DE1096363B

DE1096363B - Verfahren zur Herstellung von Reserpin

Info

Publication number: DE1096363B
Application number: DEL28685A
Authority: DE
Inventors: Dr Georges Muller; Dr Gerard Nomine; Julien Warnant
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1956-11-20
Filing date: 1957-09-25
Publication date: 1961-01-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Reserpin Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin der Formel Reserpin ist ein Hauptbestandteil der aus Rauwolfia heterophylla Roem. und Schult abgetrennten Inhaltsstoffe (vgl. R. Paris und R. Mendoza-Daza, Bulletin des Sciences Pharmacologiques, Bd. 48, 1941, S. 146; R. Mendoza-Daza, Dissertation der Universität Paris, Pharmazeutische Fakultät, 1940; C. Dj erassi, M. Gorman, A. L. Nussbaum und J. Reynoso, Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 5446, und Bd. 76, 1954, S. 4463). Reserpin wurde aus den sogenannten »Oleoresinfraktionen« von Rauwolfia serpentina Benth von J. M. Müller, E. SchlittIer und H. J. Bein (vgl. Experientia, Bd. 8, 1952, S. 338) in kristallinem Zustand abgetrennt.
Reserpin besitzt eine beruhigende und blutdrucksenkende Wirkung von langer Dauer. Außerdem wirkt es temperaturerniedrigend und erhöht die periodischen Darmbewegungen. Auf Grund dieser verschiedenen Eigenschaften ist Reserpin ein wichtiges Heilmittel von geringer Giftigkeit, besonders ein sehr stark wirksames Mittel gegen Geisteskrankheiten.
Bei dem Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Reserpin verwendet man als Ausgangsverbindung die rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-iß-carbonsäure, die bisher noch nicht beschrieben wurde, und man erhält als Zwischenprodukte die nachstehenden, ebenfalls noch nicht beschriebenen Verbindungen: Das linksdrehende Lacton der 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα, 5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (II), das rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2a-brom-3ß,5ßoxido - 1,2,3,4,4aa,5,8,8aa - octahydronaphthalin - lßcarbonsäure (III), das Ozonid des linksdrehenden Methylesters der 3ß -Acetoxy-2a-methoxy -7-oxo -1 ,2,3,4,4aa,7,8,8aaoctahydronaphthalin-lß-carbonsäure (IV), das rechtsdrehende 18ß - Oxy - 11,17a - dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20α-yohimban (V), das linksdrehende Lacton des 18fl-Oxy-11 ,17a-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20α-yohimbans (VI), das Lacton des 18ß-Oxy-11,17α-dimethoxy-16ß-carboxy-3,4-dehydro-20a-yohimbans (VII).
Das Verfahren der Erfindung, das in dem Formelschema erläutert ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man die rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-lß-carbonsäure (I), die durch die optische Spaltung des entsprechenden Racemats mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Cinchonin oder l-Ephedrin, erhalten wird, mit Natriumacetat und Essigsäureauhydrid in Methylenchlorid unter rückfließendem Erhitzen umsetzt, das entstandene links drehende Lacton der 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (II) mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum linksdrehenden 1,8-Lacton der 5ß,8ß-Dioxy - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure reduziert, dieses nach der Abtrennung mit der berechneten Menge eines N-Bromimids, wie N-Bromsuccinimid, eines N-Bromamids oder N-Bromhydantoins bei gewöhnlicher Temperatur in einem gegenüber Brom inerten Lösungsmittel umsetzt, das entstandene rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4, 4aα-5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) durch Fällen mit Wasser und nach üblicher Aufarbeitung abtrennt und mit Natriummethylat in Methanol in das rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2α-methoxy-3ß,5ßoxido - 1,2,3,4,4aα,5,8,8aα - octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure überführt, dieses abtrennt und mit N-Bromsuccinimid in verdünnter Schwefelsäure umsetzt, das entstandene linksdrehende 1,8-Lacton der 6a-Brom-7ß, 8B-dioxy-2a -methoxy-3B,58- oxido -4aa,8aa- dekahydro naphthalin-1,1-carbonsäure abtrennt und mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert, das entstandene linksdrehende Lacton der 6α-Brom-8ß-oxy-2α-methoxy-3ß, 5(3-oxido -7- oxo -4aa,8aa-dekahydronaphthalin-lß-carbon säure abtrennt und mit Zinkpulver in Aceton und Essigsäure in die linksdrehende 3ß-Oxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2, 3,4,4aα - 7,8,8aα - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure überführt, aus der man mit Diazomethan in Dioxan zunächst den Methylester herstellt, den man dann mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert, diesen linksdrehenden Methylester der 3ß-Acetoxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und -60°C mit Ozon behandelt, das entstandene Ozonid IV entweder mit Wasser oder Jodsäure oder Perjodsäure unmittelbar in das linksdrehende 1ß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan überführt oder indem man das aus dem Ozonid IV durch Behandeln mit Zinkpulver in Gegenwart von Essigsäure erhaltene Hydrat des 1ß-(2'3'-Dioxopropyl)-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans mit Chromsäure oder Perjodsäure oxydiert, das entstandene linksdrehende 1,1- Garboxymethyl - 2,1- methoxycarbonyl - 3a - methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan mit Diazomethan in Methylenchlorid und Äther methyliert, den erhaltenen Ester mit 6-Methoxytryptamin kondensiert, das Kondensationsprodukt mit Natriumborhydrid und anschließend mit alkoholischer Natronlauge zum rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11,17a- dimethoxy - 3 - oxo- 16,1 - carboxy- 2,3 - seco-20ayohimban (V) umsetzt, dieses mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Essigsäure und Lithiumacetat in das entsprechende linksdrehende Lacton VI überführt, dieses mit Phosphoroxychlorid in der Wärme zum Lacton des 18ß-Oxy-11,17a - dimethoxy - 16,1 - carboxy-3,4- dehydro-20a-yohimbans (VII) ringschließt, dieses mit Zinkpulver in Gegenwart von Essigsäure unmittelbar zum Reserpsäurelacton oder mit einem Alkaliborhydrid zum Isoreserpsäurelacton reduziert und dieses in an sich bekannter Weise zum Reserpsäurelacton isomerisiert und das Lacton der Reserpsäure in an sich bekannter Weise in den Reserpsäuremethylester überführt und diesen mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zum Reserpin verestert.
Bei dem bekannten Verfahren nach Woodward (vgL Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 bis 2025 und 2657) wird erst in der Stufe des O-Acetylisoreserpsäuremethylesters, also ungefähr in der zwanzigsten Stufe des Verfahrens, eine Spaltung in die optischen Isomeren durchgeführt. Eine derartige Arbeitsweise ist kostspieliger, da für die Herstellung des O-Acetylisoreserpsäuremethylesters bei dem bekannten Verfahren etwa die doppelte Menge der Ausgangsstoffe und der anderen Reaktionsteilnehmer gegenüber dem Verfahren der Erfindung benötigt wird, bei dem die optische Spaltung in der zweiten Stufe des Verfahrens durchgeführt wird. Die optische Spaltung in der zweiten Stufe des Verfahrens hat noch folgende weitere Vorteile.
Das linksdrehende Lacton der 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα, 5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (II) hat einen hohen Drehwert von 790O (c = 0,5 501 in Äthanol).
Dieser hohe Drehwert ermöglicht eine weitgehende Kontrolle der Reinigung dieser Zwischenverbindung, was zur Steigerung der erhaltenen Ausbeuten beiträgt.
Das linksdrehende Lacton der 6α-Brom-8ß-oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-7-oxo-4aα,8aα-dekahydronaphthalin-1ß-carbonsäure ist in dem Gemisch aus Aceton und Essigsäure, das bei der Reduktion mit Zinkpulver verwendet wird, stark löslich. Dadurch verläuft die Reduktion zuverlässig und ist in großem Maßstab glatt durchführbar, während die sehr geringe Löslichkeit des entsprechenden racemischen Lactons die Durchführung in großem Maßstab wegen der zu verwendenden großen Mengen unmöglich macht, wobei von den Unregelmäßigkeiten in der Ausbeute noch ganz abgesehen wird.
Die Löslichkeit des linksdrehenden Methylesters der 3ß-Acetoxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure ist ebenfalls wesentlich höher als die des racemischen Methylesters, wodurch die Oxydation mit Ozon erleichtert wird.
Das 1ß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan, das als Racemat amorph ist, kristallisiert in der linksdrehenden Form sofort, wodurch seine Herstellung erleichtert wird.
Der deutschen Patentschrift 933 628 kann man entnehmen, daß die Feststellung, ob es vorteilhaft ist, die optische Spaltung zu Beginn der Alkaloidherstellung durchzuführen, in jedem einzelnen Fall auf ihre Gültigkeit zu prüfen ist. In dem britischen Patent 799 272 wird behauptet, daß die Spaltung in die optischen Antipoden auch bei einer früheren Stufe der Reserpinherstellung ausgeführt werden kann. Es war jedoch ein Vorurteil zu überwinden, die optische Spaltung schon in der zweiten Stufe des Verfahrens der Erfindung durchzuführen, da sich die racemische »Aldehydsäure«, 1ß-Carboxymethyl-2-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4- acetoxy-6B-formylcyclohexan, mit verschiedenen für die Spaltung in optische Antipoden üblicherweise verwendeten Basen, wie Chinin, Brucin, Cinchonin, Ephedrin, nicht zerlegen läßt. In Gegenwart dieser Basen tritt Epimerisierung der Aldehydsäure ein, so daß diese für die weitere Synthese nicht verwendbar ist.
Bei dem Verfahren der Erfindung wird außerdem bei der Umsetzung des linksdrehenden 1 ,8-Lactons der 5,1,8,1-Dioxy-1 ,4,4aa, 5, 8,8aa-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure, dem »Oxylacton«, zu dem rechtsdrehenden Lacton der 8ß-Oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα, 5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure, dem »Methoxylacton«, das als Zwischenprodukt entstehende rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4, 4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) abgetrennt. Nach Woodward (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2657) erhält man bei der Überführung des »Oxylactons« in das »Methoxylacton« durch Behandlung mit Brom in Methanol und anschließend mit Natriummethylat ohne Abtrennung des als Zwischenprodukt entstehenden Bromderivats nur eine geringe Ausbeute (etwa 400(0). Nach dem Verfahren der Erfindung wird dagegen das rechtsdrehende Bromlacton III, das bisher noch nicht beschrieben wurde, in Ausbeuten von etwa 900(0 erhalten. Dieses Bromlacton III läßt sich mit einer Ausbeute über 90 °/0 in das )>Methoxylacton« überführen.
Die Umwandlung des linksdrehenden Methylester der 3ß-Acetoxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure zum linksdrehenden 1,1- Carboxymethyl - 2,1- methoxycarbonyl - 3a - methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan erfolgt bei dem Verfahren der Erfindung über das Ozonid. Die Verwendung von Osmiumtetroxyd bei dem bekannten Verfahren ist kostspieliger, außerdem ist Osmiumtetroxyd giftiger und flüchtiger, wodurch seine Wiedergewinnung schwierig ist.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß man bei der Zersetzung des Ozonids mit Wasser unmittelbar das linksdrehende 1,1-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan erhält. Aus der Literaturstelle H o ub e n Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 7, Teil 1, 1954, 4. Auflage, S. 336, ist zwar zu entnehmen, daß man Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die sich in einem aromatischen Ring befinden, über das Ozonid und durch anschließendes Behandeln mit Wasser aufspalten kann, wodurch Aldehydcarbonsäuren entstehen. Im vorliegenden Fall handelt es sich jedoch nicht um Reaktionen in der aromatischen Reihe, sondern die Verbindung, die der Ozonspaltung unterworfen wird, ist ein Octahydronaphthalinderivat, das nur eine einzige Doppelbindung enthält. Es enthält ferner eine Ketogruppe neben der Doppelbindung, und aus der genannten Literaturstelle kann nicht hergeleitet werden, in welcher Weise das bei der vorliegenden Erfindung erhaltene Ozonid zersetzt wird. Außerdem wird in Chemie für Labor und Betrieb, Bd. 8, 1957, S. 95, ausgeführt, daß nur vermutet wird, daß die Umsetzung mit Ozon aus irgendwelchen Gründen weniger günstig gewesen ist. Die Ozonisierung einer Doppelbindung unter Bildung des Ozonids und dessen Zersetzung mit Wasser gehören zwar zu den klassischen Methoden der Chemie, jedoch ist die Herstellung des Ozonids der 3,1 -Acetoxy-2a -methoxy-7- oxo - 1,2,3,4,4 aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure nicht ohne erfinderische Leistung möglich. Darüber hinaus war die Zersetzung dieses Ozonids unter Bildung einer Carboxymethylengruppe in l-Stellung und einer Aldehydgruppe in 6-Stellung des Cyclohexans nicht zu erwarten. Es tritt dabei eine Decarboxylierung der in 1-Stellung des Cyclohexans befindlichen Kette auf, d. h., die Spaltung verläuft unter Verlust eines Kohlenstoffatoms. Dies ist gerade im Hinblick auf den Stand der Technik (vergleiche z. B.
Karrer, 12. Auflage, 1954, S. 616) völlig neu und überraschend.
Die Herstellung des Lactons des rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbans (V) nach dem Verfahren der Erfindung ermöglicht die Einsparung mehrerer Stufen und kostspieliger Chemikalien. Nach dem Verfahren von Woodward (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 und 2657) erhält man bei dem Ringschluß im alkalischem Mittel nicht unmittelbar das Racemat des 18ß-Acetoxy- 11,17a- dimethoxy-3 -oxo-1 6,1-methoxycarbonyl-2 ,3-seco-20a-yohimbans, da bei dem Ringschluß eine unvollständige Verseifung der Acetylgruppe und sogar eine Verseifung des Methylesters, wenn auch nur in geringem Umfang, stattfindet. Bei dem Verfahren nach Woodward ist es daher erforderlich, erneut mit Diazomethan zu methylieren und mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid erneut zu acetylieren, während bei dem Verfahren der Erfindung durch die Bildung des Lactons diese beiden Stufen entfallen. Außerdem verläuft die Latonbildung des rechtsdrehenden 18-Oxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbans (V) mit besseren Ausbeuten als die der Isoreserpsäure, und die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid ist außerdem nicht erforderlich.
Aus Experientia, Bd. 12, 1956, S. 249 bis 251, ist es zwar bekannt, daß Isoreserpsäure und Essigsäureanhydrid Reserpsäurelacton bilden, wodurch sich auch die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und die nachfolgende Isomerisierung erübrigen. Die Einsparung von zwei Stufen bei dem Verfahren der Erfindung gegenüber dem Woodwardschen Verfahren, die einen erheblichen Fortschritt bedeutet, konnte daraus jedoch nicht hergeleitet werden.
Auch aus der im Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, 5. 2021 und folgende, veröffentlichten Herstellung von 16 - Carbomethoxy - 18 - oxy-15(20)-yohimben konnten keine Rückschlüsse auf das Verfahren der Erfindung gezogen werden. Diese Synthese, die zu einer vom Reserpin wesentlich verschiedenen Verbindung führt, die weder in 11- noch in 17-Stellung eine Methoxygruppe trägt, hat mit dem Verfahren der Erfindung keine Gemeinsamkeiten. Allein die An- oder Abwesenheit einer ll-ständigen Methoxygruppe bewirkt bereits erhebliche Unterschiede in den Umsetzungen der jeweiligen Zwischenprodukte. Es ist beispielsweise bekannt, daß die Isomerisierung des Isodeserpedinsäurelactons zum Deserpedinsäurelacton sehr viel schwieriger verläuft als die Isomerisierung des Isoreserpsäurelactons zum Reserpsäurelacton (vgl. Rauwolfia, Botany, Pharmacognosy, Chemystry and Pharmacology, 1957, S. 85, 2. Absatz, Zeile 11.
Es ist auch bekannt, daß man 3-Isoreserpin, 3-Isoreserpsäuremethylester und 3-Isoreserpsäuremethylester-18-acetat mit Merkuriacetat oxydieren kann (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2022).
Diese Oxydation ist nur mit Verbindungen durchführbar, die in 3a-Stellung ein Wasserstoffatom tragen. Die Reduktion der dabei erhaltenen 3-Dehydroverbindungen mit Zink und Essigsäure führt zu Reserpin, Reserpsäuremethylester bzw. Reserpsäuremethylester-1 8-acetat (das Wasserstoffatom in der 3ß-Stellung). Es handelt sich also lediglich um eine Isomerisierung.
Das Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne ermittelten Schmelzpunkte. Die Drehwerte wurden alle in Äthanol bestimmt.
Beispiel A. Optische Spaltung der dl-5ß- Oxy-8-oxo - 1,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphthalinlß-carbonsäure a) Mit Chinin 1. Abtrennung der 1-5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa-hxahydronapthalin-1,1-carbonsäure 104 g der nach Woodward und Mitarbeitern (vgl.
Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023) hergestellten dl-58-0xy-8-oxo-1,4,4aa,5,8, 8aa-hexahydronaphthalin-lß-carbonsäure werden mit 400 ccm Äthanol bis zur Lösung unter rückfließendem Sieden erhitzt, dann gibt man zu der siedenden Lösung auf einmal 162 g Chinin. Das entstandene Chininsalz der linksdrehenden 5,1-Oxy-8-oxo-1 ,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure kristallisiert sofort aus. Man läßt die Mischung noch 114 Stunde unter Rühren sieden, kühlt sie 2 Stunden auf Eis, saugt die Kristalle ab und verreibt sie zweimal mit je 100 ccm eisgekühltem Äthanol.
Man saugt das linksdrehende Chininsalz ab und trocknet es; F. 225"C; [a] 2D -151 i 4". Die Ausbeute beträgt 117 g; das erhaltene Chininsalz wird in 300 ccm Wasser und 500 ccm Chloroform aufgeschlämmt. Nach der Zugabe von 30 g Natriumcarbonat rührt man die Mischung 3 Stunden, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört. Man läßt die gebildete Emulsion klären, trennt die Chloroformschicht ab und wäscht sie mehrere Male mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Chloroform extrahiert, um sie von etwa noch darin enthaltenem Chinin zu befreien. Danach wird die mit den Bicarbonatwaschflüssigkeiten der Chloroformschicht vereinigte wäßrige Schicht mit 5 n-Salzsäure auf einen pa-Wert = 2 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 1 Stunde stehengelassen. Nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlags im Vakuum über festem Natriumhydroxyd bei 20°C erhält man 33 g der linksdrehenden 5jB-Oxy-8- oxo - 1,4,4aa,5,8,8aa- hexahydronaphthalin- 1,1- carbonsäure, F. = 210°C; [a]i> = -781 4. Die Verbindung enthält noch 3 g Natriumchlorid, das durch Umkristallisieren aus einem Gemisch gleicher Teile Alkohol und Äther entfernt wird. Die reine linksdrehende Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 210°C; [α]D20 = -85° (c = 0,5 % in Äthanol).
C11H12O4; Molekulargewicht = 208,21.
Berechnet ... C 63,45, H 5,81, 0 30,74%; gefunden . . C 63,3, H 5,8, 0 30,5 01o.
Die wäßrigen Mutterlaugen des Rohprodukts werden mehrere Male mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol im Verhältnis 3:1 extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung bis zu einem ps-Wert = 4 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält nach dem Anreiben mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol im Verhältnis 3: 1 3 g der linksdrehenden Verbindung, [a]D = -84°. Die Anreibffüssigkeit ergibt nach dem Eindampfen zur Trockne und Digerieren mit Chloroform einen dritten Anteil an kristalliner Verbindung, wodurch die Gesamtausbeute bei der Spaltung auf 80% erhöht wird.
2. Abtrennung der d-5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (I) Die bei der Herstellung des Chininsalzes der l-5,1-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure entstehende äthanolische Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft. Der aus dem Chininsalz der rechtsdrehenden 5-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure und etwa 10010 des Chininsalzes der Iinksdrehenden Carbonsäure bestehende amorphe Rückstand wird, wie vorstehend beschrieben, unter Rühren in einem Gemisch aus 300 ccm Wasser, 500 ccm Chloroform und 30 g Natriumbicarbonat aufgeschlämmt. Die Zersetzung des Chininsalzes ist in etwa 1 Stunde beendet.
Nach dem Klären der gebildeten Emulsion trennt man die Chloroformschicht ab, wäscht sie zweimal mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert die wäßrige Schicht mehrere Male mit Chloroform, um sie von dem darin noch enthaltenen Chinin zu befreien. Die vereinigten Bicarbonat enthaltenden Lösungen werden mit 5n-Salzsäure auf einen pH-Wert = 2 angesäuert und stehengelassen. Nach 1 Stunde saugt man die gebildeten Kristalle ab und erhält nach dem Trocknen 21 g des racemischen Gemisches der Verbindung I, das noch einen Teil der rechtsdrehenden Verbindung enthält; [aj 2O = +22" (c = 0,5 01o in Äthanol). Das erhaltene Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und mehrere Male mit einem Gemisch aus Chloroform und Alkohol im Verhältnis 3:1 extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung bis zu einem pH-Wert von 4 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform angeteigt und liefert 16 g kristalline reine rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure (I). F. = 210°C; [α]D20 = +83140.
Nach dem Eindampfen und mehrtägigem Stehenlassen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute an kristalliner Verbindung I. Das vorstehend beschriebene erhaltene Gemisch aus racemischer und rechtsdrehender Verbindung (21 g), [a] 2O = +220, wird in einer möglichst geringen Menge, etwa 4 Volumen, heißem Wasser gelöst.
Nach dem Kühlen mit Eis und Absaugen erhält man 11 g des Racemats vom F. = 202°, das erneut der Spaltung unterworfen wird. Die Mutterlaugen werden mit Natriumchlorid gesättigt und liefern nach der oben beschriebenen Arbeitsweise eine weitere Menge rechtsdrehender Verbindung. b) Mit Brucin Nach den beschriebenen Arbeitsweisen, jedoch unter Verwendung von 1 Mol Brucin je Mol Racemat, erhält man das Brucinsalz der linksdrehenden 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa - hexahydronaphthalin - 1,1 - carbonsäure, F. = 210"C; [α]D20 = -40°C (c = 0,5 01o in Äthanol), in einer Ausbeute von 8801o der Theorie. Aus diesem Salz gewinnt man die linksdrehende Carbonsäure, [aj2oO = 850, und aus den Mutterlaugen des Brucinsalzes der linksdrehenden Verbindung die rechtsdrehende Verbindung. c) Mit Cinchonin 1. Herstellung des Cinchoninsalzes der rechtsdrehenden 5ß - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalinlß-carbonsäure in Wasser Man löst 1 g dl-5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure bei 95° C in 10 ccm Wasser. Dann gibt man zu der Lösung 1,4 g Cinchonin, rührt sie 5 Minuten bei 90° C, kühlt sie mit Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 80° C. Man erhält 940 mg, entsprechend 78% der berechneten Menge Cinchoninsalz der rechtsdrehenden 5,1 - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aa,5,8,8aa - hexahydronaphthalinlß-carbonsäure. Diese bisher noch nicht beschriebene Verbindung bildet feine farblose Plättchen vom F. = etwa 192° C; [α]D20 = +146 #6° (c = 0,5% in Äthanol). Sie ist in Äthanol, Methanol und Aceton löslich, in Äther und Petroläther unlöslich und in Wasser wenig löslich.
C30H34O5N2; Molekulargewicht = 502,59.
Berechnet ... C 71,69, H 6,82, N 5,57%; gefunden ... C 71,4, H 6,8, N 5,4%.
2. Herstellung des Cinchoninsalzes der rechtsdrehenden 5,1 - Oxy - 8- oxo - 1,4,4aa,5,8,8aa - hexahydronaphthalin-1 ,1-carbonsäure in wäßrigem Äthanol Man löst 1 g dl-5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in 4 ccm siedendem Äthanol und gibt 1,4 g Cinchonin und anschließend 8 ccm Wasser bei 70° C zu. Man läßt die Mischung unter Rühren abkühlen, kühlt sie auf Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 80° C. Man erhält 1 g, entsprechend 840/0 der berechneten Menge Cinchoninsalz der rechtsdrehenden 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure, das der nach dem Verfahren c, 1 hergestellten Verbindung entspricht.
3. Zersetzung des Cinchoninsalzes der rechtsdrehenden 5ß - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man schlämmt 940 mg des Cinchoninsalzes der rechtsdrehenden 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure in 4 ccm Wasser auf und gibt zu der Aufschlämmung 1 ccm 20%iges Ammoniak. Man rührt die Mischung und saugt das ausgefallene Cinchonin ab, das mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Man gewinnt 0,5 g entsprechend 90% der berechneten Menge Cinchonin zurück. Das Filtrat wird mit 35gewichtsprozentiger Salzsäure auf einen p-Wert = 1 angesäuert, im Vakuum auf 2 ccm eingeengt und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach dem Absaugen des Niederschlages löst man diesen in 10 ccm Aceton, filtriert die Lösung, versetzt sie mit 20 ccm Äther, engt sie auf 3 ccm ein, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 330 mg, entsprechend 6601o der berechneten Menge reine rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure (I). Die Verbindung schmilzt bei 210°C unter Zersetzung, [α]D20 = +83 #4° (c = 0,5% in Äthanol) und sie entspricht der nach dem Verfahren a,2 hergestellten Verbindung. d) Mit Ephedrin 1. Ephedrinsalz der rechtsdrehenden 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man löst in der Siedehitze 100 g 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα-5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in 500 ccm wasserfreiem Äthanol, kühlt die Mischung auf 50°C und gibt rasch 108 ccm einer wasserfreien 71,5%igen l-Ephedrin enthaltenden Äthanollösung zu. Man kühlt die Mischung auf + 50 C, läßt sie 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 67,5 g, entsprechend 75% der berechneten Menge Ephedrinsalz der rechtsdrehenden 5ß - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure als feine farblose Nadeln, F. = 1530 C; [α]D20 = +30 #1° (c = 5% in Wasser).
2. Zersetzung des Ephedrinsalzes der rechtsdrehenden 5ß - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man schlämmt 67,5 g Ephedrinsalz der rechtsdrehenden 5,1- Oxy -8- oxo -1 ,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in 250 ccm Aceton auf, rührt die Mischung und versetzt bei 20° C mit 16 ccm konzentrierter Salzsäure. Man rührt die Mischung noch 15 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, saugt das gebildete l-Ephedrinhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird fünfmal mit 10 ccm Wasser angeteigt und bei 80° C im Vakuum getrocknet. Man erhält 34,4 g, entsprechend 9201o der berechneten Menge reine rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (I).
Diese Verbindung schmilzt bei 210°C unter Zersetzung; [α]D20 = +83 #4° (c = 0,5°/0 in Äthanol); sie entspricht der nach dem Verfahren a, 2 hergestellten Verbindung.
B. Linksdrehendes Lacton der S,1-Oxy-8-oxo-1 ,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure (II) Man gibt 8 g rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα, 5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (I) und 4 g gepulvertes Natriumacetat in ein Gemisch aus 200 ccm Methylenchlorid und 16 ccm Essigsäureanhydrid ein.
Nach 2stündigem Sieden unter Rückfluß kühlt man die Mischung ab, gibt 16 ccm Pyridin und 16 ccm Methanol zu, läßt sie 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen, säuert sie mit 2 n-Salzsäure auf einen p-Wert von 1 an, läßt absitzen, wäscht die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 30 ccm Äther auf, erhitzt unter Rückfluß, kühlt auf Eis, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äther.
Man erhält 6,1 g, entsprechend 83°/o der berechneten Menge linksdrehendes Lacton der 5ß-Oxy-oxo-1,4,4aα, 5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (II), F. = 108°C, [α]D20 = -790 #20° (c = 0,5% in Äthanol). Diese bisher noch nicht beschriebene Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
C11H10O3; Molekulargewicht = 190,19.
Berechnet ... C 69,46, H 5,30, 0 25,24°lo; gefunden ... C 68,8, H 5,6, 0 24,8 %.
C. Rechtsdrehendes Lacton der 5ß-Oxy-2α-brom-3,1,5,1-oxido-1 ,2,3,4,4aa, 5,8,8aa-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) a) Linksdrehendes 1 ,8-Lacton der 5ß,8ß-Dioxy-1 ,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphthalin-1,1-carbonsäure Man mischt 40 g geschmolzenes Aluminiumisopropylat und 500 ccm wasserfreies Isopropanol, destilliert einige Tropfen ab und fügt 20 g des linksdrehenden Lactons der 5,1 - Oxy - 8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (II) zu. Durch Destillieren engt man die Mischung auf ein Volumen von 100 ccm ein, kühlt ab, fügt 300 ccm Methylenchlorid zu, wäscht die Mischung mit 1 n-Schwefelsäure und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ccm eisgekühltem Äther aufgenommen. Nach dem Absaugen des Niederschlages erhält man 17,1 g, entsprechend 85% der berechneten Menge linksdrehendes 1 ,8-Lacton der 5ß,8ß-Dioxy-1,4, 4aa,5,8,8aa-hexahydronaphthalin- lß - carbonsäure vom F. = 151°C, [α]D20 = -3° (c = 0,5% in Äthanol). Diese bisher noch nicht beschriebene Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
C11H12O2; Molekulargewicht = 192,21.
Berechnet ... C 68,73, H 6,29, 0 24,970/,; gefunden ... C 68,8, H 6,1, 0 25,20/0. b) Rechtsdrehendes Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido 1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) Man gibt 11,5 g linksdrehendes 1 ,8-Lacton der 5ß,8ß-Dioxy - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure zu 55 ccm tertiärem Butanol, rührt die Mischung 5 Minuten bei 25°C und fügt unter ständigem Rühren in kleinen Anteilen 10,8 g N-Bromsuccinimid zu. Man setzt das Rühren noch 15 Minuten fort, versetzt die Mischung tropfenweise mit 110 ccm Wasser, rührt noch weitere 15 Minuten, saugt ab, wäscht mit 20 ccm Wasser, trocknet bei 70°C und erhält so 13,7 g, entsprechend 85 0/, der berechneten Menge rechtsdrehendes Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) vom F. = 152° C; [α]D20 = +93° (c = 0,50/, in Äthanol). Diese neue Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
C11H11O3Br; Molekulargewicht = 271,12.
Berechnet ... C 48,73, H 4,09, 0 17,70, Br 29,480/0; gefunden ... C 48,7, H 4,3, 0 17,8, Br 29,60/0.
D. Rechtsdrehendes 18ß-Oxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20α-yohimban (V) a) Rechtsdrehendes Lacton der 8,1-Oxy-2o-methoxy-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man verreibt 11 g rechtsdrehendes Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (III) mit 25 ccm Methanol, fügt zu der Mischung 55 ccm Methanol und dann 19,9 ccm einer Lösung von 5 g Natrium in 100 ccm Methanol zu, läßt die Mischung 3 Stunden bei 200 C stehen und versetzt sie mit 10 Tropfen Eisessig. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand in 1000 ccm Äther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert und auf 50 ccm eingeengt. Durch Kühlen der Lösung mit Eis und Absaugen des Niederschlags erhält man 8,38 g, entsprechend 920/0 der berechneten Menge rechtsdrehendes Lacton der 8ß-Oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-1 ,2,3,4,4aa,5,8,8aa- octahydronaphthalin-lß- carbonsäure vom F. = 102°C; [α]D20 = +48 #3° (c = 0,5% in Äthanol).
Diese noch nicht beschriebene Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
C12H14O4; Molekulargewicht = 222,23.
Berechnet... C64,85, H6,35, O 28,80%; gefunden ... C 64,8, H 6,5, 0 28,3010. b) Linksdrehendes 1,8-Lacton der 6α-Brom-7ß,8ß-dioxy-2a-methoxy-3p,5ß-oxido-4aa,8aa-dekahydronaphthalin-1,1-carbonsäure Man gibt 8,38 g rechtsdrehendes Lacton der 8ß-Oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-1,1-carbonsäure in 75 ccm Wasser, fügt zu der Mischung 15 ccm 1 n-Schwefelsäure und dann 7,55 g N-Bromsuccinimid und erwärmt die Mischung 30 Minuten auf 50°C. Nach dem Abkühlen, Absaugen und Trocknen des Niederschlags im Vakuum erhält man 9,25 g, entsprechend 790/, der berechneten Menge linksdrehendes 1,8-Lacton der 6α-Brom-7ß,8ß-dioxy-2α-methoxy-3ß, 5,B-oxido -4aa,8aa-dekahydronaphthalin-lß-carbonsäure vom F. = 203°C; [a]2oo = -120 #3° (c = 0,50/0 in Äthanol), Diese neue Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.
C12H15O5Br; Molekulargewicht = 319,16.
Berechnet ... C 45,16, H 4,74, 0 25,06, Br 25,040/,; gefunden ... C 45,0, H 4,9, 0 25,0, Br 25,0%. c) Linksdrehendes Lacton der 6a-Brom-8ß-oxy-2a-methoxy-3ß,5ß-oxido-7-oxo-4aα,8aα-dekahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man gibt 8,48 g linksdrehendes 1,8-Lacton der 6a-Brom-7ß,8ß-dioxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-4aα,8aα-dekahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in 25 ccm Essigsäure und versetzt die Mischung tropfenweise unter Rühren mit 31 ccm einer 11,3°/Oigen Lösung von Chromsäure in Essigsäure, wobei die Temperatur während der Umsetzung zwischen +5 und +10°C gehalten wird. Man läßt die Mischung unter zeitweiligem Umrühren 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen, fügt dann 12 ccm Methanol zu, rührt 1 Stunde, versetzt mit 50 ccm Wasser, extrahiert dreimal mit Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser, die dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Nach Aufnehmen des Rückstandes in Äther, Absaugen und Trocknen erhält man 6,2 g, entsprechend 74% der berechneten Menge linksdrehendes Lacton der 6α-Brom-8ß-oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-7-oxo-4aα, 8aa - dekahydronaphthalin -1,1- carbonsäure vom F. = 152°C; [α]D20 = -231 #3° (c = 0,5% in Äthanol). Diese noch nicht beschriebene Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther unlöslich sind.
C12H13O5Br; Molekulargewicht = 317,14.
Berechnet ... C 45,44, H 4,13, 0 25,22, Br 25,20%; gefunden ... C 45,9, H 4,2, 0 25,5, Br 24,80/0. d) Linksdrehendes 3p-Oxy-2a-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure Man löst 3,88 g linksdrehendes Lacton der 6a-Brom-8ß-oxy-2α-methoxy-3ß,5ß-oxido-7-oxo-4aα,8aα-dekahydronaphthalin-1ß-carbonsäure in einem Gemisch aus 70 ccm Aceton und 8 ccm Essigsäure. Nach dem Abkühlen auf +5°C wird die Lösung mit 15,5 g Zinkpulver versetzt. Man rührt die Mischung einige Minuten bei +15°C, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird in Chloroform, das 200/, Äthanol enthält, aufgenommen, mit 8 ccm Wasser versetzt, mit 7 n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert = 1 angesäuert und mit 200/0 Äthanol enthaltendem Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Äther, Mischungsverhältnis 2: 3, aufgenommen. Nach dem Kühlen der Mischung mit Eis, Absaugen und Trocknen des Niederschlags bei 80°C, erhält man in einer Ausbeute von 820/, linksdrehende 3ß-Oxy-2α- methoxy - 7 - oxo - 1,2,3,4,4aa,7,8,8aa - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure vom F. = 197°C; [α]D20 = -170 #5° (c = 0,5% in Äthanol). Diese neue Verbindung bildet kleine prismatische farblose Kristalle, die in Wasser, Alkohol und Aceton löslich, in Äther wenig löslich und in Chloroform unlöslich sind.
Cl2Hl605; Molekulargewicht = 240,25.
Berechnet ... C 59,99, H 6,71, 0 33,300/,; gefunden . C 60,2, H 6,7, 0 33,70/0 e) Linksdrehender Methylester der 3ß-Oxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalinlß-carbonsäure Man löst in der Wärme 4,2 g linksdrehende 3,1-Oxy-2α - methoxy - 7 - oxo - 1,2,3,4,4aα,7,8,8aα - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure in 160 ccm Dioxan, kühlt die Mischung auf 10°C und fügt eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid bis zur bleibenden Gelbfärbung zu. Nach 5minütigem Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Zugeben von 50 ccm Äther kristallisiert der Rückstand, und man erhält nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlags in einer Ausbeute von 950/, den linksdrehenden Methylester der 3,1-0xy-2amethoxy-7-oxo-1 2,3,4, 4aa, 7,8, 8aa-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure. Diese noch nicht beschriebene Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther nahezu unlöslich sind; F. = 166° C; [α]D20 = -170 #5° (c = 0,5% in Äthanol).
C13H18O5; Molekulargewicht = 254,27.
Berechnet ... C61,40, H7,14, O 31,46%; gefunden . C 61,4, H 7,1, 0 31,70/,. f) Linksdrehender Methylester der 3ß-Acetoxy-2α-methoxy-7-oxo-1 2,3 ,4,4aa, 7 ,8,8aa-octahydronapbthalin-1ß-carbonsäure Man gibt 3,2 g linksdrehenden Methylester der 3ß-Oxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure zu 12 ccm Pyridin. Zu der Mischung fügt man 10 ccm Essigsäureanhydrid und läßt über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Nach der Zugabe von 20 ccm Wasser extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformextrakte mit 2 n-Salzsäure, wäßriger Kochsalzlösung und Natriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, fügt Isopropyläther bis zur bleibenden Trübung zu und saugt den linksdrehenden Methylester der 3ß-Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-1 ,2,3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure vom F. = 96°C ab; [a]2D0 = -206 i5° (c = 0,50/, in Äthanol). Die Ausbeute beträgt 900/,.
Diese neue Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind.
C15H2006; Molekulargewicht = 296,31.
Berechnet ... C 60,80, H 6,80, 0 32,400/,; gefunden ... C 60,7, H 6,8, 0 32,60/,. g) Linksdrehendes lß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan in einer Stufe 200 mg linksdrehender Methylester der 3ß-Acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-1 ,2,3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaphtha lin-lß-carbonsäure werden in 5 ccm wasserfreiem Essigsäureäthylester gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung bei -30°C ozonisiert, indem man 1½ Stunden einen Strom von etwa 1% Ozon enthaltendem Sauerstoff mit einer Geschwindigkeit von 0,21 je Minute durch die Lösung leitet. Danach entfernt man das gelöste Ozon möglichst schnell, indem man 5 Minuten Stickstoff durch die Lösung leitet. Man läßt dann die Lösung auf gewöhnliche Temperatur kommen, fügt 2 ccm Wasser zu, rührt 6 Minuten und extrahiert die saure Mischung durch Verrühren mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trennen der Schichten säuert man die wäßrige Schicht auf einen p-Wert = 1 an, sättigt mit Kochsalz, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft den über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakt zur Trockne ein. Man erhält 128 mg, entsprechend einer Ausbeute von 600/,, linksdrehenden Aldehyd. Nach dem Digerieren des Rückstandes mit etwas Äther beträgt der Schmelzpunkt 165°C; [α]D20 = -27 #2° (c = 0,5% in Äthanol).
Verwendet man an Stelle des linksdrehenden Methylesters den rechtsdrehenden Methylester, dann erhält man in gleicher Ausbeute den entsprechenden rechtsdrehenden Aldehyd; [α]D20 = +26° (c = 0,5% in Äthanol). h) Methylester des linksdrehenden 1fl-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans Man schlämmt 450 mg linksdrehendes lß-Carboxymethyl - 2fl - methoxycarbonyl - 3a - methoxy - 4fl - acetoxy-6ß-formylcyclohexan in 15 ccm Äther bei 0°C auf, fügt zu der Aufschlämmung eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid bis zur bleibenden Gelbfärbung, läßt 5 Minuten bei 0°C stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene farblose schmierige Rückstand wird unmittelbar für die nächste Umsetzung verwendet. i) Kondensationsprodukt aus dem Methylester des linksdrehenden 1ß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan und 6-Methoxytryptamin Der erhaltene farblose schmierige Rückstand wird in 3 ccm Benzol aufgenommen und mit einer lauwarmen Lösung von 284 mg 6-Methoxytryptamin in 18 ccm Benzol versetzt. Die Mischung wird 20 Minuten bei einer Temperatur von 30°C stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen farblosen schmierigen Rückstand, der unmittelbar für die nächste Umsetzung verwendet wird. j) Rechtsdrehendes 18ß-Acetoxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-2,3-seco-20α-yohimban Der farblose schmierige Rückstand wird in 47 ccm Methanol gelöst. Man fügt zu der Lösung 1,25 g Natriumborhydrid, erwärmt die Mischung etwa 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluß, engt auf 5 ccm ein, fügt 1 ccm Essigsäure zu, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformextrakte mit 2 n-Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4 ccm Pyridin und 3 ccm Essigsäureanhydrid aufgenommen, 10 Minuten bei 40°C stehengelassen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Aufnehmen des erhaltenen Rückstandes in einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther im Mischungsverhältnis 2: 3, Kühlen mit Eis und Absaugen des Niederschlags erhält man 1,2 g, entsprechend 60% der berechneten Menge rechtsdrehendes 18ß-Acetoxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ß - methoxycarbonyl -2,3 - seco - 20a - yohimban vom F. =162 und 184°C nach vorübergehender Verfestigung; [a]2D0 = +31 +20 (c = 0,50/0 in Äthanol). Diese noch nicht beschriebene Verbindung bildet farblose, prismatische Kristalle, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther nahezu unlöslich sind.
C25 H32 0 7N2; Molekulargewicht = 472,52.
Berechnet ... C 63,54, H 6,83, 0 23,70, N 5,930/,; gefunden ... C 63,8, H 6,7, 0 23,6, N 6,00/,. k) Rechtsdrehendes 18ß-Oxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20a-yohimban (V) 4 g rechtsdrehendes 18ß-Acetoxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-2,3-seco-20α-yohimban vom F. = 184°C, [a]2o0 = +310 (c = 0,5% in Äthanol), werden in einem Gemisch aus 84 ccm wasserfreiem Methanol, 24 ccm Wasser und 12 com 10 n-Natronlauge gelöst.
Man erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden, säuert mit 10 n-Salzsäure auf einen p Wert = 1 an und engt im Vakuum bis zur beginnenden Trübung ein. Nach dem Kühlen mit Eis saugt man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 3,11 g Verbindung V entsprechend einer Ausbeute von 890/,. Diese Verbindung wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. = 150°C; [a]2o0 = +34° (c = 0,5 °/0 in Äthanol), sie ist in Wasser sehr wenig löslich und in Alkalien und wäßrigem Methanol löslich.
C22H18 0 6N2; Molekulargewicht = 416,46.
Berechnet ... C 63,44, H 6,78, 0 23,05, N 6,730/,; gefunden ... C 63,3, H 6,80, 0 23,4, N 6,80/, Diese Verbindung ist noch nicht beschrieben.
Man kann in der gleichen Weise das linksdrehende 1 8ß-Acetoxy-1 1,1 7a-dimethoxy-3-oxo-1 6fl-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimban verseifen und erhält dann die Verbindung V in linksdrehender Form, die entsprechend dem beigefügten Formelschema in das optische Isomere des natürlichen Reserpins übergeführt werden kann. Das beschriebene Verfahren kann ferner gleichfalls auf das racemische 18ß-Acetoxy-11,17α-dimethoxy-3-oxo-16ßmethoxycarbonyl-2,3-seco-20α-yohimban angewandt werden.
E. Linksdrehendes Lacton des 18ß-Oxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16ß-carboxy-2,3-seco-20α-yohimban (VI) 3 g der rechtsdrehenden Verbindung V werden 2 Stunden in einem Gefäß, in dem sich 30 ccm Essigsäureanhydrid, 30 ccm Essigsäure und 1,5 g Lithiumacetat befinden, erhitzt. Man läßt die Mischung abkühlen, versetzt sie mit Wasser und läßt kristallisieren. Nach dem Absaugen der Kristalle werden diese mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 1,57 g Lacton VI. Die Mutterlaugen werden mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton gewinnt man 610 mg des Lactons VI, wodurch die Gesamtausbeute 760/, beträgt. Das Lacton VI bildet farblose Kristalle vom F. = 175°C; [a]2o0 = 830 (c = 0,250/, in Aceton), die in Chloroform, Aceton und Essigsäureäthylester löslich und in Alkohol wenig löslich sind.
C22HS605N2; Molekulargewicht = 398,44.
Berechnet ... C 66,31, H 6,58, 0 20,08, N 7,030/,; gefunden ... C 66,1, H 6,7, 0 19,7, N 6,8010.
Diese Verbindung ist noch nicht beschrieben.
Man kann die gleiche Arbeitsweise auch auf die linksdrehende Verbindung V anwenden und erhält dann das rechtsdrehende Lacton VI vom F. = 175°C; [a]20 - +860 (c = 0,250/, in Äthanol), das nach dem Formelschema in das optische Isomere des natürlichen Reserpins übergeführt werden kann.
Das Verfahren ist ferner auch auf die racemische Verbindung V anwendbar. Außerdem kann man es auch in Abwesenheit von Essigsäure durchführen.
F. Lacton der Reserpsäure (VIII) 2,6 g linksdrehendes Lacton VI, [a]200 = -83", werden 2 Stunden unter Rückfluß mit 90 ccm Phosphoroxychlorid umgesetzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird durch Eindampfen der Mischung bis zur Trockne entfernt. Der aus der quaternären Base VII bestehende Rückstand wird in 180 ccm Essigsäure aufgenommen und nach Zugabe von 15 g Zinkpulver und 10 ccm Wasser zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man erhitzt die Mischung noch 40 Minuten zum Sieden, kühlt sie ab, saugt vom Zink ab, das man mit Aceton wäscht, vereinigt die Waschflüssigkeiten mit dem essigsauren Filtrat, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser und dann mit Ammoniak, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,32 g, entsprechend 520/, der berechneten Menge Reserpsäurelacton, das der aus dem natürlichen Reserpin erhaltenen Verbindung entspricht.
Wenn man von dem rechtsdrehenden Lacton VI ausgeht und unter den gleichen Bedingungen arbeitet, erhält man das optische Isomere des Reserpsäurelactons. Man kann die Reduktion der quaternären Base auch mit einem Alkaliborhydrid durchführen, doch erhält man dann das Isoreserpsäurelacton, das durch Behandeln mit Pivalinsäure (Trimethylessigsäure) in an sich bekannter Weise zum Reserpsäurelacton isomerisiert werden muß.
Die Umsetzung des Reserpsäurelactons zum Reserpin erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Reserpin, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-lß-carbonsäure mit einer optisch aktiven Base, z. B. Chinin, Brucin, Cinchonin oder l-Ephedrin, in ihre optischen Antipoden spaltet, die rechtsdrehende 5ß-Oxy-8-oxo-1,4,4aα,5,8,8aα-hexahydronaphthalin-1ß-carbonsäure (I) mit Natrium- acetat und Essigsäureanhydrid in Methylenchlorid unter rücldließendem Erhitzen umsetzt, das entstandene linksdrehende Lacton der 5ß-Oxy-8 - oxo - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure (II) abtrennt und mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum linksdrehenden 1,8-Lacton der 5ß,8ß - Dioxy - 1,4,4aα,5,8,8aα - hexahydronaphthalinlß-carbonsäure reduziert, dieses nach der Abtrennung mit der berechneten Menge eines N-Bromimids, z. B. N-Bromsuccinimid, eines N-Bromamids, oder N-Bromhydantoins bei gewöhnlicher Temperatur in einem gegenüber Brom inerten Lösungsmittel umsetzt, das entstandene rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2α-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aα,5,8,8aα-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (III) durch Fällen mit Wasser und nach üblicher Aufarbeitung abtrennt und mit Natriummethylat in Methanol in das rechtsdrehende Lacton der 8B-Oxy-2a-methoxy-318, SB-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8aa - octahydronaphthalin- 1ß - carbonsäure überführt, dieses abtrennt und mit N-Bromsuccinimid in verdünnter Schwefelsäure umsetzt, das entstandene linksdrehende 1 ,8-Lacton der 6a-Brom-7ß,8ß - dioxy-2a-methoxy- 3ß,5ß-oxido -4aa, 8aα-dekahydronaphthalin-1ß-carbonsäure abtrennt und mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert, das entstandene linksdrehende Lacton der 6a-Brom-8ß-oxy-2a-methoxy-3ß,5ß-oxido-7-oxo-4aa,8aa-dekahydronaphthalin-lß-carbonsäure abtrennt und mit Zinkpulver in Aceton und Essigsäure in die linksdrehende 3ß-Oxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8, 8aα-octahydronaphthalin-1ß-carbonsäure überführt, aus der man mit Diazomethan in Dioxan zunächst den linksdrehenden Methylester herstellt, den man dann mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert, diesen linksdrehenden Methylester der 3ß-Acetoxy-2α-methoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aα,7,8,8aα-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und -600C mit Ozon behandelt, das entstandene Ozonid (IV) entweder mit Wasser oder Jodsäure oder Perjodsäure unmittelbar in das linksdrehende 1ß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl - 3a - methoxy - 4 - acetoxy - 6ß - formylcyclohexan überführt, oder das aus dem Ozonid durch Behandeln mit Zinkpulver in Gegenwart von Essigsäure erhaltene Hydrat des 1ß-(2',3'-Dioxopropyl)-2ß-methoxycarbonyl-3α-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans mit Chrom- oder Perjodsäure oxydiert, das erhaltene linksdrehende 1ß-Carboxymethyl-2ß - methoxycarbonyl - 3a - methoxy - - acetoxy-6ß-formylcyclohexan mit Diazomethan in Methylenchlorid und Äther methyliert, den erhaltenen Ester mit 6-Methoxytryptamin kondensiert, das Kondensationsprodukt mit Natriumborhydrid und anschließend mit alkoholischem Natriumhydroxyd zum rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16B-carboxy-2, 3-seco-20a-yohimban (V) umsetzt, dieses mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Essigsäure und Lithiumacetat in das entsprechende linksdrehende Lacton (VI) überführt, dieses mit Phosphoroxychlorid in der Wärme ringschließt, das erhaltene Lacton des 18ß-Oxy-11,17a-dimethoxy-16ß-carboxy-3,4-dehydro-20α-yohimbans (VII) mit Zinkpulver in Gegenwart von Essigsäure unmittelbar zum Reserpsäurelacton oder mit Alkaliborhydrid zum Isoreserpsäurelacton reduziert, dieses in an sich bekannter Weise zum Reserpsäurelacton isomerisiert, das Lacton der Reserpsäure in an sich bekannter Weise in den Reserpsäuremethylester überführt und diesen mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zum Reserpin verestert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 933 628; Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2021 bis 2025 und 2657.

Experientia, Bd. 12, 1956, S. 249 und 250; H o u b e n - W e y l, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 7, Teil 1, 1954, 4. Auflage, S. 336; P. Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 12. Auflage, 1954, S. 616.