DE1113698B - Process for preparing 11-Methoxy-16ª-methoxycarbonyl-17ª(acetylmethylamino)-18ª(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ªª,20ª-yohimbane - Google Patents
Process for preparing 11-Methoxy-16ª-methoxycarbonyl-17ª(acetylmethylamino)-18ª(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ªª,20ª-yohimbaneInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17 a (acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3 ß,20 a-yohimban Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des in Chloroform linksdrehenden 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ß-20a-yohimbans der Formel Diese Verbindung besitzt im Gegensatz zum Reserpin weder eine depressive noch eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie wirkt ausschließlich blutdrucksenkend.Process for the production of 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17 a (acetyl-methylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3 ß, 20 a-yohimbane The invention relates to a process for the production of the 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a- (acetyl-methylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3ß-20a-yohimbans of the formula, levorotatory in chloroform In contrast to reserpine, this compound has neither a depressive nor a calming effect on the central nervous system. It only has an antihypertensive effect.
Bei dem Verfahren der Erfindung geht man von dem in Äthanol rechtsdrehenden Lacton der 8ß-Oxy-2a-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aoc,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure aus, das nach dem im Patent 1096 363 beschriebenen Verfahren erhalten werden kann. Das Verfahren der Erfindung verläuft über folgende neue Verbindungen, deren Formeln in der Zeichnung wiedergegeben sind: Das Lacton der 8ß-Oxy-2a-methylamino-3ß,5ßoxido - 1,2,3,4,4aoc,5,8,8aoc - octahydronaphthalinlß-carbonsäure, Formel 1I; das in Äthanol rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy 2a-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4, 4aa,5,8,8aa-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure, Formel 111; das in Dimethylformamid linksdrehende 1,8-Lacton der 6cc-Brom-7ß,8ß-dioxy-2a-(acetyl-methylamino) - 3ß, 5ß - oxido - 4aoc, 8aa - decahydro - naphthalin-lß-carbonsäure, Formel IV; das in Aceton linksdrehende Lacton der 6a-Brom-7- oxo - 8ß - oxy - 2a - (acetyl-methylamino) -3ß, 5ßoxido-4aa,8aa-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure, Formel V; die in Äthanol linksdrehende 3ß-Oxy-7-oxo-2a-(acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4ax,7,8,8aa - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure, Formel VI; die in Dimethylformamid linksdrehende 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4aa, 7,8,8aa - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure, Formel VII; den in Äthanol linksdrehenden Methylester der 3ß-Acetoxy-7-oxo-2oc-(acetyl-methylamino)-1,2,3, 4,4aoc,7,8,8aoc - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure, Formel VIII; das 1 ß - Carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl-3oc-(acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan, Formel IX; den Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans, Formel X; das 18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxy-carbonyl-17oc-(acetyl-methylamino) - 3 - oxo- 3-methoxy-2,3 ;3,4-diseco-20a,4-(21)-yohimben,FormelXI; das in Äthanol rechtsdrehende 18ß-Oxy-11-methoxy- 3 - oxo -16ß - methoxycarbonyl -17a - (acetylmethylamino)-2,3-seco-20a-yohimban, FOrmeIXII; das 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino) -18ß - (3',4',5' -trimethoxy- benzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban, Formel XIII; das 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3(4)-dehydro-20a-yohimban und seine Salze der Formel XIV. Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird das in Äthanol rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2x-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (I) mit Methylamin in wasserfreiem Benzol umgesetzt, das entstandene Lacton der 8ß-Oxy-2x-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin- Iß-carbonsäure (II) abgetrennt und dieses Lacton in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin acetyliert. Das in Äthanol rechtsdrehende Lacton der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (III) wird mit N-Bromsuccinimid in wäßriger Schwefelsäure bromiert und das Bromderivat der Formel IV mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert. Das in Aceton linksdrehende Lacton der 6oc-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (V) wird mit Zink in Essigsäure behandelt, und die linksdrehende 3ß-Oxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4ax, 7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure(VI) wird abgetrennt und gibt bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin das Diacetat der Formel VII. Diese Verbindung wird mit Diazornethan in Methylenchlorid methyliert, wodurch man den entsprechenden Methylester der Formel VIII erhält, der der Ozonolyse in Essigsäureäthylester unterworden wird. Nach der Behandlung mit Diazomethan in Methylenchlorid erhält man den Methylester des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans (X), der in Methylenchlorid mit 6-Methoxytryptamin kondensiert wird. Das erhaltene 18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3 ;3,4-diseco-20x,4-(21)-yohimben (XI) wird mit Kaliumborhydrid in Methanol reduziert, wobei gleichzeitig Ringschluß und auswählende Verseifung erfolgt; man trennt das entsprechende in Äthanol rechtsdrehende 2,3-seco-20x-Yohimban der Formel XII ab und behandelt es mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid in Pyridin und Triäthylamin. Der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester der Formel XIII wird mit Phosphoroxychlorid in Pyridin ringgeschlossen, das entstandene 3(4)-Dehydro-20x-yohimban, das man in Form seines Perchlorats der Formel XIV abtrennt, mit Zink und wäßriger Perchlorsäure in Tetrahydrofuran und Aceton sowie in Anwesenheit einer geringen Menge einer wäßrigen Lösung von Ferrichlorid zum 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl- I7x-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ß,20.x-yohimban der Formel XV reduziert.The process of the invention is based on the dextrorotatory lactone of 8ß-oxy-2a-bromo-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4aoc, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid which can be obtained by the process described in patent 1,096,363. The process of the invention proceeds via the following new compounds, the formulas of which are shown in the drawing: The lactone 8ß-oxy-2a-methylamino-3ß, 5ßoxido-1,2,3,4,4aoc, 5,8,8aoc-octahydronaphthaleneß carboxylic acid, formula 1I; the lactone of 8ß-oxy 2a- (acetylmethylamino) -3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4, 4aa, 5,8,8aa-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid, formula III ; the 1,8-lactone of 6cc-bromo-7ß, 8ß-dioxy-2a- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4aoc, 8aa-decahydro-naphthalene-1ß-carboxylic acid, formula IV; the lactone of 6a-bromo-7-oxo-8ß-oxy-2a - (acetyl-methylamino) -3ß, 5ßoxido-4aa, 8aa-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid, formula V; 3ß-oxy-7-oxo-2a- (acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4ax, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid, formula VI; 3ß-acetoxy-7-oxo-2x- (acetyl-methylamino) -1,2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid, formula VII; the methyl ester of 3ß-acetoxy-7-oxo-2oc- (acetyl-methylamino) -1,2,3, 4,4aoc, 7,8,8aoc-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid, formula VIII; 1 ß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3oc- (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane, formula IX; the methyl ester of Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a- (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane, formula X; 18β-acetoxy-11-methoxy-16β-methoxy-carbonyl-17oc- (acetyl-methylamino) -3-oxo-3-methoxy-2,3; 3,4-diseco-20a, 4- (21) -yohimben , Formula XI; 18ß-oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl -17a - (acetylmethylamino) -2,3-seco-20a-yohimban, FOrmeIXII; 11-methoxy-16β-methoxycarbonyl-17a- (acetylmethylamino) -18β - (3 ', 4', 5 '-trimethoxy-benzoyloxy) -3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane, formula XIII; 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a- (acetylmethylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3 (4) -dehydro-20a-yohimbane and its salts of the formula XIV. In the implementation of the process of the invention, the dextrorotatory lactone in ethanol of 8ß-oxy-2x-bromo-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-Iß-carboxylic acid (I) with Reacted methylamine in anhydrous benzene, the resulting lactone of 8ß-oxy-2x-methylamino-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-Iß-carboxylic acid (II) separated and acetylated this lactone in a manner known per se with acetic anhydride in the presence of pyridine. The lactone of 8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (III), which rotates right in ethanol N-bromosuccinimide is brominated in aqueous sulfuric acid and the bromine derivative of the formula IV is oxidized with chromic acid in acetic acid. The 6oc-bromo-7-oxo-8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4ax, 8ax-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (V) is treated with zinc in acetic acid , and the levorotatory 3ß-oxy-7-oxo-2x- (acetyl-methylamino) -1,2,3,4,4ax, 7,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (VI) is separated and gives at the Acetylation with acetic anhydride in the presence of pyridine, the diacetate of the formula VII. This compound is methylated with diazomethane in methylene chloride, whereby the corresponding methyl ester of the formula VIII is obtained, which is subjected to ozonolysis in ethyl acetate. Treatment with diazomethane in methylene chloride gives the methyl ester of Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x- (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane (X), which is condensed in methylene chloride with 6-methoxytryptamine. The obtained 18ß-acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a- (acetylmethylamino) -3-oxo-3-methoxy-2,3; 3,4-diseco-20x, 4- (21) -yohimben (XI) is reduced with potassium borohydride in methanol, ring closure and selective saponification taking place at the same time; the corresponding 2,3-seco-20x-yohimbane of the formula XII, which is dextrorotatory in ethanol, is separated off and treated with 3,4,5-trimethoxybenzoic anhydride in pyridine and triethylamine. The 3,4,5-trimethoxybenzoic acid ester of the formula XIII is ring-closed with phosphorus oxychloride in pyridine, the resulting 3 (4) -dehydro-20x-yohimbane, which is separated off in the form of its perchlorate of the formula XIV, with zinc and aqueous perchloric acid in tetrahydrofuran and Acetone and in the presence of a small amount of an aqueous solution of ferric chloride to 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-I7x- (acetyl-methylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3ß, 20.x- Formula XV yohimban reduced.
Statt in Form seines Perchlorats kann man das 11 -Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-I7a-(acetyl-methylamino) - 18ß- (3',4', Y- trimethoxybenzoyloxy) - 3(4) - dehydro-20x-yohimban (XIV) auch in Form anderer Salze, beispielsweise des Nitrats, Hydrochlorids, Phosphats und Sulfats abtrennen. Bei der anschließenden Reduktion kann man auch in Gegenwart einer anderen Säure, z. B. Salzsäure, arbeiten.Instead of in the form of its perchlorate, one can use 11- methoxy-16β-methoxycarbonyl-17a- (acetyl-methylamino) -18β- (3 ', 4', Y- trimethoxybenzoyloxy) - 3 (4) -dehydro-20x-yohimbane (XIV ) also in the form of other salts, for example the nitrate, hydrochloride, phosphate and sulfate. In the subsequent reduction, you can also in the presence of another acid, for. B. hydrochloric acid, work.
Als Ausgangsverbindung wird bei dem Verfahren der Erfindung das rechtsdrehende Lacton der Formel I, d. h. eine bereits in die optischen Antipoden gespaltene Verbindung, verwendet, während bei einem bekannten Verfahren (vgl. Woodward, Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 bis 2025) die Spaltung erst auf der Stufe des O-Acetyl-isoreserpsäuremethylesters erfolgt. Die anfängliche Spaltung optischer Antipoden hat den Vorteil, die Ausbeute zu verdoppeln.The starting compound in the process of the invention is the right-handed one Lactone of formula I, d. H. a connection already split into the optical antipodes, used, while in a known method (cf. Woodward, Journal of the American Chemical Society, Vol. 78, 1956, pp. 2023 to 2025) only opened the split the stage of the O-acetyl-isoreserpsic acid methyl ester takes place. The initial split optical antipode has the advantage of doubling the yield.
Bei dem Verfahren der Erfindung wird die Verbindung VIII durch Ozonolyse in den Aldehyd (IX) umgewandelt, während Woodward (a. a. O.) Osmiumtetroxyd einwirken läßt und mit Kaliumperchlorat oxydiert. Das erhaltene Diol wird anschließend mit Perjodsäure behandelt, wobei sich ein Aldehyd bildet, der der Verbindung IX des Verfahrens der Erfindung entspricht. Dieser Aldehyd wird nicht abgetrennt, da er unbeständig ist. Demgegenüber ist die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Verbindung IX vollkommen beständig.In the process of the invention, compound VIII is obtained by ozonolysis converted into the aldehyde (IX), while Woodward (op. cit.) osmium tetroxide act leaves and oxidized with potassium perchlorate. The diol obtained is then with Treated periodic acid, forming an aldehyde of the compound IX of the Method corresponds to the invention. This aldehyde is not separated because it is inconsistent. In contrast, the can be produced by the method of the invention Compound IX perfectly stable.
Dieser Teil des Verfahrens der Erfindung umfaßt also nur eine einzige Stufe, während nach dem Verfahren von Woodward zwei erforderlich sind. Daher ist das Verfahren der Erfindung einfacher, schneller ausführbar und viel wirtschaftlicher.This part of the method of the invention thus comprises only a single one Level, while according to the Woodward method, two are required. thats why the method of the invention is simpler, faster to carry out and much more economical.
Die Schifl'sche Base der Formel XI wird in der Kälte mit Kaliumborhydrid reduziert und dann in der Hitze unter gleichzeitiger Abspaltung der 18-ständigenAcetylgruppe zum Lactam ringgeschlossen. Diese Verfahrensweise ist besonders vorteilhaft, da sie es ermöglicht, unmittelbar nach der Einwirkung des Borhydrids zu verestern. Man erhält so einen Ester der Trimethoxybenzoesäure, in dem alle Substituenten mit Ausnahme des 3ß-ständigen Wasserstoffatoms ihre endgültige Stellung haben.The Schifl's base of the formula XI is treated with potassium borohydride in the cold reduced and then in the heat with simultaneous cleavage of the 18-position acetyl group ring closed to the lactam. This procedure is particularly advantageous because it makes it possible to esterify immediately after the action of the borohydride. This gives an ester of trimethoxybenzoic acid in which all substituents have With the exception of the 3ß hydrogen atom, they have their final position.
Die Reduktion des Perchlorats der 3,4-Dehydroverbindung XIV mit Zink und Perchlorsäure in wäßrigem Aceton in Gegenwart von Ferrichlorid führt im wesentlichen zur 3-ß-Verbindung. Demgegenüber wird bei dem Verfahren von Weisenborn (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023) die Reduktion mit Zink und Essigsäure ausgeführt, die zu einer schwer zu trennenden Mischung der 3._x- und 3ß-Isomeren führt. Die Hydrierung der 3,4-Dehydroverbindung nach Woodward (a.a.0.) mit methanolischem Natriumborhydrid ergibt dagegen ausschließlich die 3x-Verbindung, die anschließend in das 3ß-Isomere umgewandelt werden muß.The reduction of the perchlorate of the 3,4-dehydrocompound XIV with zinc and perchloric acid in aqueous acetone in the presence of ferric chloride essentially performs for 3 ß connection. In contrast, the Weisenborn procedure (see Journal of the American Chemical Society, Vol. 78, 1956, p. 2023) reduction with zinc and acetic acid, which lead to a difficult-to-separate mixture of the 3._x- and 3ß-isomers leads. The hydrogenation of the 3,4-dehydro compound according to Woodward (a.a.0.) with methanolic sodium borohydride, on the other hand, results exclusively in the 3x compound, which then has to be converted into the 3β isomer.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Beispiel Stufe 1 Herstellung des Lactons der 8ß-Oxy-2oc-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8ax-octahydronaphthahn-lß-carbonsäure (II) Man gibt 10 g des nach Patent 1096 363 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden Lactons der 8ß-Oxy-2x-brom-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (I) in 100 ccm wasserfreies Benzol und fügt bei einer Temperatur von +10°C 50 ccm einer 12°/jgen Methylaminlösung in Benzol zu. Man läßt die Mischung 1 Stunde bei +10°C stehen, engt sie im Vakuum auf 50 ccm ein, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, wodurch man das Lacton der 8ß-Oxy-2a-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4aa,5,8,8aoc - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure (II) als Maßgelbes Harz erhält, das man unmittelbar für die folgende Stufe verwendet. Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben. Stufe 2 Herstellung des in Äthanol rechtsdrehenden Lactons der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (11I) Das in der Stufe 1 erhaltene Lacton der 8ß-Oxy-2x-methylamino-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (1I) wird in einem Gemisch aus 20 ccm Pyridin und 15 ccm Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 1stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur und nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne gibt man zu dem Rückstand 100 ccm Wasser, nimmt in Methylenchlorid auf, sättigt mit Natriumchlorid, wäscht mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 1 und mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther, Mischungsverhältnis 4 : 6, auf und saugt ab. Man erhält 7,78 g (800/0 der berechneten Menge, bezogen auf das Bromlacton I) des rechtsdrehenden Lactons der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-1,2,3,4, 4aa,5,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (III) vom F. = 184°C und (c = 0,501, in Äthanol). Diese Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser, Chloroform und Essigsäureäthylester löslich und in Äther wenig löslich sind. C14H"04N; Molekulargewicht = 263,28.The following example illustrates the method of the invention. The melting points given are the instantaneous melting points determined on the Maquenne block. Example Step 1 Preparation of the lactone of 8ß-oxy-2oc-methylamino-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4aa, 5,8,8ax-octahydronaphthane-1ß-carboxylic acid (II) 10 g of the according to patent 1096 363 obtained dextrorotatory in ethanol lactone of 8SS-oxy-2x-bromo-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4aa, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-LSS-carboxylic acid (I) in 100 cc anhydrous benzene and add 50 cc of a 12 ° / jgen methylamine solution in benzene at a temperature of + 10 ° C. The mixture is left to stand for 1 hour at + 10 ° C, it is concentrated in vacuo to 50 cc, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, whereby the lactone of 8ß-oxy-2a-methylamino-3ß, 5ß- oxido-1,2,3,4,4aa, 5,8,8aoc-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (II) is obtained as a pale yellow resin, which is used immediately for the following stage. This connection has not yet been described. Stage 2 Production of the 8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (11I ) The lactone of 8ß-oxy-2x-methylamino-3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (1I) obtained in step 1 is in a Dissolved mixture of 20 cc pyridine and 15 cc acetic anhydride. After allowing the mixture to stand for 1 hour at room temperature and after evaporation to dryness in vacuo, 100 cc of water are added to the residue, taken up in methylene chloride, saturated with sodium chloride, washed with hydrochloric acid to pH = 1 and with salt water, dried over Magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and ether, mixing ratio 4: 6, and suctioned off. 7.78 g (800/0 of the calculated amount, based on the bromolactone I) of the dextrorotatory lactone of 8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-1,2,3,4, are obtained 4aa, 5,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (III) of m.p. = 184 ° C and (c = 0.501, in ethanol). This connection forms small, colorless crystals which are soluble in water, chloroform and ethyl acetate and not very soluble in ether. C14H "04N; molecular weight = 263.28.
Berechnet ... C 63,86,H 6,51, O 24,31,N 5,32°/o; gefunden ... C 63,8, H 6,5, O 24,0, N 5,4°/o. Stufe 3 Herstellung des in Dimethylformamid linksdrehenden 1,8-Lactons der 6x-Brom-7ß,8ß-dioxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4.ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (IV) Man löst 23 g des in Stufe 2 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden Lactons der 8ß-Oxy-2x-(acetyl-methylamino) - 3ß,5ß - oxido -1,2,3,4,4ax,5,8,8ax - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (III) bei 60°C in 80 ccm Wasser und gibt 17,25 g N-Bromsuccinimid und dann 34 ccm n-Schwefelsäure zu. Man hält die Mischung noch 30 Minuten bei 60°C, kühlt sie 41/2 Stunden mit Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Eiswasser bis zum pH-Wert = 7 und trocknet ihn. Man erhält 24,24 g (78 °/o der berechneten Menge) des in Dimethylformamid linksdrehenden 1,8-Lactons der 6x - Brom - 7ß,8ß - dioxy - 2x - (acetyl - methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (IV) vom F. = etwa 260°C, unter Zersetzen und (c = 0,5 °/o in Dimethylformamid). Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben. C14H180sNBr; Molekulargewicht = 360,21. Calculated ... C 63.86, H 6.51, O 24.31, N 5.32 ° / o; Found ... C 63.8, H 6.5, O 24.0, N 5.4 ° / o. Step 3 Production of the 1,8-lactone of 6x-bromo-7ß, 8ß-dioxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4.ax, 8ax-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (IV 23 g of the 8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) - 3ß, 5ß-oxido -1,2,3,4,4ax, 5,8,8ax - obtained in step 2 and obtained in step 2 are dissolved octahydronaphthalene-lβ-carboxylic acid (III) at 60 ° C. in 80 cc of water and add 17.25 g of N-bromosuccinimide and then 34 cc of n-sulfuric acid. The mixture is kept at 60 ° C. for a further 30 minutes, cooled with ice for 41/2 hours, the precipitate is filtered off with suction, washed with ice water to pH = 7 and dried. This gives 24.24 g (78 ° / o of the calculated amount) of the laevorotatory in dimethylformamide 1,8-lactone of 6x - bromo - 7.beta., 8SS - dioxy - 2 - (acetyl - methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4ax , 8ax-decahydronaphthalene-lß-carboxylic acid (IV) of mp = about 260 ° C, with decomposition and (c = 0.5% in dimethylformamide). This connection has not yet been described. C14H180sNBr; Molecular Weight = 360.21.
Berechnet ... C 46,68, H 5,03, O 22,21, N 3,89, Br22,19 °/o; gefunden ... C 46,8, H 5,1, O 22,0, N 3,8, Br21,6 °/o.Calculated ... C 46.68, H 5.03, O 22.21, N 3.89, Br 22.19 ° / o; Found ... C 46.8, H 5.1, O 22.0, N 3.8, Br 21.6 ° / o.
Stufe 4 Herstellung des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x - Brom - 7 -oxo - 8ß - oxy - 2x - (acetyl - methylamino)-3ß,5ß-oxido-4aoc,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (V) Man gibt 24 g des in der Stufe 3 erhaltenen, in Dimethylformamid linksdrehenden 1,8-Lactons der 6a - Brom - 7ß,8ß - dioxy - 2x - (acetyl - methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure (I V) in 120 ccm 50°/oige Essigsäure und fügt zu dieser Mischung dann unter Aufrechterhalten einer Temp--ratur von unter -I-15° C 120 ccm einer 11,4°/oigen Lösung von Chromsäure in 90°/oiger Essigsäure. Nach 4stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur gibt man 480 ccm Salzwasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Methylenchloridextrakt mit Salzwasser und Natriumbicarbonat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, mit Eis gekühlt, abgesaugt und der Rückstand mit eisgekühltem Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,31 g (72°/o der berechneten Menge) des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino) - 3ß,5ß - oxido - 4ax,8ax - decahydronaphthalinlß-carbonsäure (V) vom F. = etwa 265°C, unter Zersetzen und (c = 0,5°/o in Aceton). C14H1605NBr; Molekulargewicht = 358,20.Step 4 Production of the 6x - bromine - 7 -oxo - 8ß - oxy - 2x - (acetyl - methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4aoc, 8ax-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (V), which is levorotatory in acetone g of the 1,8-lactone of 6a-bromo - 7ß, 8ß - dioxy-2x - (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4ax, 8ax-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid obtained in stage 3, levorotatory in dimethylformamide (IV) in 120 cc of 50% acetic acid and then adds 120 cc of a 11.4% solution of chromic acid in 90% acetic acid to this mixture while maintaining a temperature below -I-15 ° C . After the mixture has been left to stand for 4 hours at room temperature, 480 cc of salt water are added, the mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride extract is washed with salt water and sodium bicarbonate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is taken up in acetone, cooled with ice, filtered off with suction and the residue washed with ice-cold acetone and dried. 17.31 g (72% of the calculated amount) of the 6x-bromo-7-oxo-8ß-oxy-2x- (acetylmethylamino) -3ß, 5ß-oxido-4ax, 8ax lactone, which is levorotatory in acetone, are obtained - decahydronaphthalene-β-carboxylic acid (V) with a temperature of about 265 ° C, with decomposition and (c = 0.5% in acetone). C14H1605NBr; Molecular weight = 358.20.
Berechnet ... C 46,94, H 4,52,O 22,33, N 3,910/0; gefunden ... C 47,2, H 4,5, O 22,2, N 3,8 °/o. Diese Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich sind.Calculated ... C 46.94, H 4.52, O 22.33, N 3.910 / 0; Found ... C 47.2, H 4.5, O 22.2, N 3.8 ° / o. This compound forms small, colorless crystals that are sparingly soluble in water and soluble in acetone and chloroform.
Stufe 5 Herstellung der in Äthanol linksdrehenden 3ß-Oxy-7 - oxo - 2x - (acetyl - methylamino) -1,2, 3,4,4ax,7, 8, 8axoctahydronaphthaIin-Iß-carbonsäure (V1) Man gibt 5 g des in der Stufe 4 erhaltenen, in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x-Brom-7-oxo-8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax,8axdecahydronaphthalin-lß-carbonsäure (V) in 100 ccm Aceton, das 100/" Essigsäure enthält, fügt zu der Mischung 10 g Zinkpulver und erhitzt sie 30 Minuten unter Rückfluß. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der rohe Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet.Stage 5 Preparation of the 3ß-oxy-7-oxo-2x - (acetyl-methylamino) -1,2, 3,4,4ax, 7, 8, 8axoctahydronaphthaIin-Iß-carboxylic acid (V1), 5 g of des obtained in stage 4, levorotatory lactones of 6x-bromo-7-oxo-8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino) -3ß, 5ß-oxido-4ax, 8ax-decahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (V) in 100 ccm Acetone, which contains 100 / " acetic acid, adds 10 g of zinc powder to the mixture and refluxes it for 30 minutes. It is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The crude residue is used for the following stage without further purification.
Die reine Verbindung wird durch Aufnehmen des rohen Rückstandes in 10 ccm Wasser, Versetzen mit 12 ccm Ammoniak und dann mit 25 ccm 20°/oiger Schwefelsäure erhalten. Man filtriert die Mischung, extrahiert die wäßrige Schicht mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Mischungsverhältnis = 7:3), dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 2 g (52°/o der berechneten Menge) der in Äthanol linksdrehenden 3ß-Oxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4ax, 7,8,8ax-octahydronaphthalin-15-carbonsäure (VI) vom F. = 300°C, (c = 0,5°/o in Äthanol).The pure compound is obtained by taking up the crude residue in 10 cc of water, adding 12 cc of ammonia and then 25 cc of 20% sulfuric acid. The mixture is filtered, the aqueous layer is extracted with a mixture of chloroform and ethanol (mixing ratio = 7: 3), the extract is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in acetone. After suctioning off and drying, 2 g (52% of the calculated amount) of the 3ß-oxy-7-oxo-2x- (acetyl-methylamino) -1,2,3,4,4ax,7, which are levorotatory in ethanol are obtained 8,8ax-octahydronaphthalene-15-carboxylic acid (VI) with a temperature of 300 ° C, (c = 0.5% in ethanol).
Die Verbindung bildet kleine farblose Nadeln, die in Alkohol löslich, in Wasser, Aceton und Chloroform wenig löslich und in Äther unlöslich sind. Sie wurde noch nicht beschrieben.The compound forms small colorless needles that are soluble in alcohol, are sparingly soluble in water, acetone and chloroform and insoluble in ether. she has not yet been described.
C14His05N; Molekulargewicht = 281,30. C14His05N; Molecular weight = 281.30.
Berechnet ... C 59,77, 116,81, O 28,44, N 4,98 °/o; gefunden ... C 59,8, H 6,7, O 28,4, N 4,9 °/o. Stufe 6 Herstellung der in Dimethylformamid linksdrehenden 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)- l,2,3,4; 4ax,7,8,8ax-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure(VII) Das in der Stufe 5 durch Reduktion von 5 g des in Aceton linksdrehenden Lactons der 6x-Brom-7-oxo- 8ß-oxy-2x-(acetyl-methylamino)-3ß,5ß-oxido-4ax, 8aa-decahydronaphthalin-Iß-carbonsäure(V) erhaltene rohe Harz wird in 25 ccm Pyridin und 20 ccm Essigsäureanhydrid aufgenommen. Man erwärmt die Mischung 30 Minuten auf 60°C, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 25 ccm Wasser und 25 ccm 20°/jger Schwefelsäure. Nach dem Absaugen erhält man 3,68 g (800/,) der berechneten Menge) der linksdrehenden 3ß-Acetoxy-7 - oxo - 2x - (acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (VII) vom F. über 330°C, unter Zersetzen, (c=0,5111, in Dimethylformamid). Diese neue Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser unlöslich und in Äthanol und Methanol löslich sind. C"H"06N; Molekulargewicht = 323,34.Calculated ... C 59.77, 11 6.81, O 28.44, N 4.98 ° / o; Found ... C 59.8, H 6.7, O 28.4, N 4.9 ° / o. Step 6 Production of the 3ß-acetoxy-7-oxo-2x- (acetylmethylamino) - 1,2,3,4 which are levorotatory in dimethylformamide; 4ax, 7,8,8ax-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (VII) The 6x-bromo-7-oxo-8ß-oxy-2x- (acetyl-methylamino ) -3ß, 5ß-oxido-4ax, 8aa-decahydronaphthalene-Iß-carboxylic acid (V) obtained crude resin is taken up in 25 cc of pyridine and 20 cc of acetic anhydride. The mixture is heated to 60 ° C. for 30 minutes, evaporated to dryness in vacuo and the residue is treated with 25 cc of water and 25 cc of 20 ° / jger sulfuric acid. After suctioning off, 3.68 g (800 /,) of the calculated amount) of the levorotatory 3ß-acetoxy-7-oxo-2x- (acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalene-Iß-carboxylic acid (VII) with a temperature above 330 ° C, with decomposition, (c = 0.5111, in dimethylformamide). This new compound forms small colorless crystals that are insoluble in water and soluble in ethanol and methanol. C "H"06N; Molecular Weight = 323.34.
Berechnet ... C 59,43, H 6,54, O 29,70, N 4,33 gefunden ... C 59,6, H 6,6, O 29,7, N 4,3 °/o. Stufe 7 Herstellung des in Äthanol linksdrehenden Methylesters der 3ß-Acetoxy-7-oxo-2x-(acetyl-methylamino)-1,2,3,4,4aoc,7,8,8aoc - octahydronaphthalin - 1ß - carbonsäure (VIII) Man schlämmt die in der Stufe 6 erhaltene, in Dimethylformamid linksdrehende 3ß-Acetoxy-7-oxo-2oc - (acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4ax,7,8,8ax - octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (VII) in 50 ccm Methylenchlorid auf und behandelt die Aufschlämmung bei + 2'C mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man filtriert die Mischung durch 25 g neutrales Aluminiumoxyd, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Äther. Man erhält 2,830 g (77 °/o der berechneten Menge) des Methylesters der Formel VIII vom F. = 175°C, (c = 0,5°/o in Äthanol). Diese bisher noch nicht beschriebene Verbindung bildet kleine farblose Prismen, die in Aceton und Chloroform löslich und in Äther sehr wenig löslich sind.Calculated ... C 59.43, H 6.54, O 29.70, N 4.33 found ... C 59.6, H 6.6, O 29.7, N 4.3 ° / o. Step 7 Preparation of the methyl ester of 3ß-acetoxy-7-oxo-2x- (acetyl-methylamino) -1,2,3,4,4aoc, 7,8,8aoc-octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (VIII), which is left-rotating in ethanol slurries the 3ß-acetoxy-7-oxo-2oc - (acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4ax, 7,8,8ax - octahydronaphthalene-1ß-carboxylic acid (VII ) in 50 cc of methylene chloride and treated the slurry at + 2'C with a solution of diazomethane in methylene chloride. The mixture is filtered through 25 g of neutral aluminum oxide, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of acetone and ether. 2.830 g (77% of the calculated amount) of the methyl ester of the formula VIII with a temperature of 175 ° C. (c = 0.5% in ethanol) are obtained. This compound, not yet described, forms small, colorless prisms that are soluble in acetone and chloroform and very sparingly soluble in ether.
C"H"0gN; Molekulargewicht = 337,36.C "H" 0gN; Molecular Weight = 337.36.
Berechnet ... C 60,52, H 6,87, O 28,46, N 4,15°/o; gefunden ... C 60,4, H 6,8, O 28,8, N 4,0 °/o. Stufe 8 Herstellung des Methylesters des Iß-Carboxymethyl-2ß - methoxycarbonyl - 3x - (acetyl - methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans (X) Man löst 5 g des in der Stufe 7 erhaltenen, in Äthanol linksdrehenden Methylesters der 3ß-Acetoxy-7 - oxo - 2x - (acetyl - methylamino) - 1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure (VIII) in 120 ccm Essigsäureäthylester, destilliert 20 ccm bei normalem Druck ab, kühlt die Lösung auf - 35'C und leitet durch sie 50 Minuten einen ozonisierten Sauerstoffstrom mit einem Gehalt von 10/, Ozon mit einer Geschwindigkeit von 0,81 je Minute. Dann leitet man durch die Lösung Stickstoff, versetzt das Reaktionsgemisch mit 5 ccm Eiswasser und erhitzt es 45 Minuten zum Sieden unter Rückftuß. Dann kühlt man die Mischung mit Eis, läßt absitzen, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der aus dem Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-35-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan (IX) bestehende Rückstand wird in 50 ccm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid aufgenommen; nach 1/2stündigem Stehenlassen der Mischung bei -f- 5'C engt man im Vakuum auf 25 ccm ein. Diese Lösung des Methylesters des 1ß - Carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl - 3 x - (acetylmethylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans (X) wird unmittelbar für die folgende Stufe verwendet. Stufe 9 Herstellung des 18ß-Acetoxy-ll-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17oc-(acetyl-methylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3;3,4-diseco-20a-4(21)-yohimbens (XI) Die in der Stufe 8 erhaltene Lösung des rohen Methylesters des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(acetyl-methylamino)-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexans (X) wird mit 3,7 g 6-Methoxytryptamin versetzt und die Mischung 10 Minuten bei 25°C und dann 1 Stunde bei 5°C stehengelassen. Das in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene 18ß-Acetoxy-11-methoxy-1Gß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-3-oxo-3-methoxy-2,3;3,4-diseco-20x,4(21)-yohimben (XI) ist unbeständig und kann aus der Lösung nicht abgetrennt werden. Für die folgende Stufe verwendet man die Lösung der Verbindung.Calculated ... C 60.52, H 6.87, O 28.46, N 4.15 ° / o; Found ... C 60.4, H 6.8, O 28.8, N 4.0 ° / o. Stage 8 Preparation of the methyl ester of Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3x - (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane (X). Acetoxy-7-oxo-2x - (acetyl-methylamino) -1,2,3,4,4a5,7,8; 8aoc-octahydronaphthalene-lß-carboxylic acid (VIII) in 120 cc of ethyl acetate, distilled 20 cc at normal pressure, cools the solution to -35 ° C and passes through it for 50 minutes an ozonated oxygen stream with a content of 10 /, ozone with a Speed of 0.81 per minute. Then nitrogen is passed through the solution, 5 cc of ice water are added to the reaction mixture and it is refluxed for 45 minutes. The mixture is then cooled with ice, allowed to settle, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue consisting of the Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-35- (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane (IX) is taken up in 50 cc of a solution of diazomethane in methylene chloride; after the mixture has been left to stand at -f- 5'C for 1/2 hour, it is concentrated to 25 ccm in vacuo. This solution of the methyl ester of 1ß - carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl - 3 x - (acetylmethylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane (X) is used directly for the following step. Step 9 Preparation of 18β-acetoxy-II-methoxy-16β-methoxycarbonyl-17oc- (acetyl-methylamino) -3-oxo-3-methoxy-2,3; 3,4-diseco-20a-4 (21) -yohimben (XI) The solution of the crude methyl ester of Iß-carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a- (acetyl-methylamino) -4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexane (X) obtained in step 8 is admixed with 3.7 g of 6-methoxytryptamine and the mixture was allowed to stand at 25 ° C for 10 minutes and then at 5 ° C for 1 hour. The 18β-acetoxy-11-methoxy-1Gβ-methoxycarbonyl-17a- (acetyl-methylamino) -3-oxo-3-methoxy-2,3; 3,4-diseco-20x, 4 (21) obtained in almost quantitative yield -yohimben (XI) is unstable and cannot be separated from the solution. The solution of the compound is used for the following stage.
Stufe 10 Herstellung des in Äthanol rechtsdrehenden l8ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetylmethylamino)-2,3-seco-20a-yohimbans (XII) Zu der in der Stufe 9 erhaltenenLösung des 18ß-Acetoxy-11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetylmethylamino) - 3 - oxo - 3 - methoxy - 2,3;3,4 - diseco-20x,4(21)-yohimbens (XI) gibt man 50 ccm Methanol und dann unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 5°C 2,6 g Kaliumborhydrid. Nach 15minutigem Rühren der Mischung destilliert man das Methylenchlorid ab und erhitzt die Methanollösung 11/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt die Lösung dann durch Zugabe von Eis, säuert sie mit 2 n-Salzsäure auf einen pg-Wert = 1 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Aceton auf, kühlt mit Eis und saugt ab, wodurch man 5,63 g (77°/o der berechneten Menge, bezogen auf die in der Stufe 8 erhaltene Verbindung X) des in Äthanol rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl - 175 - (acetyl - methylamino) - 2,3 - seco-20x-yohimbans (XII) vom F. = 255'C und (c = 0,5 °/o in Äthanol) erhält. Step 10 Preparation of the 18β-oxy-11-methoxy-3-oxo-16β-methoxycarbonyl-17a- (acetylmethylamino) -2,3-seco-20a-yohimbane (XII) obtained in step 9 to the solution of the 18β obtained in step 9 Acetoxy-11-methoxy-16β-methoxycarbonyl-17x- (acetylmethylamino) -3 - oxo - 3 - methoxy - 2,3; 3,4 - diseco-20x, 4 (21) -yohimbens (XI) are added to 50 cc Methanol and then, while maintaining a temperature of 5 ° C, 2.6 g of potassium borohydride. After the mixture has been stirred for 15 minutes, the methylene chloride is distilled off and the methanol solution is refluxed for 11/2 hours. The solution is then cooled by adding ice, acidified with 2N hydrochloric acid to a pg value = 1, extracted with methylene chloride, the extract washed with water, with sodium bicarbonate and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum to dryness. The residue is taken up in acetone, cooled with ice and filtered off with suction, giving 5.63 g (77% of the calculated amount, based on the compound X obtained in step 8) of 18β-oxy-11 which is dextrorotatory in ethanol -methoxy-3-oxo-16β-methoxycarbonyl-175 - (acetyl-methylamino) -2,3-seco-20x-yohimbans (XII) of m.p. = 255'C and (c = 0.5% in ethanol ) receives.
Diese Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Alkohol und Chloroform löslich, in Aceton wenig löslich und in Äther unlöslich sind. Sie wurde noch nicht beschrieben.This compound forms small colorless crystals that are in alcohol and chloroform are soluble, sparingly soluble in acetone, and insoluble in ether. she has not yet been described.
C25H3306N3; Molekulargewicht = 471,54. Berechnet ... C 63,67; H 7,05, O 20,36, N 8,91 °/o; gefunden ... C 63,6, H 7,0, 0 20,6, N 8,9 °/o. Stufe 11 Herstellung des 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl - methylamino) -18ß - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbans (XIII) Man löst 1,5 g des in der Stufe 10 erhaltenen, in Äthanol rechtsdrehenden 18ß-Oxy-11-methoxy-3-oxo-16ß - methoxycarbonyl - 17x - (acetyl - methylamino)-2,3-seco-20a-yohimbans (XII) in 3 ccm Triäthylamin und 9 ccm Pyridin, gibt zu der Mischung 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid, erhitzt sie auf 90°C und läßt sie 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Man kühlt sie dann ab, versetzt mit 5 ccm Wasser und läßt sie 30 Minuten bei 45°C stehen. Danach fügt man Methylenchlorid zu, säuert mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert = 1 an, extrahiert die Mischung mit Wasser, mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand verreibt man mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Äther (Mischungsverhältnis = 4 : 6) und erhält durch Absaugen 1,9 g (90 °/o der berechneten Menge) 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetylmethylamino) - 18ß - (3',4',5'- trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (XIII) als amorphes Pulver, das sich schwierig reinigen läßt und daher unmittelbar für die folgende Stufe verwendet wird.C25H3306N3; Molecular Weight = 471.54. Calculated ... C, 63.67; H 7.05, O 20.36, N 8.91 ° / o; Found ... C 63.6, H 7.0, 0 20.6, N 8.9 ° / o. Step 11 Preparation of 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a- (acetyl - methylamino) -18ß - (3 ', 4', 5 '- trimethoxybenzoyloxy) -3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbane (XIII 1.5 g of the 18β-oxy-11-methoxy-3-oxo-16β-methoxycarbonyl-17x - (acetyl-methylamino) -2,3-seco-20a-yohimbans, obtained in step 10 and obtained in ethanol, are dissolved (XII) in 3 cc of triethylamine and 9 cc of pyridine, add 2.25 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic anhydride to the mixture, heat it to 90 ° C. and leave it to stand at this temperature for 24 hours. It is then cooled, mixed with 5 ccm of water and left to stand at 45 ° C. for 30 minutes. Then methylene chloride is added, acidified with hydrochloric acid to pH = 1, the mixture extracted with water, with sodium bicarbonate and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with a mixture of ethyl acetate and ether (mixing ratio = 4: 6) and 1.9 g (90% of the calculated amount) of 11-methoxy-16β-methoxycarbonyl-17x- (acetylmethylamino) -18β are obtained by suction - (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3-oxo-2,3-seco-20a-yohimban (XIII) as an amorphous powder, which is difficult to clean and is therefore used directly for the following step.
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described.
Stufe 12 Herstellung des in Chloroformlinksdrehenden l l-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy-3ß,20x-yohimbans (XV) Zu einem in der Kälte hergestellten und auf -10°C gekühlten Gemisch aus 9,5 ccm Pyridin und 3,8 ccm Phosphoroxychlorid gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von - 5 bis 0° C 1,9 g des in der Stufe 11 erhaltenen 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17:x-(acetyI-methyIamino)-18ß-(3',4',5-trimethoxybenzoyloxy)-3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbans (XIII). Man läßt die Mischung I/2 Stunde bei 0°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach gießt man sie auf gestoßenes Eis, trennt die entstandenen Schichten, versetzt die wäßrige Schicht mit 3 ccm 65°/oiger Perchlorsäure, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Die so erhaltene, aus dem Perchlorat des 11-Methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x-(acetyl-methylamino)-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3(4)-dehydro-20a-yohimbans (XIV) bestehende feuchte Paste wird abgesaugt und in einem Gemisch aus 15 ccm Aceton, 15 ccm Tetrahydrofuran und 15 ccm13°/oiger Perchlorsäure gelöst. Man gibt zu der Mischung 0,3 ccm einer Ferrichloridlösung (45° B6) und dann 1,5 g Zinkpulver zu und erhitzt sie 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Man filtriert die Mischung, engt das Filtrat im Vakuum auf das halbe Volumen ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit 10°/oigem Ammoniak und mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Methanol auf und erhält durch Absaugen 470 mg (240/, der berechneten Menge) linksdrehendes 11-Methoxy-I6ß-methoxycarbonyl-17a-(acetyl-methylamino) - 18ß - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - 3ß; 20x-yohimban (XV) vom F. = 250 und 300°C, (c = 0,5°/o in Chloroform). Diese neue Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind. CSSH4309N3; Molekulargewicht = 649,71.Stage 12 Preparation of l-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17a- (acetyl-methylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy-3ß, 20x-yohimbane (XV), which is left rotating in chloroform, to one in the cold The mixture of 9.5 cc of pyridine and 3.8 cc of phosphorus oxychloride prepared and cooled to -10 ° C. is added with stirring at a temperature of -5 to 0 ° C. 1.9 g of the 11-methoxy-16β obtained in step 11 -methoxycarbonyl-17: x- (acetyI-methyIamino) -18β- (3 ', 4', 5-trimethoxybenzoyloxy) -3-oxo-2,3-seco-20a-yohimbans (XIII). The mixture I / Stand for 2 hours at 0 ° C. and then for 16 hours at room temperature, then pour them onto crushed ice, separate the layers formed, add 3 ccm of 65% perchloric acid to the aqueous layer, suction off the precipitate and wash it with water. The obtained from the perchlorate of 11-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-17x- (acetyl-methylamino) -18ß- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -3 (4) -dehydro-20a-yohimbans ( XIV) existing moist paste is sucked off u nd dissolved in a mixture of 15 cc of acetone, 15 cc of tetrahydrofuran and 15 cc of 13% perchloric acid. 0.3 cc of a ferric chloride solution (45 ° B6) and then 1.5 g of zinc powder are added to the mixture and heated to boiling under reflux for 30 minutes. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo to half its volume, extracted with methylene chloride, the extract is washed with 10% ammonia and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in methanol and 470 mg (240% of the calculated amount) of levorotatory 11-methoxy-16β-methoxycarbonyl-17a- (acetyl-methylamino) - 18β - (3 ', 4', 5 '- trimethoxybenzoyloxy) -3β; 20x-yohimban (XV) from F. = 250 and 300 ° C, (c = 0.5% in chloroform). This new compound forms small, colorless crystals that are insoluble in water and ether, sparingly soluble in alcohol, and soluble in chloroform. CSSH4309N3; Molecular Weight = 649.71.
Berechnet ... C 64,70, H 6,67, N 6,47 °/a; gefunden ... C 64,9, H 6,7, N 6,5 °/a.Calculated ... C 64.70, H 6.67, N 6.47 ° / a; Found ... C 64.9, H 6.7, N 6.5 ° / a.
Das Infrarotspektrum bestätigt die angegebene Struktur.The infrared spectrum confirms the specified structure.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
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| FR1113698X | 1957-12-20 |
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ID=9627960
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| DEL31751A Pending DE1113698B (en) | 1957-12-20 | 1958-11-18 | Process for preparing 11-Methoxy-16ª-methoxycarbonyl-17ª(acetylmethylamino)-18ª(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ªª,20ª-yohimbane |
Country Status (1)
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-
1958
- 1958-11-18 DE DEL31751A patent/DE1113698B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
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