsuccinimidund2cm3Eisessig.NacheinerStundeRühren bei O# wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser ge-waschen, getrocknet und aus Äther kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 2oc-Methyl-6fl-chlor-cortison erhalten wird.
• Ein langsamer trockener Strom Chlorwasserstoffgas wird bei einer Temperatur unter 18' in eine Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 150 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man in Wasser, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 2m-Methyl-6oc-chlor-cortison erhalten wird. 2max 234 m#t; log e 4,15.
• Beispiel 11 Eine Lösung von 5 g des 21-Acetates von Desoxycorticosteron in 35 cm3 abs. Dioxan und 5 cm3 Äthylorthoformiat wird mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 5 cm3 Pyridin und so viel Wasser zu, bis das Reaktionsprodukt ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei das 21-Acetat von A 3,5-3-Äthoxy-pregnadien-21-ol-20-on erhalten wird, das bei 136 bis 138' schmilzt; UXID = -31' (Chloroform), 240 bis 242 m#t, log e 4,33.
• Eine Mischung von 4 g des obigen Enoläthers, 125 cm3 Aceton, 16 cm3 Wasser, 1,6 g Natriumacetat, 1,9 g N-Chlorsuccinimid und 1,6 cm3 Eisessig rührt man während einer Stunde bei 0 bis 5' und gießt dann in Wasser.
• Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 6ß-Chlor-desoxycorticosteron erhaltenwird, dasbei 164bis 166'schmilzt; [XID=+65* (Chloroform); A."., 240 mp., log e 4,18. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig nach den vorhergehenden Beispielen erhält man daraus das 21-Acetat von 6x-Chlor-desoxycorticosteron, das bei 162 bis 164' schmilzt; [OCID = -1,-127' (Chloroform); 236 m#t, log e 4,19.
• Geht man von einem andern 21-Ester, z. B. vom 21-Benzoat oder 21-Önanthat von Desoxycorticosteron aus, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6m- und 6ß-Chlor-desoxycorticosteron.
• Aus den obigen 21-Estern erhält man das 6x- und 6ß-Chlor-desoxycorticosteron durch Hydrolyse nach den Angaben vom Beispiel 1, die wiederum in 21-Stellung verestert werden können.
• Beispiel 12 Eine Mischung von 5 g 3-Äthylenoläther von Progesteron, erhalten durch Mischung von Progesteron mit Äthyl-orthoformiat und p-Toluolsulfonsäure in Dioxanlösung, 2 g wasserfreiem Natriumacetat, 100 cm3 Aceton und 20 cm3 Wasser kühlt man auf 0 bis 5', gibt 3,9 g N-Chlorsuccinimid und 20 cm3 Eisessig zu und rührt die Mischung 1/, Stunde bei 0 bis 5'. Dann wird mit 250 cm3 Wasser verdünnt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 6ß-Chlor-progesteron vom F. 185 bis 187' erhalten wird.
• In eine Suspension von 3 g 6ß-Chlor-progesteron in 50 cm3 Eisessig leitet man zwischen 10 und 15' einen langsamen Strom von Chlorwasserstoffgas ein. Nach einer Stunde gießt man die Mischung in Wasser, nutscht vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 61#-Chlorprogesteron erhalten wird, das bei 130 bis 132' Schmilzt; [XID = +130' (Chloroform), A."" 236 bis 238 m#t, log e 4,19.
• Beispiel 13 Wird der 3-Äthylenoläther von 17oc-Acetoxy-progesteron, aus 17,x-Acetoxy-progesteron nach den Angaben der vorhergehenden Beispiele erhältlich, nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, so erhält man das 6ß-Chlor-17x-acetoxy-progesteron, das nach KristallisationausAcetonbei220bis222'schmilzt;[x]D=+11' (Chloroform); A."" 240 m#t, log a 4,20. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig wird diese Verbindung zum 6,x-Chlor-17cc-acetoxy-progesteron isomerisiert, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 180 bis 181' schmilzt; [XID = +37' (Chloroform); 236 m#t, log s 4,20.
• Wird von andern 17oc-Estern ausgegangen, so erhält man die entsprechenden 17a-Ester von 6,ic- und 6ß-Chlor-17,x-hydroxy-progesteron.
• Beispiel 14 Eine Mischung von 4 g des 21-Acetates von A3,5-9cc-Fluor-3-äthoxy-pregnadien-lIP,17x,21-triol-20-on, 2,1 g wasserfreies Natriumacetat und 120 CM3 Aceton kühlt man auf 0' ab und gibt 3,7 g N-Chlorsuccinimid und 2 cm3 Eisessig zu. Die Mischung rührt man 3 Stunden bei 0 bis 5' und fügt dann Eiswasser zu. Nach Stehen über Nacht bei etwa 0' wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum verdampft und aus Äther-Aceton, enthaltend wenig Pyridin, umkristallisiert, wobei der 21-Acetat von 6ß-Chlor-9-,-#-fluor-hydrocortison erhalten wird, 238 m#L, log e 4,17; [IXID = +40' (Chloroform).
• Eine Mischung von 3 g der obigen Verbindung und 120 emß Eisessig vermischt man mit 4 cm3 konz. Salzsäure, läßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Wasser und nutscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6x-Chlor-9-#-fluor-hydrocortison erhalten wird, 235 m#L, log e 4,12; [XID = +92' (Chloroform).
• In analoger Weise wird, ausgehend vom 21-Acetat von A3"l-9",c,-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-llp,17,x, 21-triol-20-on, das 21-Acetat von 6ß,9a-Dichlor-hydrocortison und 6,-4,9",#-Dichlor-h#,drocortison hergestellt.
• An Stelle der obigen 3-Äthoxyderivate können auch andere 3-Alkoxy-, wie das 3-Propoxyderivat als Ausgangsstoffe verwendet werden.
• N-Chlorsuccinimid läßt sich durch N-Chloracetamid oder ein Hypochlorit eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ersetzen.
• Der Ausgangsstoff dieses Beispiels läßt sich z. B. wie folgt herstellen: Eine Mischung von 5 - 9,x-Fluor-hydrocortison-21-acetat, 35 cm3 Dioxan, 5 em3 Äthyl-orthoformiat und 150 mg p-Toluolsulfonsäure rührt man 35 Minuten und gibt dann 5 em3 Pyridin und so viel Wasser, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist, zu. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das 21-Acetat von A 3,-I-9?x-Fluor-3-äthoxy-pregnadien-1 Iß, 17ix,21-triol-20-on vom F. 158 bis 162' erhalten wird, 240 m#t, log e 4,31. Beispiel 15 Eine Mischung von 4 g des 16,17-Diacetates von A3,1-3-Äthoxy-pregnadien-16oc,17x-diol-20-on, 2,1 g wasserfreies Natriumacetat und 120 cm3 Aceton wird auf 0' abgekühlt, dann mit 3,7 g N-Chlorsuccinimid und 2 cm 3 Eisessig versetzt und, wie im Beispiel 14 angegeben, weiterverarbeitet, wobei das 16,17-Diacetat von A4-6ß-Chlor-pregnen-16x,17cc-diol-3,20-dion erhalten wird, das sich mittels Salzsäure zum 16,17-Diacetat von A4 -6,x-Chlorpregnen-1 6cc, 1 7cc-diol-3,20-dion isomerisieren läßt; 2"", 236 bis 238 m#t; log e 4,17. An Stelle der obigen 16,17-Diacetate kann auch von höheren 16,17-Diestern ausgegangen werden, wobei die entsprechenden 16,17-Diester der obigen Endstoffe erhalten werden.
• Beispiel 16 Eine Mischung von 2 g Hydrocortison-21-acetat, 12 cm3 abs. Dioxan und 4,8 cm3 Trifluoressigsäureanhydrid rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in Eiswasser. Das Reaktionsprodukt wirdmitvierPortionenMethylenehlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Behandlung des Rückstandes mit Äther ergibt das rohe Hydrocortison-11-trifluoracetat-21-acetat, das nach Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 206 bis 207' schmilzt, [XID = +165,7' (Chloroform); A."" 238 bis 240 m#t, log e 4,17.
• Eine Mischung von 2 g des obigen Diesters, 24 cm3 abs. Dioxan, 2 cm3 Äthyl-orthoformiat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist, und läßt noch 1/, Stunde stehen. Dann gießt man in Wasser, kühlt ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21-acetat von A3,5 -3-Äthoxypregnadien-Ilfl,17ix,21-triol-20-on dar, [XID = +ZO' (Chloroform), Z."" 240 bis 242 m#t, log a 4,15. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden, es kann aber auch ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
• Das obige Rohprodukt wird mit 68 cm3 Aceton, 0,9 g wasserfreiem Natriumacetat, 9 cm' Wasser und 1,42 g N-Chlorsuccinimid vermischt und mit 0,9 CM3 Eisessig behandelt. Die Mischung rührt man '/,Stunde bei 0', gibt dann Kochsalzlösung zu und rührt noch 1/, Stunde bei W-. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21-acetat von 6,x-Chlor-hydrocortison dar.
• 1 g des obigen Esters wird bei 0' mit 10 cm.3 Methanol, enthaltend 100 mg Kaliumhydroxyd, behandelt und 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist, ab-,enutscht, cl der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenehlorid umkristallisiert, wobei das 6#x-Chlor-hydrocortison erhalten wird.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE- 1. Verfahren zur Herstellung neuer 6x-Halogenpregnene, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Enoläther oder 3-Ketale von Verbindungen der Formel worin RI, R 2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor-oder Fluoratom, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und die in 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorierungsmittel behandelt, in beliebiger Reihenfolge die erhaltenen 6fl-Chlor-Verbindungen durch Behandlung mit einem sauren Mittel epimerisiert, in den erhaltenen 6x-Chlor-Verbindungen nach bekannten Methoden ketalisierte Oxogruppen in 3- und/oder 20-Stellung hydrolysiert bzw. 20-Hydroxy- pen dehydriert Crup und veresterte Hydroxygruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung mit N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetamid, Chlor oder Phenyliodosodichlorid durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epimerisierung mit Chlorwasserstoffsäure durchführt. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Enoläther von Cortison - acetat, 9o# - Chlor - cortison - acetat, 9a-Fluor-cortison-ace,tat, Hydrocortison-1 1-trifluoracetat-21-acetat, 9cc-Chlor- oder 9-x-Fluorhydrocortison-acetat, 2o#-Methyl-cortison-acetat, 2(x-Methyl-9x-chlor- oder 2,-,c-Methyl-9,x-fluorcortison-acetat, A4-Pregneii-3,20-dion-17-"#,21-diol-17,21-diacetat, A4-Pregnen-3,20-dion-21-ol-acetat, Progesteron, 17x-Acetoxy-progesteron oder eines anderen 17-Esters von 17#x-Hydroxy-progesteron oder Von A4-Pregnen-3,20-dion-16-%,17-%-dioldiacetat als Ausgangsstoffe verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,20-Diketal von Hydrocortison, 9.-x-Chlor- oder 9oc-Fluor-hydrocortison oder ein3-Monoke,talvon Cortison-acetatoder9-x-Chloroder, 9#x-Fluor-cortison-acetat als Ausgangsstoffe verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Experientia, Bd. 11, 10, 1946, S. 408ff. Journ. Amer. Chem. Soc#, 77, 1955, S. 3826ff.