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Verfahren zur Herstellung von 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17 a
(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3 ß,20 a-yohimban Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung des in Chloroform linksdrehenden 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ß-20a-yohimbans
der Formel
Diese Verbindung besitzt im Gegensatz zum Reserpin weder eine depressive noch eine
beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie wirkt ausschließlich blutdrucksenkend.
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Bei dem Verfahren der Erfindung geht man von dem in Äthanol rechtsdrehenden
Lacton der 8ß-Oxy-2a-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aoc,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
aus, das nach dem im Patent 1096 363 beschriebenen Verfahren erhalten werden
kann. Das Verfahren der Erfindung verläuft über folgende neue Verbindungen, deren
Formeln in der Zeichnung wiedergegeben sind: Das Lacton der 8ß-Oxy-2a-methylamino-3ß,5ßoxido
- 1,2,3,4,4aoc,5,8,8aoc - octahydronaphthalinlß-carbonsäure, Formel 1I; das in Äthanol
rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy 2a-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4, 4aa,5,8,8aa-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure,
Formel 111;
das in Dimethylformamid linksdrehende 1,8-Lacton der 6cc-Brom-7ß,8ß-dioxy-2a-(acetyl-methylamino)
- 3ß, 5ß - oxido - 4aoc, 8aa - decahydro - naphthalin-lß-carbonsäure, Formel IV;
das in Aceton linksdrehende Lacton der 6a-Brom-7- oxo - 8ß - oxy - 2a - (acetyl-methylamino)
-3ß, 5ßoxido-4aa,8aa-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure, Formel V; die in Äthanol
linksdrehende 3ß-Oxy-7-oxo-2a-(acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4ax,7,8,8aa - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure,
Formel VI; die in Dimethylformamid linksdrehende 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4aa,
7,8,8aa - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure, Formel VII; den in Äthanol linksdrehenden
Methylester der 3ß-Acetoxy-7-oxo-2oc-(acetyl-methylamino)-1,2,3, 4,4aoc,7,8,8aoc
- octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure, Formel VIII; das 1 ß - Carboxymethyl -
2ß - methoxycarbonyl-3oc-(acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan, Formel
IX; den Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans,
Formel X; das 18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxy-carbonyl-17oc-(acetyl-methylamino)
- 3 - oxo- 3-methoxy-2,3 ;3,4-diseco-20a,4-(21)-yohimben,FormelXI; das in Äthanol
rechtsdrehende 18ß-Oxy-11-methoxy- 3 - oxo -16ß - methoxycarbonyl -17a - (acetylmethylamino)-2,3-seco-20a-yohimban,
FOrmeIXII; das 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino) -18ß - (3',4',5'
-trimethoxy- benzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban, Formel XIII; das 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3(4)-dehydro-20a-yohimban
und seine Salze der Formel XIV.
Bei der Durchführung des Verfahrens
der Erfindung wird das in Äthanol rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2x-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(I) mit Methylamin in wasserfreiem Benzol umgesetzt, das entstandene Lacton der
8ß-Oxy-2x-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin- Iß-carbonsäure
(II) abgetrennt und dieses Lacton in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von Pyridin acetyliert. Das in Äthanol rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(III) wird mit N-Bromsuccinimid in wäßriger Schwefelsäure bromiert und das Bromderivat
der Formel IV mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert. Das in Aceton linksdrehende
Lacton der 6oc-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(V) wird mit Zink in Essigsäure behandelt, und die linksdrehende 3ß-Oxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4ax,
7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure(VI) wird abgetrennt und gibt bei der
Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin das Diacetat der Formel
VII. Diese Verbindung wird mit Diazornethan in Methylenchlorid methyliert, wodurch
man den entsprechenden Methylester der Formel VIII erhält, der der Ozonolyse in
Essigsäureäthylester unterworden wird. Nach der Behandlung mit Diazomethan in Methylenchlorid
erhält man den Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans
(X), der in Methylenchlorid mit 6-Methoxytryptamin kondensiert wird. Das erhaltene
18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3
;3,4-diseco-20x,4-(21)-yohimben (XI) wird mit Kaliumborhydrid in Methanol reduziert,
wobei gleichzeitig Ringschluß und auswählende Verseifung erfolgt; man trennt das
entsprechende in Äthanol rechtsdrehende 2,3-seco-20x-Yohimban der Formel XII ab
und behandelt es mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid in Pyridin und Triäthylamin.
Der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester der Formel XIII wird mit Phosphoroxychlorid
in Pyridin ringgeschlossen, das entstandene 3(4)-Dehydro-20x-yohimban, das man in
Form seines Perchlorats der Formel XIV abtrennt, mit Zink und wäßriger Perchlorsäure
in Tetrahydrofuran und Aceton sowie in Anwesenheit einer geringen Menge einer wäßrigen
Lösung von Ferrichlorid zum 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl- I7x-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ß,20.x-yohimban
der Formel XV reduziert.
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Statt in Form seines Perchlorats kann man das 11 -Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-I7a-(acetyl-methylamino)
- 18ß- (3',4', Y- trimethoxybenzoyloxy) - 3(4) - dehydro-20x-yohimban (XIV)
auch in Form anderer Salze, beispielsweise des Nitrats, Hydrochlorids, Phosphats
und Sulfats abtrennen. Bei der anschließenden Reduktion kann man auch in Gegenwart
einer anderen Säure, z. B. Salzsäure, arbeiten.
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Als Ausgangsverbindung wird bei dem Verfahren der Erfindung das rechtsdrehende
Lacton der Formel I, d. h. eine bereits in die optischen Antipoden gespaltene Verbindung,
verwendet, während bei einem bekannten Verfahren (vgl. Woodward, Journal of the
American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 bis 2025) die Spaltung erst auf
der Stufe des O-Acetyl-isoreserpsäuremethylesters erfolgt. Die anfängliche Spaltung
optischer Antipoden hat den Vorteil, die Ausbeute zu verdoppeln.
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Bei dem Verfahren der Erfindung wird die Verbindung VIII durch Ozonolyse
in den Aldehyd (IX) umgewandelt, während Woodward (a. a. O.) Osmiumtetroxyd einwirken
läßt und mit Kaliumperchlorat oxydiert. Das erhaltene Diol wird anschließend mit
Perjodsäure behandelt, wobei sich ein Aldehyd bildet, der der Verbindung IX des
Verfahrens der Erfindung entspricht. Dieser Aldehyd wird nicht abgetrennt, da er
unbeständig ist. Demgegenüber ist die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare
Verbindung IX vollkommen beständig.
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Dieser Teil des Verfahrens der Erfindung umfaßt also nur eine einzige
Stufe, während nach dem Verfahren von Woodward zwei erforderlich sind. Daher ist
das Verfahren der Erfindung einfacher, schneller ausführbar und viel wirtschaftlicher.
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Die Schifl'sche Base der Formel XI wird in der Kälte mit Kaliumborhydrid
reduziert und dann in der Hitze unter gleichzeitiger Abspaltung der 18-ständigenAcetylgruppe
zum Lactam ringgeschlossen. Diese Verfahrensweise ist besonders vorteilhaft, da
sie es ermöglicht, unmittelbar nach der Einwirkung des Borhydrids zu verestern.
Man erhält so einen Ester der Trimethoxybenzoesäure, in dem alle Substituenten mit
Ausnahme des 3ß-ständigen Wasserstoffatoms ihre endgültige Stellung haben.
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Die Reduktion des Perchlorats der 3,4-Dehydroverbindung XIV mit Zink
und Perchlorsäure in wäßrigem Aceton in Gegenwart von Ferrichlorid führt im wesentlichen
zur 3-ß-Verbindung. Demgegenüber wird bei dem Verfahren von Weisenborn (vgl. Journal
of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023) die Reduktion mit Zink
und Essigsäure ausgeführt, die zu einer schwer zu trennenden Mischung der 3._x-
und 3ß-Isomeren führt. Die Hydrierung der 3,4-Dehydroverbindung nach Woodward (a.a.0.)
mit methanolischem Natriumborhydrid ergibt dagegen ausschließlich die 3x-Verbindung,
die anschließend in das 3ß-Isomere umgewandelt werden muß.
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Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
Beispiel Stufe 1 Herstellung des Lactons der 8ß-Oxy-2oc-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8ax-octahydronaphthahn-lß-carbonsäure
(II) Man gibt 10 g des nach Patent 1096 363 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden
Lactons der 8ß-Oxy-2x-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(I) in 100 ccm wasserfreies Benzol und fügt bei einer Temperatur von +10°C 50 ccm
einer 12°/jgen Methylaminlösung in Benzol zu. Man läßt die Mischung 1 Stunde bei
+10°C stehen, engt sie im Vakuum auf 50 ccm ein, filtriert und dampft das Filtrat
im Vakuum zur Trockne ein, wodurch man das Lacton der 8ß-Oxy-2a-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8aoc
- octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure (II) als Maßgelbes Harz erhält, das man
unmittelbar für die folgende Stufe verwendet. Diese Verbindung wurde bisher noch
nicht beschrieben.
Stufe 2 Herstellung des in Äthanol rechtsdrehenden
Lactons der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(11I) Das in der Stufe 1 erhaltene Lacton der 8ß-Oxy-2x-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(1I) wird in einem Gemisch aus 20 ccm Pyridin und 15 ccm Essigsäureanhydrid gelöst.
Nach 1stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur und nach dem Eindampfen
im Vakuum zur Trockne gibt man zu dem Rückstand 100 ccm Wasser, nimmt in Methylenchlorid
auf, sättigt mit Natriumchlorid, wäscht mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 1 und
mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther, Mischungsverhältnis
4 : 6, auf und saugt ab. Man erhält 7,78 g (800/0 der berechneten Menge, bezogen
auf das Bromlacton I) des rechtsdrehenden Lactons der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,
4aa,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (III) vom F. = 184°C und (c = 0,501,
in Äthanol). Diese Verbindung
bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser, Chloroform und Essigsäureäthylester
löslich und in Äther wenig löslich sind. C14H"04N; Molekulargewicht = 263,28.
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Berechnet ... C 63,86,H 6,51, O 24,31,N 5,32°/o; gefunden
... C 63,8, H 6,5, O 24,0, N 5,4°/o. Stufe 3 Herstellung des in Dimethylformamid
linksdrehenden 1,8-Lactons der 6x-Brom-7ß,8ß-dioxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4.ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(IV) Man löst 23 g des in Stufe 2 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden Lactons
der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino) - 3ß,5ß - oxido -1,2,3,4,4ax,5,8,8ax - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(III) bei 60°C in 80 ccm Wasser und gibt 17,25 g N-Bromsuccinimid und dann 34 ccm
n-Schwefelsäure zu. Man hält die Mischung noch 30 Minuten bei 60°C, kühlt sie 41/2
Stunden mit Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Eiswasser bis zum pH-Wert
= 7 und trocknet ihn. Man erhält 24,24 g (78 °/o der berechneten Menge) des in Dimethylformamid
linksdrehenden 1,8-Lactons der 6x - Brom - 7ß,8ß - dioxy - 2x - (acetyl
- methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (IV) vom F.
= etwa 260°C, unter Zersetzen und
(c = 0,5 °/o in Dimethylformamid). Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
C14H180sNBr; Molekulargewicht = 360,21.
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Berechnet ... C 46,68, H 5,03, O 22,21, N 3,89, Br22,19 °/o;
gefunden ... C 46,8, H 5,1, O 22,0, N 3,8, Br21,6 °/o.
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Stufe 4 Herstellung des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x -
Brom - 7 -oxo - 8ß - oxy - 2x - (acetyl - methylamino)-3ß,5ß-oxido-4aoc,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(V) Man gibt 24 g des in der Stufe 3 erhaltenen, in Dimethylformamid linksdrehenden
1,8-Lactons der 6a - Brom - 7ß,8ß - dioxy - 2x - (acetyl - methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(I V) in 120 ccm 50°/oige Essigsäure und fügt zu dieser Mischung dann unter Aufrechterhalten
einer Temp--ratur von unter -I-15° C 120 ccm einer 11,4°/oigen Lösung von Chromsäure
in 90°/oiger Essigsäure. Nach 4stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur
gibt man 480 ccm Salzwasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Methylenchloridextrakt
mit Salzwasser und Natriumbicarbonat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Der
Rückstand wird in Aceton aufgenommen, mit Eis gekühlt, abgesaugt und der Rückstand
mit eisgekühltem Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,31 g (72°/o der
berechneten Menge) des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)
- 3ß,5ß - oxido - 4ax,8ax - decahydronaphthalinlß-carbonsäure (V) vom F. = etwa
265°C, unter Zersetzen und
(c = 0,5°/o in Aceton). C14H1605NBr; Molekulargewicht = 358,20.
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Berechnet ... C 46,94, H 4,52,O 22,33, N 3,910/0; gefunden
... C 47,2, H 4,5, O 22,2, N 3,8 °/o. Diese Verbindung bildet kleine farblose
Kristalle, die in Wasser wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich sind.
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Stufe 5 Herstellung der in Äthanol linksdrehenden 3ß-Oxy-7 - oxo -
2x - (acetyl - methylamino) -1,2, 3,4,4ax,7, 8, 8axoctahydronaphthaIin-Iß-carbonsäure
(V1) Man gibt 5 g des in der Stufe 4 erhaltenen, in Aceton linksdrehenden Lactons
der 6x-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8axdecahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(V) in 100 ccm Aceton, das 100/" Essigsäure enthält, fügt zu der Mischung
10 g Zinkpulver und erhitzt sie 30 Minuten unter Rückfluß. Man filtriert und dampft
das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der rohe Rückstand wird ohne weitere Reinigung
für die folgende Stufe verwendet.
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Die reine Verbindung wird durch Aufnehmen des rohen Rückstandes in
10 ccm Wasser, Versetzen mit 12 ccm Ammoniak und dann mit 25 ccm 20°/oiger Schwefelsäure
erhalten. Man filtriert die Mischung, extrahiert die wäßrige Schicht mit einem Gemisch
aus Chloroform und Äthanol (Mischungsverhältnis = 7:3),
dampft den Extrakt
im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Nach dem Absaugen
und Trocknen erhält man 2 g (52°/o der berechneten Menge) der in Äthanol linksdrehenden
3ß-Oxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4ax, 7,8,8ax-octahydronaphthalin-15-carbonsäure
(VI) vom F. = 300°C,
(c = 0,5°/o in Äthanol).
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Die Verbindung bildet kleine farblose Nadeln, die in Alkohol löslich,
in Wasser, Aceton und Chloroform wenig löslich und in Äther unlöslich sind. Sie
wurde noch nicht beschrieben.
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C14His05N; Molekulargewicht = 281,30.
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Berechnet ... C 59,77, 116,81, O 28,44, N 4,98 °/o;
gefunden ... C 59,8, H 6,7, O 28,4, N 4,9 °/o. Stufe 6 Herstellung der in
Dimethylformamid linksdrehenden 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)- l,2,3,4;
4ax,7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure(VII) Das in der Stufe 5 durch Reduktion
von 5 g des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x-Brom-7-oxo-
8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,
8aa-decahydronaphthalin-Iß-carbonsäure(V) erhaltene rohe Harz wird in 25 ccm Pyridin
und 20 ccm Essigsäureanhydrid aufgenommen. Man erwärmt die Mischung 30 Minuten auf
60°C, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 25 ccm
Wasser und 25 ccm 20°/jger Schwefelsäure. Nach dem Absaugen erhält man 3,68 g (800/,)
der berechneten Menge) der linksdrehenden 3ß-Acetoxy-7 - oxo - 2x - (acetyl - methylamino)
- 1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (VII) vom F. über 330°C,
unter Zersetzen,
(c=0,5111, in Dimethylformamid). Diese neue Verbindung bildet kleine farblose Kristalle,
die in Wasser unlöslich und in Äthanol und Methanol löslich sind. C"H"06N; Molekulargewicht
= 323,34.
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Berechnet ... C 59,43, H 6,54, O 29,70, N 4,33 gefunden
... C 59,6, H 6,6, O 29,7, N 4,3 °/o. Stufe 7 Herstellung des in Äthanol
linksdrehenden Methylesters der 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4aoc,7,8,8aoc
- octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure (VIII) Man schlämmt die in der Stufe 6
erhaltene, in Dimethylformamid linksdrehende 3ß-Acetoxy-7-oxo-2oc - (acetyl - methylamino)
- 1,2,3,4,4ax,7,8,8ax - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (VII) in 50 ccm Methylenchlorid
auf und behandelt die Aufschlämmung bei + 2'C mit einer Lösung von Diazomethan in
Methylenchlorid. Man filtriert die Mischung durch 25 g neutrales Aluminiumoxyd,
dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus
einer Mischung aus Aceton und Äther. Man erhält 2,830 g (77 °/o der berechneten
Menge) des Methylesters der Formel VIII vom F. = 175°C, (c = 0,5°/o in Äthanol).
Diese bisher noch nicht beschriebene Verbindung bildet kleine farblose Prismen,
die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
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C"H"0gN; Molekulargewicht = 337,36.
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Berechnet ... C 60,52, H 6,87, O 28,46, N 4,15°/o; gefunden
... C 60,4, H 6,8, O 28,8, N 4,0 °/o. Stufe 8 Herstellung des Methylesters
des Iß-Carboxymethyl-2ß - methoxycarbonyl - 3x - (acetyl - methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans
(X) Man löst 5 g des in der Stufe 7 erhaltenen, in Äthanol linksdrehenden Methylesters
der 3ß-Acetoxy-7 - oxo - 2x - (acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(VIII) in 120 ccm Essigsäureäthylester, destilliert 20 ccm bei normalem Druck ab,
kühlt die Lösung auf - 35'C und leitet durch sie 50 Minuten einen ozonisierten Sauerstoffstrom
mit einem Gehalt von 10/, Ozon mit einer Geschwindigkeit von 0,81 je Minute.
Dann leitet man durch die Lösung Stickstoff, versetzt das Reaktionsgemisch mit 5
ccm Eiswasser und erhitzt es 45 Minuten zum Sieden unter Rückftuß. Dann kühlt man
die Mischung mit Eis, läßt absitzen, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im
Vakuum zur Trockne ein. Der aus dem Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-35-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan
(IX) bestehende Rückstand wird in 50 ccm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid
aufgenommen; nach 1/2stündigem Stehenlassen der Mischung bei -f- 5'C engt man im
Vakuum auf 25 ccm ein. Diese Lösung des Methylesters des 1ß - Carboxymethyl - 2ß
- methoxycarbonyl - 3 x - (acetylmethylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans (X)
wird unmittelbar für die folgende Stufe verwendet. Stufe 9 Herstellung des 18ß-Acetoxy-ll-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17oc-(acetyl-methylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3;3,4-diseco-20a-4(21)-yohimbens
(XI) Die in der Stufe 8 erhaltene Lösung des rohen Methylesters des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans
(X) wird mit 3,7 g 6-Methoxytryptamin versetzt und die Mischung 10 Minuten bei 25°C
und dann 1 Stunde bei 5°C stehengelassen. Das in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene
18ß-Acetoxy-11-methoxy-1Gß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3;3,4-diseco-20x,4(21)-yohimben
(XI) ist unbeständig und kann aus der Lösung nicht abgetrennt werden. Für die folgende
Stufe verwendet man die Lösung der Verbindung.
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Stufe 10 Herstellung des in Äthanol rechtsdrehenden l8ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-2,3-seco-20a-yohimbans
(XII) Zu der in der Stufe 9 erhaltenenLösung des 18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetylmethylamino)
- 3 - oxo - 3 - methoxy - 2,3;3,4 - diseco-20x,4(21)-yohimbens (XI) gibt man 50
ccm Methanol und dann unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 5°C 2,6 g Kaliumborhydrid.
Nach 15minutigem Rühren der Mischung destilliert man das Methylenchlorid ab und
erhitzt die Methanollösung 11/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt die
Lösung dann durch Zugabe von Eis, säuert sie mit 2 n-Salzsäure auf einen pg-Wert
= 1 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, mit Natriumbicarbonat
und erneut mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum
zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, kühlt mit Eis und saugt
ab, wodurch man 5,63 g (77°/o der berechneten Menge, bezogen auf die in der Stufe
8 erhaltene Verbindung X) des in Äthanol rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl
- 175 - (acetyl - methylamino) - 2,3 - seco-20x-yohimbans (XII) vom F. = 255'C und
(c = 0,5 °/o in Äthanol) erhält.
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Diese Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Alkohol
und Chloroform löslich, in Aceton wenig löslich und in Äther unlöslich sind. Sie
wurde noch nicht beschrieben.
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C25H3306N3; Molekulargewicht = 471,54. Berechnet ... C 63,67;
H 7,05, O 20,36, N 8,91 °/o; gefunden ... C 63,6, H 7,0, 0 20,6, N
8,9 °/o.
Stufe 11 Herstellung des 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl
- methylamino) -18ß - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbans
(XIII) Man löst 1,5 g des in der Stufe 10 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden
18ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß - methoxycarbonyl - 17x - (acetyl - methylamino)-2,3-seco-20a-yohimbans
(XII) in 3 ccm Triäthylamin und 9 ccm Pyridin, gibt zu der Mischung 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid,
erhitzt sie auf 90°C und läßt sie 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Man kühlt
sie dann ab, versetzt mit 5 ccm Wasser und läßt sie 30 Minuten bei 45°C stehen.
Danach fügt man Methylenchlorid zu, säuert mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert =
1 an, extrahiert die Mischung mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand
verreibt man mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther (Mischungsverhältnis
= 4 : 6) und erhält durch Absaugen 1,9 g (90 °/o der berechneten Menge) 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetylmethylamino)
- 18ß - (3',4',5'- trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (XIII) als
amorphes Pulver, das sich schwierig reinigen läßt und daher unmittelbar für die
folgende Stufe verwendet wird.
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Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe 12 Herstellung des in Chloroformlinksdrehenden l l-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy-3ß,20x-yohimbans
(XV) Zu einem in der Kälte hergestellten und auf -10°C gekühlten Gemisch aus 9,5
ccm Pyridin und 3,8 ccm Phosphoroxychlorid gibt man unter Rühren bei einer Temperatur
von - 5 bis 0° C 1,9 g des in der Stufe 11 erhaltenen 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17:x-(acetyI-methyIamino)-18ß-(3',4',5-trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbans
(XIII). Man läßt die Mischung I/2 Stunde bei 0°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Danach gießt man sie auf gestoßenes Eis, trennt die entstandenen Schichten,
versetzt die wäßrige Schicht mit 3 ccm 65°/oiger Perchlorsäure, saugt den Niederschlag
ab und wäscht ihn mit Wasser. Die so erhaltene, aus dem Perchlorat des 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3(4)-dehydro-20a-yohimbans
(XIV) bestehende feuchte Paste wird abgesaugt und in einem Gemisch aus 15 ccm Aceton,
15 ccm Tetrahydrofuran und 15 ccm13°/oiger Perchlorsäure gelöst. Man gibt zu der
Mischung 0,3 ccm einer Ferrichloridlösung (45° B6) und dann 1,5 g Zinkpulver zu
und erhitzt sie 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Man filtriert die Mischung,
engt das Filtrat im Vakuum auf das halbe Volumen ein, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht den Extrakt mit 10°/oigem Ammoniak und mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat
und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Methanol auf
und erhält durch Absaugen 470 mg (240/, der berechneten Menge) linksdrehendes 11-Methoxy-I6ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)
- 18ß - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - 3ß; 20x-yohimban (XV) vom F. = 250 und
300°C,
(c = 0,5°/o in Chloroform). Diese neue Verbindung bildet kleine farblose Kristalle,
die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich
sind. CSSH4309N3; Molekulargewicht = 649,71.
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Berechnet ... C 64,70, H 6,67, N 6,47 °/a; gefunden
... C 64,9, H 6,7, N 6,5 °/a.
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Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur.