DE1112511B

DE1112511B - Process for the production of new 6-halogen pregnenes

Info

Publication number: DE1112511B
Application number: DES59404A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard Joseph Ringold; Dr Octavio Mancera; Dr Jorge Rosenkranz; Dr Enrique Batres; Dr John Edwards
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1957-08-30
Filing date: 1958-08-12
Publication date: 1961-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 6-Halogenpregnene Gegenstand der Erfindung ist ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen der Formel worin RI, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.Process for the Production of New 6-Halogenpregnenes The invention relates to a new, advantageous process for the production of Halogenpregnenes of the formula wherein RI, R2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxy group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom and Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxy group.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Enoläther oder 3-Ketale von Verbindungen der Formel worin RI, R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und die in 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorierungsmittel behandelt, in beliebiger Reihenfolge die erhaltenen A 4 -3-Oxo-6fl-chlor-Verbindungen durch Behandlung mit einem sauren Mittel epimerisiert, in den erhaltenen 6x-Chlor-Verbindungen nach bekannten Methoden ketalisierte Oxogruppen in 3- und/oder 20-Stellung hydrolysiert bzw. 20-Hydroxygruppen dehydriert und veresterte Hydroxygruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert.The new process is characterized in that 3-enol ethers or 3-ketals of compounds of the formula where RI, R2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxyl group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group and those in the 20-position Have hydrogen and a free or esterified hydroxyl group or a free or ketalized oxo group, treated in a manner known per se with a chlorinating agent, in any order the obtained A 4 -3-oxo-6fl-chlorine compounds are epimerized by treatment with an acidic agent, in the 6x-chlorine compounds obtained, ketalized oxo groups in the 3- and / or 20-position are hydrolyzed or 20-hydroxyl groups are hydrolyzed and esterified hydroxyl groups are hydrolyzed or free hydroxyl groups are esterified by known methods.

Verfahrensgemäß setzt man die 3-Enoläther, insbesondere die Enolmethyl- und Enoläthyläther der Ausgangsstoffe, mit unterchloriger Säure, in erster Linie mit solchen Mitteln um, die während der Reaktion unterchlorige Säure freisetzen, wie z. B. N-Chlor-amide, -imide, oder -sulfonamide, Hypochlorite von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner Phenyliodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig arbeiten.According to the process, the 3-enol ethers, in particular the enol methyl and enol ethyl ether of the starting materials, with hypochlorous acid, primarily with agents that release hypochlorous acid during the reaction, such as B. N-chloro-amides, -imides, or -sulfonamides, hypochlorites of alkali or Alkaline earth metals, also phenyliodosodichloride. For example, you can use N-chlorosuccinimide or N-chloroacetamide in a suitable solvent, e.g. B. Acetone, dioxane, etc., work in the presence of sodium acetate and glacial acetic acid.

3-Ketale, z. B. 3-Äthylenketale, werden mit Chlor oder Phenyliodosodichlorid, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder Diinethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Antimontrichlorid, umgesetzt. Die dabei als Zwischenprodukte auftretenden 5,6-Dichlor-3-ketale werden durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in die d##-3-Oxo-6x-chlor-Verbindungen verwandelt.3-ketals, e.g. B. 3-ethylene ketals, with chlorine or phenyliodosodichloride, z. B. in a halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, or Diinethylformamide, optionally in the presence of a catalyst such as antimony trichloride, implemented. The 5,6-dichloro-3-ketals occurring as intermediate products are treated by treatment transformed with hydrochloric acid into the d ## - 3-oxo-6x-chlorine compounds.

Zur Isomerisierung erhaltener A 4m3-Oxo-6ß-chlor- zu ,4 -L3-Oxo-6#x-chlor-Verbindungen verwendet man saure Mittel, wie anorganische oder organische Säuren, in erster Linie Chlorwasserstoffsäure in Eisessig.For the isomerization obtained A 4m3-oxo-6ß-chloro to 4-oxo-6 -L3 # x-chloro-compounds used to acidic agents, such as inorganic or organic acids, primarily hydrochloric acid in glacial acetic acid.

Die erhaltenenA4#3-Oxo-6,x-chlor-pregnenemitveresterten Hydroxygruppen, z.B. in 17- und/oder 21-Stellung, lassen sich nach bekannten Verfahren, z. B. mittels Alkalimetallalkoholaten, -hydroxyden oder -carbonaten, zu den freien Hydroxyverbindungen hydrolysieren. In ähnlicher Weise lassen sich die gegebenenfalls als Zwischenprodukte auftretenden Derivate mit veresterter Hydroxylgruppe in 20-Stellung in die 20-Hydroxyverbindungen überführen. Die gegebenenfalls notwendige Dehydrierung von 20-Hydroxy- zu 20-Oxogruppen erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin. Ist eine gegebenenfalls vorhandene 20-Ketalgruppierung unter den obengenannten Bedingungen nicht zur 20-Oxogruppe gespalten worden, so kann dies nachträglich, z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erreicht werden.The obtained A4 # 3-oxo-6, x-chloro-pregnenemit-esterified hydroxyl groups, for example in the 17- and / or 21-position, can be prepared by known processes, e.g. B. by means of alkali metal alcoholates, hydroxides or carbonates, hydrolyze to the free hydroxy compounds. The derivatives with an esterified hydroxyl group in the 20-position, which may occur as intermediates, can be converted into the 20-hydroxy compounds in a similar manner. The dehydrogenation of 20-hydroxy to 20-oxo groups which may be necessary is carried out in a known manner, e.g. B. by oxidation with chromium trioxide in glacial acetic acid or pyridine. If an optionally present 20-ketal group has not been cleaved to the 20-oxo group under the above conditions, this can be done subsequently, e.g. B. by treatment with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid can be achieved.

Zur Veresterung von Hydroxygruppen, z. B. in 17- und/oder 21-Stellung, wird in üblicher Weise mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin oder in Gegenwartvon sauren Katalysatoren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die genannten Säurederivate leiten sich von aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, Thiocarbonsäuren oder Sulfonsäuren ab, z. B. von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, den Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, den Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oderPhenyl-essigsäuren oder -propionsäuren,derBenzoesäure,Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert. Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure, ferner von Dicarbonsäure, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ß-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprionylessigsäure, von Aminosäuren usw.For the esterification of hydroxyl groups, e.g. B. in the 17- and / or 21-position, is carried out in the usual manner with acid halides or anhydrides, advantageously in the presence of tertiary organic bases such as pyridine or in the presence of acidic catalysts, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, implemented. The acid derivatives mentioned are derived from aliphatic, alicyclic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids, thiocarboxylic acids or sulfonic acids, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, caproic acids such as ß-trimethyl propionic acid, onenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, z. B. the undecylenic acid, the lauric, myristic, palmitic or stearic acids, z. B. oleic acid, cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenyl-acetic acids or -propionic acids, benzoic acid, phenoxy-alkanoic acids such as phenoxy-acetic acid, p-chloro-phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert . Butyl-phenoxyacetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert. Butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid, also of dicarboxylic acids, such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids, such as β-ketocarboxylic acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprionyl acetic acid, amino acids, etc.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Enoläther und 3-Ketale sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden aus den entsprechenden A4-3-Oxoverbindungen gewinnen.The 3-enol ethers and 3-ketals used as starting materials are known or can be prepared from the corresponding A4-3-oxo compounds by known methods to win.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung im Leberglykogen- und Granulomtest aus. Im Gegensatz zu manchen in 6x-Stellung nicht chlorierten Corticosteroiden zeigen die 6x-Chlor-corticosteroide die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Maße.The process products are characterized by a high biological effect in the liver glycogen and granuloma test. In contrast to some not in the 6x position chlorinated corticosteroids, the 6x-chloro-corticosteroids show the side effect the retention of sodium not or only to a minor extent.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Suspension von 50Omg des 21-Acetates von A-1,-5-3-Äthoxy-pregnadien-17ox,21-diol-11,20-dion in einer Mischung von 10cm3 Aceton, 2cm3 Wasser und 200 mg Natriumacetat kühlt man auf 0' ab und gibt dann 190 mg (1,2 Mol) N-Chlorsuccinimid in 0,2 cm3 Essigsäure zu. Nachdem 1 Stunde gerührt worden ist, gießt man in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Äther um. Das erhaltene 21-Acetat von 6ß-Chlorcortison (300 mg) schmilzt bei 169 bis 171'; [CCID = + 107' (Chloroform); UV-Absorption: ).ma#, 236 bis 238 mii, log e 4,13.The following examples explain the process according to the invention. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 A suspension of 50O mg of the 21-acetate of A-1, -5-3-ethoxy-pregnadiene-17ox, 21-diol-11,20-dione in a mixture of 10 cm 3 of acetone, 2 cm 3 of water and 200 mg of sodium acetate is cooled to 0 ' and then 190 mg (1.2 mol) of N-chlorosuccinimide in 0.2 cm3 of acetic acid are added. After stirring for 1 hour, it is poured into water, suction filtered, the residue is washed with water and recrystallized from ether. The 21-acetate of 6β-chlorocortisone obtained (300 mg) melts at 169 to 171 '; [CCID = + 107 ' (chloroform); UV absorption:) .ma #, 236 to 238 mii, log e 4.13.

1 g des erhaltenen Produktes suspendiert man in 10 cm3 absolutem Methanol, kühlt auf 0' ab und vermischt unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 60 mg Natrium in 5 cm" Methanol. Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0' unter Stickstoff und gießt sie in gesättigte Natriumchloridlösung, die 0,3 cm3 Eisessig enthält. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei das 6ß-Chlor-cortison erhalten wird. 1 g of the product obtained is suspended in 10 cm3 of absolute methanol, cooled to 0 ' and mixed under a nitrogen atmosphere with a solution of 60 mg of sodium in 5 cm "of methanol. The mixture is stirred for 1 hour at 0' under nitrogen and poured into saturated sodium chloride solution containing 0.3 cm 3 of glacial acetic acid The precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane to give 6β-chlorocortisone.

Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff läßt sich z. B. wie folgt gewinnen: Eine Suspension von 1,8 g Cortison-21-acetat in 2 cm3 Äthyl-orthoformiat, 0,1 cm3 abs. Äthanol und 10 cm3 abs. Dioxan wird mit 0,5 cm3 Dioxan, enthaltend 0,025 cm3 konz. Schwefelsäure, vermischt und 5 Minuten kräftig gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Diese wird 20 Minuten bei 25' stehengelassen, dann mit 1 cm3 Pyridin versetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Methanol, das etwas Wasser enthält. Durch Kristallisation aus Methanol, das wenig Pyridin enthält, gewinnt man das reine 21-Acetat von A 3, 5-3-Äthoxy-pregnadien-17x,21-diol-11,20-dion, F. 193 bis 195'; ).m"" 24Omp.; log e: 4,30.The starting material used in the above example can be z. B. win as follows: A suspension of 1.8 g of cortisone-21-acetate in 2 cm3 of ethyl orthoformate, 0.1 cm3 of abs. Ethanol and 10 cm3 abs. Dioxane is mixed with 0.5 cm3 of dioxane containing 0.025 cm3 of conc. Sulfuric acid, mixed and vigorously stirred for 5 minutes to give a homogeneous solution. This is left to stand for 20 minutes at 25 ' , then 1 cm3 of pyridine is added and the solution is evaporated in vacuo. The syrupy residue crystallizes on addition of methanol, which contains some water. The pure 21-acetate of A 3, 5-3-ethoxy-pregnadiene-17x, 21-diol-11,20-dione, m.p. 193 to 195 ' is obtained by crystallization from methanol, which contains little pyridine; ) .m "" 24Omp .; log e: 4.30.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9,x-Chlor- und 9oc-Fluor-cortison-21-acetat, die entsprechenden 3-Enoläther.In an analogous manner, starting from 9, x-chloro- and 9oc-fluoro-cortisone-21-acetate, the corresponding 3-enol ethers.

Wird dabei das Äthyl-orthoformiat durch Propylorthoformiat ersetzt, so erhält man die entsprechenden 3-Propylenoläther. Beispiel 2 500 mg des 21 -Acetates von A 3, '#-3-Äthoxy-pregnadien-17m,21-diol-1 1,20-dion wird nach den Angaben im Beispiel 1 indas j 3,5 -3-Äthoxy-pregnadien-17cc,21-diol-1 1,20-dion übergeführt, F. 180 bis 182'; 242 mtL; log a 4,27, das bei der Behandlung mit N-Chlorsuccinimid das im Beispiel 1 beschriebene 6ß-Chlorcortison liefert. Beispiel 3 Eine Mischung von 50Omg 6P-Chlor-cortison, 5cm3 Pyridin und 0,5cm3 Propionsäureanhydrid läßt man über Nacht bei Raunitemperatur stehen, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure, 50/jger Natriumearbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan das 21-Propionat von 6ß-Chlor-cortison; Am"., 239m#L; log a = 4,05. Wenn im obigen Beispiel das Propionsäureanhydrid durch ein anderes Anhydrid, z. B. von Säuren mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ersetzt wird, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6fl-Chlor-cortison. In analoger Weise werden die 21-Ester von 6ß,9x-Dichlor-cortison und 6ß-Chlor-9a-fluor-cortison hergestellt. Beispiel 4 Ein langsamer trockener Strom von Chlorwasserstoff wird unter 18' in eine Lösung von 1 g des 21-Acetates von 6ß-Chlor-cortison in 50 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man die Reaktionslösung in Wasser, nutscht ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6y.-Chlor-cortison erhalten wird. F. 197'; [XID 176'; 2.m"., 233 mLt; log a 4,16.If the ethyl orthoformate is replaced by propyl orthoformate, the corresponding 3-propylenol ethers are obtained. Example 2 500 mg of the 21 -acetate of A 3, '# -3-ethoxy-pregnadiene-17m, 21-diol-1 1,20-dione is according to the information in Example 1 in the j 3,5 -3-ethoxy pregnadien-17cc, 21-diol-1 1,20-dione converted, m.p. 180 to 182 '; 242 mtL; log a 4.27, which upon treatment with N-chlorosuccinimide gives the 6β-chlorocortisone described in Example 1. Example 3 A mixture of 50Omg 6P-chlorocortisone, 5cm3 pyridine and 0.5cm3 propionic anhydride is left to stand overnight at room temperature, then diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, 50% sodium carbonate solution and Water, dry over sodium sulfate and evaporate. After recrystallization from acetone-hexane, the residue yields the 21-propionate of 6β-chlorocortisone; Am "., 239m # L; log a = 4.05. If, in the above example, the propionic anhydride is replaced by another anhydride, e.g. from acids with 3 to 12 carbon atoms, the corresponding 21-esters of 6fl -chloro-cortisone analogously, the 21-ester of 6ß, 9x-dichloro-cortisone and 6ss-chloro-9a-fluoro-cortisone are prepared. example 4. a slow dry stream of hydrogen chloride is under 18 'in a solution of 1 g of the 21-acetate of 6β-chlorocortisone in 50 cm3 of glacial acetic acid are passed in. After 2 hours, the reaction solution is poured into water, filtered off with suction, the residue is washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate is obtained from 6y.-chlorocortisone. F. 197 '; [XID 176'; 2.m "., 233 mLt; log a 4.16.

In analoger Weise werden die 21-Acetate von 6ß,9cc-Dichlor- und 6ß-Chlor-9#x-fluor-cortison in die entsprechenden 6x-Chlor-Verbindungen isomerisiert. Das 6,x-Chlor-9x-fluor-cortison-21-acetat hat einen F. von 214'; [XID 132'; Am"#, 230 m#t; log s = 4,16# Beispiel 5 2,5 g A5-3,20-Bisäthylendioxy-pregnen-Ilß,17,x,21-triol löst man in 50cm3 Chloroform, enthaltend 20 mg Antimontrichlorid, kühlt die Lösung auf -20' und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von Chlor in Chloroform zu, bis die Lösung gefärbt bleibt. Die Reaktionsmischung wird mit 50/,iger Natriumcarbonat-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester-Methanol liefert das 5oc,6ß-Dichlor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-1 Iß, 17x,21-triol.In an analogous manner, the 21-acetates of 6β, 9cc-dichloro- and 6β-chloro-9 # x-fluorocortisone are isomerized into the corresponding 6x-chlorine compounds. The 6, x-chloro-9x-fluorocortisone-21-acetate has an F. of 214 '; [XID 132 '; Am "#, 230 m # t; log s = 4.16 # Example 5 2.5 g of A5-3,20-bisäthylendioxy-pregnen-Ilß, 17, x, 21-triol are dissolved in 50 cm3 of chloroform containing 20 mg Antimony trichloride, the solution cools to -20 'and a solution of chlorine in chloroform is added dropwise at this temperature until the solution remains colored.The reaction mixture is washed with 50% sodium carbonate solution, dilute hydrochloric acid and water and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethyl acetate-methanol gives the 5oc, 6ß-dichloro-3,20-bisäthylendioxy-pregnane-1 lß, 17x, 21-triol.

Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 350 cm3 Äthanol mischt man Mit 50 Cn-13 8 11/0 (Volumen) Schwefelsäure und kocht 40 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen wird die Mischung mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das 5x,6ß-Dichlor-pregnan-1 Iß,17x,21-triol-3,20-dion.A solution of 2 g of this compound in 350 cm3 of ethanol is mixed with 50 Cn-13 8 11/0 (volume) sulfuric acid and boiled on the steam bath for 40 minutes. After cooling, the mixture is neutralized with solid sodium bicarbonate, filtered and evaporated in vacuo. The residue is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from acetone-hexane gives the 5x, 6ß-dichloro-pregnane-1 lß, 17x, 21-triol-3,20-dione.

2 g dieser Verbindung löst man in 50 cm.3 wasserfreiem Aceton, vermischt mit frisch entwässertem Kaliumacetat und kocht 1 Stunde. Die Lösung wird dann flItriert, die Hauptmenge des Acetons im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 6fl-Chlor-hydrocortison, 1 g 6ß-Chlor-hydrocortison löst man in 10 cm-3 Pyridin, vermischt mit 1 cm-' Acetanhydrid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in Wasser gegossen, 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert das 6fl-Chlor-hydrocortison-21-acetat.2 g of this compound are dissolved in 50 cm.3 of anhydrous acetone, mixed with freshly dehydrated potassium acetate and boiled for 1 hour. The solution is then filtered, most of the acetone is evaporated in vacuo, the residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After crystallization from acetone-hexane, the residue yields 6fl-chlorohydrocortisone, 1 g of 6β-chlorohydrocortisone is dissolved in 10 cm -3 pyridine, mixed with 1 cm acetic anhydride and left to stand overnight at room temperature. It is then poured into water, heated for 1/2 hour on the steam bath, cooled and the precipitate filtered off, washed with water and dried. Crystallization from acetone-hexane yields 6fl-chlorohydrocortisone-21-acetate.

Ein langsamer trockener Chlorwasserstoffstrom wird bei einer Temperatur unter 18' in eine Lösung von 500 mg 6P-Chlor-hydrocortison-21-acetat in 20 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man die Reaktionslösung in Wasser, nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn nach dem Trocknen aus Aceton-Hexan, wobei 6x-Chlorhydrocortison-21-acetat erhalten wird, F. 174 bis 176'; [XID + 91'; 238 m#t.- log e 4,08.A slow stream of dry hydrogen chloride is passed into a solution of 500 mg of 6P-chlorohydrocortisone-acetate in 20 cm3 of glacial acetic acid at a temperature below 18 '. After 2 hours, the reaction solution is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and, after drying, crystallized from acetone-hexane to give 6x-chlorohydrocortisone-21-acetate, mp 174 to 176 '; [XID + 91 '; 238 m # t.- log e 4.08.

Beispiel 6 Analog den Angaben im Beispie15 erhält man, ausgehend von A'#9o#-Fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnen-Ilß,17x,21-triolüberdieZwischenstufen5x,6ß-Dichlor-9cc-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-1 Iß,17--ic, 21-triol, 5x,6ß-Dichlor-9a-fluor-pregnan-Ilß,17ex,21-triol-3,20-dion, 6fl-Chlor-9x-fluor-hydrocortison, das 6ß-Chlor-9x-fluor-hydrocortison-21-acetat vom F. 194 bis 195'; [XID + 44'; 238 inji; log s 4,19. Dieses wird sodann durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Eisessig zum gewünschten 6cc-Chlor-9x-fluor-hydrocortison-21-acetat vom F. 134 bis 143' (Zersetzung); [IXID + 88'; #max 234 m#t; log e 4,11 epirnerisiert. Beispiel 7 Eine Mischung von 2g des 21-Acetates von A',L3-Äthoxy-pregnadien-17ex,21-diol-20-an, 40 cm3 Aceton, 8cm3 Wasser und SOOmg Natriumacetat kühlt man auf 0' ab und behandelt mit 800 mg N-Chlorsuccinimid und dann mit 0,8 cm3 Eisessig. Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0', gießt sie in Wasser, nutscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 21-Acetat von A4-6ß-Chlor-pregnen-17#x,21-diol-3,20-dion erhalten wird, das nach weiterer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 193 bis 194' schmilzt; [OCID = +41,13' (Chloroform); 240 m&t, log e 4,15.Example 6 Analogously to the information in Example 15, starting from A '# 9o # -fluoro-3,20-bisäthylenedioxy-pregnen-Ilß, 17x, 21-triol via the intermediate stages 5x, 6ß-dichloro-9cc-fluoro-3,20-bisäthylenedioxy- pregnan-1 Iß, 17 - ic, 21-triol, 5x, 6ß-dichloro-9a-fluoro-pregnan-Ilß, 17ex, 21-triol-3,20-dione, 6fl-chloro-9x-fluoro-hydrocortisone, 6ß-chloro-9x-fluoro-hydrocortisone-21-acetate from mp 194 to 195 '; [XID + 44 '; 238 inji; log s 4.19. This is then by the action of hydrogen chloride in glacial acetic acid to the desired 6cc-chloro-9x-fluoro-hydrocortisone-acetate with a melting point of 134 to 143 '(decomposition); [IXID + 88 '; #max 234 m # t; log e 4.11 epirnerized. Example 7 A mixture of 2 g of 21-acetate of A ', L3-ethoxy-pregnadiene-17ex, 21-diol-20-an, 40 cm3 of acetone, 8cm3 of water and SOOmg sodium acetate is cooled to 0', and treated with 800 mg N-chlorosuccinimide and then with 0.8 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ', poured into water, the precipitate is filtered off with suction, dried and crystallized from ether, the 21-acetate of A4-6ß-chloro-pregnen-17 # x, 21-diol-3 , 20-dione is obtained which, after further crystallization from acetone-hexane, melts at 193 to 194 '; [OCID = +41.13 '(chloroform); 240 m & t, log e 4.15.

An Stelle des 3-Äthoxy- kann auch ein anderes 3-Alkoxy-, z. B. das 3-Methoxyderivat als Ausgangsstoff verwendet werden und dieses statt mit N-Chlorsuccinimid mit N-Chloracetamid umgesetzt werden.Instead of 3-ethoxy, another 3-alkoxy, e.g. B. that 3-methoxy derivative can be used as a starting material and this instead of N-chlorosuccinimide be reacted with N-chloroacetamide.

Nach den Angaben vom Beispiel 4 läßt sich das 21-Acetat von A4-6P-Chlor-pregnen-17o#,21-diol-3,20-dion mittels Chlorwasserstoff zum 21-Acetat von A4-6x-Chlor-pregnen-17x,21-diol-3,20-dion isomerisieren, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 189 bis 190' schmilzt; [OCID = +87' (Chloroform), 238 m#L, log e 4,17.According to the information in Example 4, the 21-acetate of A4-6P-chloro-pregnen-17o #, 21-diol-3,20-dione can be converted into 21-acetate of A4-6x-chloro-pregnen-17x by means of hydrogen chloride. Isomerize 21-diol-3,20-dione, which, after crystallization from acetone-hexane, melts at 189 to 190 '; [OCID = +87 ' (chloroform), 238 m # L, log e 4.17.

Hydrolyse des obigen 21-Acetates mittels Natriummethylat nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren liefert das freie A 4-6cc-Chlor-pregnen- 1 7oc,21 -diol-3,20-dion, A."" 238 m#L; log - = 4,15, bzw. das A4-6P-Chlor-pregnen-17oc,21-diol-3,20-dion, Aax 240 m[i; log E 4,18. Beispiel 8 Eine Suspension von 1 g des 21-Acetates von ,d-1-3-Äthylendioxy-pregnen-17o#,21-diol-11,20-dion in 5 cm3 Dimethylformarnid kühlt man auf 0' ab, gibt 6SOmg Phenyljodosodichlorid hinzu, rührt 1 Stunde bei G' und gießt dann in Eiswasser, das 1 em3 Pyridin enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 10 em3 Wasser und 10 cm' Hexan behandelt, der erstarrte Teil abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene Produkt stellt das 21-Acetat von5x,6ß-Dichloro-3-äthylendioxy-pregnan-17,x,21-diol-11,20-dion dar, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden kann.Hydrolysis of the above 21-acetate by means of sodium methoxide according to the procedure described in Example 1 provides the free A 4-6cc-chloro-pregnene 7oC 1, 21-diol-3,20-dione, A. "" 238 m # L; log - = 4.15, or the A4-6P-chloro-pregnen-17oc, 21-diol-3,20-dione, Aax 240 m [i; log E 4.18. EXAMPLE 8 A suspension of 1 g of the 21-acetate of d-1-3-ethylenedioxy-pregnen-17o #, 21-diol-11,20-dione in 5 cm3 of dimethylformamide is cooled to 0 ' , and 6SO mg of phenyliodosodichloride is added , stir for 1 hour at G ' and then pour into ice water containing 1 cubic centimeter of pyridine. The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water and evaporated in vacuo at room temperature. The residue is treated with 10 cubic meters of water and 10 cm of hexane, and the solidified part is filtered off with suction and dried. The product obtained is the 21-acetate of 5x, 6ß-dichloro-3-ethylenedioxy-pregnane-17, x, 21-diol-11,20-dione, which can be purified by crystallization from acetone-hexane.

1 g der obigen Verbindung suspendiert man in 15 cin3 Eisessig und leitet bei einer Temperatur unter 18' während 2 Stunden einen trockenen Chlorwasserstoffgasstrom ein. Dann gießt man in Eiswasser, das 2 g Natriumacetat enthält, nutscht ab, wäscht den Rückstand und kristallisiert ihn nach dem Trocknen, wobei das 21-Acetat von 6--<-Chlor-cortison erhalten wird. Beispiel 9 Eine Suspension von 300 mg des Ausgangsstoffes vom Beispiel 8 in 5 CM3 Dimethylformamid kühlt man auf 0' ab und gibt 0,8 CM3 einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (0,062 g Chlor pro cm3) zu, rührt 1 Stunde bei 0' und gibt dann 20 cm3 Wasser zu, das einige Tropfen Pyridin enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft. Der Rückstand liefert nach Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig und Kristallisation aus Aceton-Hexan das 21-Acetat von 6-,#,-Chlor-cortison. 1 g of the above compound is suspended in 15 cc glacial acetic acid and a stream of dry hydrogen chloride gas is passed in at a temperature below 18 'for 2 hours. It is then poured into ice water containing 2 g of sodium acetate, filtered off with suction, the residue is washed and, after drying, crystallized, the 21-acetate of 6 - <- chlorocortisone being obtained. Example 9 A suspension of 300 mg of the starting material from Example 8 in 5 cm 3 dimethylformamide is cooled to 0 ' and 0.8 cm 3 of a solution of chlorine in carbon tetrachloride (0.062 g chlorine per cm 3) is stirred for 1 hour at 0' and then add 20 cm3 of water containing a few drops of pyridine. The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water and evaporated in vacuo at room temperature. After treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid and crystallization from acetone-hexane, the residue gives the 21-acetate of 6 -, #, - chlorocortisone.

Nach den Angaben in den Beispielen 8 und 9 lassen sich die 2 1 -Acetate von A 5-9 -x-Chlor- und A 5-9#x-Fluor-3-äthylendioxy-pregnen-17-x,21-diol-1 1,20-dion über die entsprechenden Zwischenprodukte in die 21-Acetatevon 6,-N,9x-Dichlor-cortison und-6oc-Chlor-9a-fluorcortison überführen.According to the information in Examples 8 and 9 , the 2 1 -acetates of A 5-9 -x-chloro- and A 5-9 # x-fluoro-3-ethylenedioxy-pregnen-17-x, 21-diol- 1 convert 1,20-dione via the corresponding intermediates into the 21-acetates of 6, -N, 9x-dichlorocortisone and -6oc-chloro-9a-fluorocortisone.

Wird in den Beispielen 8 und 9 an Stelle des dort verwendeten Ausgangsstoffes vom 21-Acetat von A3-1-3-Äthoxy-pregnadien-17,x,21-diol-11,20-dion ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt eine Mischung der 21-Acetate von 6oc-und 6fl-Chlor-cortison, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoffgas das 21-Acetat von 6,x-Chlor-cortison liefert.If the starting material used in Examples 8 and 9 is 21-acetate from A3-1-3-ethoxy-pregnadiene-17, x, 21-diol-11,20-dione, the reaction product obtained is a mixture the 21-acetate of 6oc- and 6fl-chlorocortisone, which gives the 21-acetate of 6, x-chlorocortisone by treatment with hydrogen chloride gas.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von den 21-Acetaten von A3,5-9-x-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-17.--,#,21-diol-11,20-dion und A3,5-9,x-Fluor-3-äthoxypregnadien-17-x,21-diol-3,20-dion, als Endstoffe die 21-Acetate von 6-,c,9--,-Dichlor-cortison und 6x-Chlor-9x-fluor-cor-tison bzw. die entsprechenden 6fl-Chlorverbindungen.In an analogous manner, starting from the 21-acetates of A3,5-9-x-chloro-3-ethoxy-pregnadiene-17 .--, #, 21-diol-11,20-dione is obtained and A3,5-9, x-fluoro-3-ethoxypregnadiene-17-x, 21-diol-3,20-dione, as end products the 21-acetates of 6-, c, 9 -, - dichlorocortisone and 6x-chloro-9x-fluorocortisone or the corresponding 6fl-chlorine compounds.

Beispiel 10 Eine SuspensiorZ von 6 g des 21-Acetates von 2--4,-Methyl-cortison in einer Mischung von 7 em3 Äthyl-orthoformiat, 0,4 cm3 abs. Äthanol und 30 cm3 abs. Dioxan behandelt man mit 0,5 cm3 Dioxan, das 0,075 cm3 konz. Schwefelsäure enthält, rührt die Mischung während 5 Minuten heftig und läßt sie 20 Minuten bei 25# stehen. Dann gibt man 3 cm' Pyridin zu und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von 5 cm3 Methanol, das einige Tropfen Wasser enthält. Umkristallisation aus Methanol, das wenig Pyridin enthält, liefert das 21-Acetat von A3,-5-2--,-Methyl-3-Äthoxy-pregnadien-17-x,21-diol-1 1,20-dion.Example 10 A suspension of 6 g of the 21-acetate of 2-4 methyl cortisone in a mixture of 7 em3 ethyl orthoformate, 0.4 cm3 abs. Ethanol and 30 cm3 abs. Dioxane is treated with 0.5 cm3 of dioxane, which is 0.075 cm3 of conc. Contains sulfuric acid, the mixture is stirred vigorously for 5 minutes and allowed to stand at 25 # for 20 minutes. 3 cm of pyridine are then added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue crystallizes on the addition of 5 cm3 of methanol, which contains a few drops of water. Recrystallization from methanol, which contains little pyridine, gives the 21-acetate of A3, -5-2 -, - methyl-3-ethoxy-pregnadiene-17-x, 21-diol-1 1,20-dione.

5 g des obigen Enoläthers vermischt man mit 100 em3 Aceton, 20 CM3 Wasser und 2 g Natriumacetat, kühlt auf O# ab und behandelt mit 1,8 g N-Chlorsuccinimidund2cm3Eisessig.NacheinerStundeRühren bei O# wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser ge-waschen, getrocknet und aus Äther kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 2oc-Methyl-6fl-chlor-cortison erhalten wird. 5 g of the above enol ether are mixed with 100 cubic meters of acetone, 20 cm3 of water and 2 g of sodium acetate, cooled to O # and treated with 1.8 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm3 of glacial acetic acid. After stirring for one hour at O #, the mixture is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, with Washed water, dried and crystallized from ether, the 21-acetate of 2oc-methyl-6fl-chlorocortisone being obtained.

Ein langsamer trockener Strom Chlorwasserstoffgas wird bei einer Temperatur unter 18' in eine Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 150 cm3 Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden gießt man in Wasser, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 2m-Methyl-6oc-chlor-cortison erhalten wird. 2max 234 m#t; log e 4,15.A slow, dry stream of hydrogen chloride gas is passed into a solution of 3 g of the above compound in 150 cm3 of glacial acetic acid at a temperature below 18 '. After 2 hours, the mixture is poured into water, filtered, the residue is washed with water and crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate of 2m-methyl-6oc-chlorocortisone being obtained. 2max 234 m # t; log e 4.15.

Beispiel 11 Eine Lösung von 5 g des 21-Acetates von Desoxycorticosteron in 35 cm3 abs. Dioxan und 5 cm3 Äthylorthoformiat wird mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 5 cm3 Pyridin und so viel Wasser zu, bis das Reaktionsprodukt ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei das 21-Acetat von A 3,5-3-Äthoxy-pregnadien-21-ol-20-on erhalten wird, das bei 136 bis 138' schmilzt; UXID = -31' (Chloroform), 240 bis 242 m#t, log e 4,33.Example 11 A solution of 5 g of the 21-acetate of deoxycorticosterone in 35 cm3 abs. 150 mg of p-toluenesulfonic acid are added to dioxane and 5 cm3 of ethyl orthoformate and the mixture is stirred for 35 minutes at room temperature. Then 5 cm3 of pyridine and enough water are added until the reaction product precipitates. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from methanol, the 21-acetate of A 3,5-3-ethoxy-pregnadien-21-ol-20-one, which melts at 136 to 138 '; UXID = -31 ' (chloroform), 240 to 242 m # t, log e 4.33.

Eine Mischung von 4 g des obigen Enoläthers, 125 cm3 Aceton, 16 cm3 Wasser, 1,6 g Natriumacetat, 1,9 g N-Chlorsuccinimid und 1,6 cm3 Eisessig rührt man während einer Stunde bei 0 bis 5' und gießt dann in Wasser.A mixture of 4 g of the above enol ether, 125 cm3 of acetone, 16 cm3 of water, 1.6 g of sodium acetate, 1.9 g of N-chlorosuccinimide and 1.6 cm3 of glacial acetic acid is stirred for one hour at 0 to 5 ' and then poured into Water.

Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 21-Acetat von 6ß-Chlor-desoxycorticosteron erhaltenwird, dasbei 164bis 166'schmilzt; [XID=+65* (Chloroform); A."., 240 mp., log e 4,18. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig nach den vorhergehenden Beispielen erhält man daraus das 21-Acetat von 6x-Chlor-desoxycorticosteron, das bei 162 bis 164' schmilzt; [OCID = -1,-127' (Chloroform); 236 m#t, log e 4,19.The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and crystallized from acetone, the 21-acetate of 6β-chloro-deoxycorticosterone being obtained, which melts at 164 to 166 '; [XID = + 65 * (chloroform); A. "., 240 mp., Log e 4.18. Treatment with hydrogen chloride in glacial acetic acid according to the preceding examples gives the 21-acetate of 6x-chloro-deoxycorticosterone, which melts at 162 to 164 '; [OCID = -1, -127 '(chloroform); 236 m # t, log e 4.19.

Geht man von einem andern 21-Ester, z. B. vom 21-Benzoat oder 21-Önanthat von Desoxycorticosteron aus, so erhält man die entsprechenden 21-Ester von 6m- und 6ß-Chlor-desoxycorticosteron.If one goes from another 21-ester, z. B. from 21-benzoate or 21-enanthate of deoxycorticosterone, the corresponding 21-esters of 6m- and 6ß-chloro-deoxycorticosterone are obtained.

Aus den obigen 21-Estern erhält man das 6x- und 6ß-Chlor-desoxycorticosteron durch Hydrolyse nach den Angaben vom Beispiel 1, die wiederum in 21-Stellung verestert werden können.The 6x- and 6ß-chloro-deoxycorticosterone are obtained from the above 21-esters by hydrolysis as described in Example 1, which in turn can be esterified in the 21-position.

Beispiel 12 Eine Mischung von 5 g 3-Äthylenoläther von Progesteron, erhalten durch Mischung von Progesteron mit Äthyl-orthoformiat und p-Toluolsulfonsäure in Dioxanlösung, 2 g wasserfreiem Natriumacetat, 100 cm3 Aceton und 20 cm3 Wasser kühlt man auf 0 bis 5', gibt 3,9 g N-Chlorsuccinimid und 20 cm3 Eisessig zu und rührt die Mischung 1/, Stunde bei 0 bis 5'. Dann wird mit 250 cm3 Wasser verdünnt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 6ß-Chlor-progesteron vom F. 185 bis 187' erhalten wird.Example 12 A mixture of 5 g of 3-ethylenol ether of progesterone, obtained by mixing progesterone with ethyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid in dioxane solution, 2 g of anhydrous sodium acetate, 100 cm3 of acetone and 20 cm3 of water is cooled to 0 to 5 ' 3.9 g of N-chlorosuccinimide and 20 cm3 of glacial acetic acid are added and the mixture is stirred for 1/1 hour at 0 to 5 minutes. Then it is diluted with 250 cm3 of water and left to stand in the refrigerator overnight. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and crystallized from acetone, the 6β-chloro-progesterone having a melting point of 185 to 187 ' .

In eine Suspension von 3 g 6ß-Chlor-progesteron in 50 cm3 Eisessig leitet man zwischen 10 und 15' einen langsamen Strom von Chlorwasserstoffgas ein. Nach einer Stunde gießt man die Mischung in Wasser, nutscht vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das 61#-Chlorprogesteron erhalten wird, das bei 130 bis 132' Schmilzt; [XID = +130' (Chloroform), A."" 236 bis 238 m#t, log e 4,19.A slow stream of hydrogen chloride gas is passed into a suspension of 3 g of 6β-chloro-progesterone in 50 cm3 of glacial acetic acid for between 10 and 15 minutes. After one hour, the mixture is poured into water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and crystallized from ether, the 61 # -chlorprogesterone being obtained, which melts at 130 to 132 °; [XID = +130 ' (chloroform), A. "" 236 to 238 m # t, log e 4.19.

Beispiel 13 Wird der 3-Äthylenoläther von 17oc-Acetoxy-progesteron, aus 17,x-Acetoxy-progesteron nach den Angaben der vorhergehenden Beispiele erhältlich, nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, so erhält man das 6ß-Chlor-17x-acetoxy-progesteron, das nach KristallisationausAcetonbei220bis222'schmilzt;[x]D=+11' (Chloroform); A."" 240 m#t, log a 4,20. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Eisessig wird diese Verbindung zum 6,x-Chlor-17cc-acetoxy-progesteron isomerisiert, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 180 bis 181' schmilzt; [XID = +37' (Chloroform); 236 m#t, log s 4,20. EXAMPLE 13 If the 3-ethylenol ether of 17oc-acetoxy-progesterone, obtainable from 17, x-acetoxy-progesterone according to the information in the preceding examples, is reacted with N-chlorosuccinimide by the process described in example 12, the 6β-chlorine is obtained -17x-acetoxy-progesterone which, after crystallization from acetone, melts at 220 to 222 '; [x] D = + 11'(chloroform); A. "" 240 m # t, log a 4.20. By treatment with hydrogen chloride-glacial acetic acid, this compound is isomerized to 6, x-chloro-17cc-acetoxy-progesterone, which after crystallization from acetone-hexane melts at 180 to 181 °; [XID = +37 ' (chloroform); 236 m # t, log s 4.20.

Wird von andern 17oc-Estern ausgegangen, so erhält man die entsprechenden 17a-Ester von 6,ic- und 6ß-Chlor-17,x-hydroxy-progesteron.If other 17oc esters are used, the corresponding ones are obtained 17a-ester of 6, ic- and 6ß-chloro-17, x-hydroxy-progesterone.

Beispiel 14 Eine Mischung von 4 g des 21-Acetates von A3,5-9cc-Fluor-3-äthoxy-pregnadien-lIP,17x,21-triol-20-on, 2,1 g wasserfreies Natriumacetat und 120 CM3 Aceton kühlt man auf 0' ab und gibt 3,7 g N-Chlorsuccinimid und 2 cm3 Eisessig zu. Die Mischung rührt man 3 Stunden bei 0 bis 5' und fügt dann Eiswasser zu. Nach Stehen über Nacht bei etwa 0' wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum verdampft und aus Äther-Aceton, enthaltend wenig Pyridin, umkristallisiert, wobei der 21-Acetat von 6ß-Chlor-9-,-#-fluor-hydrocortison erhalten wird, 238 m#L, log e 4,17; [IXID = +40' (Chloroform).Example 14 A mixture of 4 g of the 21-acetate of A3.5-9cc-fluoro-3-ethoxy-pregnadiene-IIP, 17x, 21-triol-20-one, 2.1 g of anhydrous sodium acetate and 120 cm3 of acetone is cooled to 0 ' and 3.7 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm3 of glacial acetic acid are added. The mixture is stirred for 3 hours at 0 to 5 ' and then ice water is added. After standing overnight at about 0 ' , it is suction filtered, washed with water, evaporated in vacuo and recrystallized from ether-acetone containing a little pyridine, the 21-acetate of 6β-chloro-9 -, - # - fluorohydrocortisone being obtained becomes, 238 m # L, log e 4.17; [IXID = +40 '(chloroform).

Eine Mischung von 3 g der obigen Verbindung und 120 emß Eisessig vermischt man mit 4 cm3 konz. Salzsäure, läßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Wasser und nutscht den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das 21-Acetat von 6x-Chlor-9-#-fluor-hydrocortison erhalten wird, 235 m#L, log e 4,12; [XID = +92' (Chloroform).A mixture of 3 g of the above compound and 120 ems of glacial acetic acid is mixed with 4 cm3 of conc. Hydrochloric acid, the mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, diluted with water and the precipitate is filtered off with suction, dried and crystallized from acetone-hexane, the 21-acetate of 6x-chloro-9 - # - fluorohydrocortisone being obtained, 235 m # L, log e 4.12; [XID = +92 ' (chloroform).

In analoger Weise wird, ausgehend vom 21-Acetat von A3"l-9",c,-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-llp,17,x, 21-triol-20-on, das 21-Acetat von 6ß,9a-Dichlor-hydrocortison und 6,-4,9",#-Dichlor-h#,drocortison hergestellt.In an analogous manner, starting from the 21-acetate of A3 "l-9", c, -chloro-3-ethoxy-pregnadiene-llp, 17, x, 21-triol-20-one, the 21-acetate of 6ß, 9a-dichloro-hydrocortisone and 6, -4.9 ", # - dichloro-h #, drocortisone manufactured.

An Stelle der obigen 3-Äthoxyderivate können auch andere 3-Alkoxy-, wie das 3-Propoxyderivat als Ausgangsstoffe verwendet werden.Instead of the above 3-ethoxy derivatives, other 3-alkoxy, how the 3-propoxy derivative can be used as starting materials.

N-Chlorsuccinimid läßt sich durch N-Chloracetamid oder ein Hypochlorit eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ersetzen.N-chlorosuccinimide can be replaced by N-chloroacetamide or a hypochlorite replace an alkali or alkaline earth metal.

Der Ausgangsstoff dieses Beispiels läßt sich z. B. wie folgt herstellen: Eine Mischung von 5 - 9,x-Fluor-hydrocortison-21-acetat, 35 cm3 Dioxan, 5 em3 Äthyl-orthoformiat und 150 mg p-Toluolsulfonsäure rührt man 35 Minuten und gibt dann 5 em3 Pyridin und so viel Wasser, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist, zu. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das 21-Acetat von A 3,-I-9?x-Fluor-3-äthoxy-pregnadien-1 Iß, 17ix,21-triol-20-on vom F. 158 bis 162' erhalten wird, 240 m#t, log e 4,31. Beispiel 15 Eine Mischung von 4 g des 16,17-Diacetates von A3,1-3-Äthoxy-pregnadien-16oc,17x-diol-20-on, 2,1 g wasserfreies Natriumacetat und 120 cm3 Aceton wird auf 0' abgekühlt, dann mit 3,7 g N-Chlorsuccinimid und 2 cm 3 Eisessig versetzt und, wie im Beispiel 14 angegeben, weiterverarbeitet, wobei das 16,17-Diacetat von A4-6ß-Chlor-pregnen-16x,17cc-diol-3,20-dion erhalten wird, das sich mittels Salzsäure zum 16,17-Diacetat von A4 -6,x-Chlorpregnen-1 6cc, 1 7cc-diol-3,20-dion isomerisieren läßt; 2"", 236 bis 238 m#t; log e 4,17. An Stelle der obigen 16,17-Diacetate kann auch von höheren 16,17-Diestern ausgegangen werden, wobei die entsprechenden 16,17-Diester der obigen Endstoffe erhalten werden.The starting material of this example can be z. Produced, as follows: A mixture of 5-9, x-fluoro-hydrocortisone 21-acetate, 35 cm3 of dioxane, orthoformate Ethyl 5 em3 and 150 mg of p-toluenesulfonic acid is stirred 35 minutes and then 5 em3 pyridine and so plenty of water until the reaction product has completely precipitated. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol, the 21-acetate of A 3, -I-9? X-fluoro-3-ethoxy-pregnadien-1, 17ix, 21-triol-20-one from F. 158 to 162 ' obtained, 240 m # t, log e 4.31. Example 15 A mixture of 4 g of the 16,17-diacetate of A3,1-3-ethoxy-pregnadien-16oc, 17x-diol-20-one, 2.1 g of anhydrous sodium acetate and 120 cm3 of acetone is cooled to 0 ', then 3.7 g of N-chlorosuccinimide and 2 cm 3 of glacial acetic acid were added and, as indicated in Example 14, further processed, the 16,17-diacetate of A4-6ß-chloro-pregnen-16x, 17cc-diol-3.20 is obtained -dione, which can be isomerized by means of hydrochloric acid to 16,17-diacetate of A4 -6, x-Chlorpregnen-1 6cc, 1 7cc-diol-3,20-dione; 2 "", 236 to 238 m # t; log e 4.17. Instead of the above 16,17-diacetates, it is also possible to start from higher 16,17-diesters, the corresponding 16,17-diesters of the above end products being obtained.

Beispiel 16 Eine Mischung von 2 g Hydrocortison-21-acetat, 12 cm3 abs. Dioxan und 4,8 cm3 Trifluoressigsäureanhydrid rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in Eiswasser. Das Reaktionsprodukt wirdmitvierPortionenMethylenehlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Behandlung des Rückstandes mit Äther ergibt das rohe Hydrocortison-11-trifluoracetat-21-acetat, das nach Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 206 bis 207' schmilzt, [XID = +165,7' (Chloroform); A."" 238 bis 240 m#t, log e 4,17.Example 16 A mixture of 2 g of hydrocortisone-21-acetate, 12 cm3 abs. Dioxane and 4.8 cm3 of trifluoroacetic anhydride are stirred for 18 hours at room temperature and then poured into ice water. The reaction product is extracted with four portions of methylene chloride, the extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Treatment of the residue with ether gives the crude hydrocortisone-11-trifluoroacetate-21-acetate, which, after chromatography on aluminum oxide and crystallization from acetone-hexane, melts at 206 to 207 ' , [XID = +165.7' (chloroform); A. "" 238 to 240 m # t, log e 4.17.

Eine Mischung von 2 g des obigen Diesters, 24 cm3 abs. Dioxan, 2 cm3 Äthyl-orthoformiat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist, und läßt noch 1/, Stunde stehen. Dann gießt man in Wasser, kühlt ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21-acetat von A3,5 -3-Äthoxypregnadien-Ilfl,17ix,21-triol-20-on dar, [XID = +ZO' (Chloroform), Z."" 240 bis 242 m#t, log a 4,15. Das Produkt kann durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt werden, es kann aber auch ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.A mixture of 2 g of the above diester, 24 cm3 abs. Dioxane, 2 cm3 of ethyl orthoformate and 80 mg of p-toluenesulfonic acid are stirred at room temperature until everything has dissolved, and the mixture is left to stand for a further 1 /, hour. It is then poured into water, cooled and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue represents the 11-trifluoroacetate-21-acetate of A3,5 -3-Äthoxypregnadien-Ilfl, 17ix, 21-triol-20-one, [XID = + ZO '(chloroform), Z. "" 240 bis 242 m # t, log a 4.15. The product can be purified by crystallization from acetone-hexane, but it can also be used for the next stage without purification.

Das obige Rohprodukt wird mit 68 cm3 Aceton, 0,9 g wasserfreiem Natriumacetat, 9 cm' Wasser und 1,42 g N-Chlorsuccinimid vermischt und mit 0,9 CM3 Eisessig behandelt. Die Mischung rührt man '/,Stunde bei 0', gibt dann Kochsalzlösung zu und rührt noch 1/, Stunde bei W-. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand stellt das 11-Trifluoracetat-21-acetat von 6,x-Chlor-hydrocortison dar.The above crude product is mixed with 68 cm 3 of acetone, 0.9 g of anhydrous sodium acetate, 9 cm of water and 1.42 g of N-chlorosuccinimide and treated with 0.9 cm 3 of glacial acetic acid. The mixture is stirred '/' hour at 0 ', then sodium chloride solution is added and the mixture is stirred for a further 1 /, hour at W-. The reaction product is extracted with methylene chloride, the extract is washed with sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is the 11-trifluoroacetate-21-acetate of 6, x-chloro-hydrocortisone.

1 g des obigen Esters wird bei 0' mit 10 cm.3 Methanol, enthaltend 100 mg Kaliumhydroxyd, behandelt und 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist, ab-,enutscht, cl der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenehlorid umkristallisiert, wobei das 6#x-Chlor-hydrocortison erhalten wird. 1 g of the above ester is treated at 0 ' with 10 cm 3 of methanol containing 100 mg of potassium hydroxide and stirred for 2 hours under nitrogen. It is then neutralized with glacial acetic acid, diluted with water until the reaction product has completely precipitated, suction filtered, the residue washed with water, dried and recrystallized from methylene chloride, the 6 × chlorohydrocortisone being obtained.

Claims

PATENT CLAIMS 1. A process for the preparation of new 6x-Halogenpregnene, characterized in that 3-enol ethers or 3-ketals of compounds of the formula where RI, R 2 and R3 are hydrogen or a free or esterified hydroxyl group, R4 is hydrogen or a methyl group, X is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified hydroxyl group and those in 20- Position hydrogen and a free or esterified hydroxyl group or a free or ketalized oxo group, treated in a manner known per se with a chlorinating agent, the 6fl-chlorine compounds obtained epimerized in any order by treatment with an acidic agent, into the 6x-chlorine obtained -Compounds by known methods ketalized oxo groups in the 3- and / or 20-position hydrolyzed or 20-hydroxyl pen dehydrogenated Crup and esterified hydroxyl groups hydrolyzed or free hydroxyl groups esterified.

2. The method according to claim 1, characterized in that the chlorination is carried out with N-chlorosuccinimide, N-chloroacetamide, chlorine or phenyliodosodichloride. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the epimerization is carried out with hydrochloric acid. 4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that a 3-enol ether of cortisone - acetate, 9o # - chlorine - cortisone - acetate, 9a-fluoro-cortisone-ace, tat, hydrocortisone-1 1-trifluoroacetate-21 -acetate, 9cc-chloro- or 9-x-fluorohydrocortisone-acetate, 2o # -Methyl-cortisone-acetate, 2 (x-methyl-9x-chloro- or 2, -, c-methyl-9, x-fluorocortisone- acetate, A4-Pregneii-3,20-dione-17- "#, 21-diol-17,21-diacetate, A4-pregnen-3,20-dione-21-ol-acetate, progesterone, 17x-acetoxy-progesterone or another 17-ester of 17 # x-hydroxy-progesterone or Von A4-pregnen-3,20-dione-16%, 17% diol diacetate used as starting materials 5. Process according to Claim 1, characterized in that a 3,20-diketal of hydrocortisone, 9-x-chloro- or 9oc-fluoro-hydrocortisone or a 3-monoke, tal of cortisone acetate or 9-x-chloro or 9 # x-fluoro-cortisone acetate is used as starting materials. Considered publications: Experientia, Vol. 11, 10, 1946, pp. 408ff. Journ. Amer. Chem. Soc #, 77, 1955, pp. 3826ff.