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Verfahren zur Herstellung von 6 a-Chlorsteroiden Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Chlorsteroiden, insbesondere 6x-Chlor-16-methylsteroiden
der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und die Bindung zwischen C., und
C2 gegebenenfalls ungesättigt ist. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
zeigen eine starke progestative Wirkung. Weiterhin sind sie als Zwischenprodukte
zur Herstellung von neuen Nebennierenrindenhormonen brauchbar. Für diesen Zweck
kann in die 21-Stellung eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und in die 11-Stellung
eine sauerstoffhaltige Gruppe in an sich bekannter Weise eingeführt werden.
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Die neuen 6a-Chlorsteroide werden erhalten, wenn man ein d s-3-Hydroxy-16-methyl-20-ketopregnen
oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit Chlor in an sich bekannter
Weise umsetzt, in die erhaltene 5,6-Dichlorverbindung eine 17-ständige Hydroxy-
oder Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise, insbesondere über das entsprechende
20-Enolacylat-17,20-epoxyd, einführt, die 3-ständige Hydroxy-oder Acyloxygruppe
der erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, die so gewonnene
3-Keto-5,6-dichlorverbindung mit einer starken Säure behandelt, die erhaltene entsprechende
d 4-3-Keto-6a-chlorverbindung gegebenenfalls in 1(2)-Stellung in an sich bekannter
Weise dehydriert und/oder in 17-Stellung in an sich bekannter Weise verestert.
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Die Anlagerung von Chlor an die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
5 und 6 des Steroids wird folgendermaßen durchgeführt: Das Steroid wird in einem
geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, gelöst und 1 Moläquivalent Chlor,
beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, unter Kühlung, vorzugsweise bei
einer Temperatur zwischen - 70 und - 50° C, z. B. bei - 60° C, zugegeben.
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Eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 17 wird in die so hergestellte
5,6-Dichlorverbindung in an sich bekannter Weise eingeführt. Dieser Verfahrenssehritt
kann z. B. nach der Methode von Gallagher und Kritchevsky durch Umwandlung der 20-Ketoverbindung
in das entsprechende 20-Enolacylat erfolgen, beispielsweise durch Destillation einer
Lösung der Verbindung in Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators,
z. B. p-Toluolsulfonsäure, 17,20-Epoxydation durch Reaktion mit einer Persäure,
vorzugsweise Perbenzolsäure, und Spalten des. 17,20-Epoxydes mit Alkali, beispielsweise
durch 1stündige Reaktion mit 1°/,igzr methanolischer Kalilauge bei Zimmertemperatur.
Dabei können jedoch bestimmte Variationen in der Temperatur und Reaktionszeit vorgenommen
werden.
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Die Oxydation der 3-Hydroxyverbindung zum entsprechenden 3-Keton kann
unter verschiedenen Bedingungen, vorzugsweise durch Reaktion mit Chromsäure oder
Pyridin-Chromtrioxyd, erfolgen.
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Die Umwandlung der auf diese Weise hergestellten 3-Keto-5,6-dichlorverbindung
in das entsprechende-44-3-Keto-6a-chlorsteroid wird durch Behandeln der Verbindung
mit einer stärken Säure, vorzugsweise trockenem Chlorwasserstoff, vorgenommen..
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Die Veresterung der 17-Hydroxylgruppe kann in bekannter Weise durchgeführt
werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines
sauren Katalysators, entweder an einem 5a,6ß-Dichlor-16 -methyl-3,17a-dihydroxy-20-ketopregnan,
worauf das erhaltene 3,17-Diacylat selektiv in 3-Stellung verseift, oder an einem
A4- oder 41,4-3-Keto-17-hydtoxysteroid.
Als Veresterungsmittel können
eine organische oder anorganische Säure oder ein funktionelles Derivat derselben
verwendet werden, insbesondere Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, tert. Butylessigsäure,
Diäthylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capry1säure, Caprinsäure, Palmitinsäure,
',Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure,
Pimelinsäure, Weinsäure, Glykokoll, Alanin, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, ß-Phenylpropionsäure,
Furan-2-carbonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
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Die Einführung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
1 und 2 kann beispielsweise durch Reaktion mit Selendioxyd in einem nicht der Dehydrierung
unterliegenden Lösungsmittel, vorzugsweise tert. Butanol, und in Gegenwart katalytischer
Mengen Pyridin unter Stickstoff erreicht werden. Die Mischung wird eine gewisse
Zeit am Rückfluß gekocht, z. B. 12 bis 96 Stunden. Andererseits kann man die Doppelbindung
auch auf mikrobiologischem Wege, z. B. mit Hilfe von Corynebacterium simplex, einführen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Eine Lösung von 8 g 16ß-Methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on in 100 ml einige
Tropfen Pyridin enthaltendem Chloroform wurde auf - 60° C abgekühlt und langsam
unter Rühren mit einer gekühlten Lösung von Chlor in Chloroform, die 1,05 Moläquivalente
Chlor enthielt, versetzt. In anderen Versuchen wurde statt Chloroform Tetrachlorkohlenstoff
verwendet.
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Man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen, entfernte dann
überschüssiges Chlor durch Hindurchleiten von Luft und wusch die Lösung mit 5°/jger
Natriumcarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die
Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol -Benzol umkristallisiert. Man
erhielt 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß-ol-20-on.
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Eine Mischung von 8 g dieser Verbindung mit 3,6 g p-Toluolsulfonsäure
und 400 ml Essigsäureanhydrid wurde derartig langsam destilliert, daß innerhalb
48 Stunden 320 ml Destillat anfielen. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eiswasser
gegossen, das Produkt mit Äther ausgezogen, mit 5°/jger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand stellte das rohe 16ß-Methyl-5,6-dichlor-d'7<2o>-pregnen-3ß-20-diol-diacetat
dar.
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4 g dieses Rohproduktes wurden mit 1,2 Moläquivalenten Perbenzoesäure
in Benzollösung behandelt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann
mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand stellte das 16ß-Methyl-5,6-dichlor-17cx,20-oxidopregnan-3ß,20-diol-diacetat
dar. Eine reine Probe wurde durch Umkristallisation aus Aceton - Hexan erhalten.
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Die obengenannte rohe Verbindung wurde mit 2 1 0,5 n-Natronlauge in
50°/,igem Äthanol 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Nach schwachem Ansäuern
mit Essigsäure wurde das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingeengt und das
Produkt durch Zugabe von Eiswasser ausgefällt. Die Fällung wurde abfiltriert, mit
etwas kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol - Aceton umkristallisiert.
Man erhielt das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on.
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26,7 g Chromsäure wurden in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst
und mit Wasser auf insgesamt 100 ml verdünnt. Eine geringe Menge dieser Lösung wurde
tropfenweise einer Suspension von 900 mg 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on
in 30 ml frisch über Kaliumpermanganat destilliertem Aceton bei einer Temperatur
zwischen 10 und 15° C unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben, bis die rotbraune
Färbung in der Lösung bestehen blieb. Nach weiterem 5minutigen Rühren wurde die
Mischung mit Wasser verdünnt. Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-17ec-ol-3,20-dion.
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In eine Lösung von 700 mg dieser Verbindung in 50 ml Eisessig wurde
2 Stunden ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach
dem Eingießen in Eiswasser wurde die Temperatur unterhalb 15' C gehalten,
die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, das Produkt getrocknet und aus Aceton
- Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 6a-Chlor -16-methyl-d 4-pregnan-17x-ol-
3,20-dion; ?@,x 238 m#t, log a 4,15.
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Eine Lösung von 500 mg dieser Verbindung in 50 ml Benzol ließ man
mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg Toluolsulfonsäure 48 Stunden bei etwa 25°
C reagieren. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation
aus Aceton-Hexan ergab das 6x-Chlor-16ß-methyl-44-pregnen-17a-ol-3;20-dion-acetat;
Amax 238 m#t; log s 4,15.
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In analoger Weise wurden auch die 17-Ester der Propionsäure, Valeriansäure,
Hexahydrobenzoesäure und der ß-Phenylpropionsäure bereitet.
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Eine Mischung von 500 mg der obengenannten Verbindung in 25 ml tert.Butanol
mit 200 mg frisch sublimiertem Selendioxyd und einigen Tropfen Pyridin wurde unter
Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß gekocht, danach durch Deatomcenerde, bekannt unter
dem Handelsnamen Celit, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, 1 Stunde zur Entfärbung mit Holzkohle
gekocht und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der
Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Umkristallisation des
Produktes aus Methanol - Wasser lieferte das 6a-Chlor-16ß-methyl-41,4-pregnadien-17a
- o1- 3,20 - dionacetat. Amax 242 m#t; log E 4,21. Beispiel 2 500 mg gemäß Beispiel
1 hergestelltes 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17oc-diol-20-on wurden, wie im
Beispiel 1 beschrieben, mit Essigsäureanhydrid in das entsprechende Diacetat umgewandelt.
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Eine Lösung von 700 mg dieses Diacetats in 7 ml 70 mg Kaliumhydroxyd
enthaltendem Methanol wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden reagieren gelassen und
dann mit Wasser verdünnt. Die Fällung
wurde gesammelt, mit Wasser
neutral gewaschen, getrocknet und aus Aceton - Hexan umkristallisiert. Man erhielt
das 16ß-Methyl-5,6-dichlorpregnan-3ß,17a-diol-20-on-17-monoacetat.
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Bei der nachfolgenden Behandlung dieser Verbindung mit Chromsäure
und trockenem Chlorwasserstoff, wie für diese Reaktion im Beispiel 1 beschrieben,
erhielt man das 6a-Chlor-16ß-methyld 4-pregnen-17a-ol-3,20-dion-acetat; 7@max 238
m#t; log E 4,15.
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Beispiel 3 Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 16x-Methyl-d5-pregnen-3ß-ol-20-on
in das 6x- Chlor-16x -methyl-d 4-pregnen-17a- o1- 3,20- dion Ama#, 238 m#L; log
s 4,18, und in das 6a-Chlor-16a-methyl-dl,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion umgewandelt;
Amaz 242 m#t; log e 4,22.
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Die Veresterung dieser Verbindung, z. B. mit Trimethylessigsäureanhydrid,
Buttersäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid,
liefert die entsprechenden Ester.