DE1100034B - Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natrium-acetylsalicylats mit Natriumbicarbonat - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natriumacetylsalicylats mit Natriumbicarbonat Die Acetylsalicylsäure ist seit langen Jahren als wichtiges Chemotherapeutikum in der Heilkunde eingeführt, vor allem wegen ihrer hervorragenden Wirkung als Analgetikum und bei der Behandlung rheumatischer Zustände. Wegen ihrer sehr geringen Löslichkeit in Wasser (1 : 300) wird die Acetylsalicylsäure im wesentlichen in Form fester Präparate oral oder rektal in Olemulsionen verwendet.
• Demgegenüber zeichnen sich die wasserlöslichen Salze durch eine erheblich größere Löslichkeit aus, dementsprechend schnellere Resorption im Darm, zum Teil durch fast völlige Geschmack- und vollkommene Reizlosigk-eit der trinkfertigen Lösung (1 :50). Die Lösungsgeschwindigkeit der meisten Salze beträgt nur wenige Sekunden. Die Salze können infolge dieser Eigenschaften in erheblich größeren Mengen, bis zu 12 g und mehr im Tag, oral und ohne jegliche Bcschwerden oder lästige Nachwirkungen appliziert werden.
• Salze der Acetvlsalicvlsäure waren schon vor über 50 Jahren im Handel, aber nur vorübergehend. Das damalige Interesse wird bekundet durch folgende Patentschriften, bei deren Alifzählung zugleich der wesentliche Inhalt wiedergegeben ist: deutsche Patentschrift 218 467 (1909), Herstellung von Natron- und Lithiumsalzen der Acetylsalicylsäure durch Einwirkung der basischen und sauren Komponenten aufeinander, wobei für 180 Gewichtsteile [= Teile] (1 Mol) Acetylsalicylsäure, 53 Teile Soda und 150Teile Aceton oder 260Teile Methylalkohol verwendet werden; deutsche Patentschrift 270 326 (1913), dasselbe mit 150 Teilen Essigester und Nachbehandlung mit Äther; deutsche Patentschrift 276 668 (1915), dasselbe mit 150 Teilen Ameisensäureester und Nachbehandlung mit Äther; deutsche Patentschrift 286 691 (1915), dasselbe mit 37 Teilen Methylalkohol und Äthernachbehandlung oder für Lithiumsalz mit 60 bis 75 Teilen Methylalkohol oder wasserfreiem Alkohol oder Ketonen sowie Äthernachbehandlung. Dieses letzte Verfahren zeigt zwar gegenüber dem vorhergehenden einen gewissen Fortschritt wegen der geringeren Menge Flüssigkeit, weist aber auch den grundsätzlichen Nachteil der zuvor erwähnten bekannten Verfahren auf, nämlich die Verwendung organischer Lösungsmittel; deutsche Patentschrift 375181 (1921), bei der es sich aber nicht um ein auf chemischem Wege hergestelltes Salz, sondern um eine mechanische Mischung von Calciumcarbonat mit Acetylsalicylsäure handelt, bei der die Salzlösung sich bei Ingebrauchnahme mit Wasser in statu nascendi bildet. Produkte nach diesem Verfahren befriedigen nicht hinsichtlich ihrer Löslichkeit und ihres Geschmacks.
• Chemisch hergestellte Natriumsalze der Acetylsalicylsäure sind nicht im Handel, auch in der deutschen Pharrnakopoe nicht verzeichnet, was beweist, daß der diesbezügliche Stand der Technik heute noch derselbe ist wie vor 50 Jahren.
• Somit ist offenbar, daß erhebliche Schwierigkeiten bei der Herstellung dieser Salze vorhanden sein müssen, wenn diese trotz ihrer großen Überlegenheit über die freie Säure in der Heilkunde nicht eingesetzt werden. Diese Schwierigkeiten werden durch die Erfindung überwunden.
• Das neue Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Deppelsalzen desselben mit Natriumhicarbonat ist dadurch gekennzeichnet, daß die Säure im festen Zustand mit Natriumbicarhonat oder mit Natriumcarbonat im Molverhältnis 1 : 1 bzw. 1 : 2 und ohne oder unter so gelindem Erwärmen, daß keine merkliche Verseifung der Acetylsalicvlsäure erfolgt, und in Gegenwart einer solch geringen Wassermenge, die zum Anfeuchten der Reaktionsmischung und damit zum Einleiten der Reaktion ausreicht, derart umgesetzt wird, daß am Ende der Reaktion das Reaktionsprodukt in fester Form vorliegt.
• Es genügt, auf 1 Mol Acetylsalicylsäure 1 Mol Wasser zu nehmen, dessen Menge je nach der Größe des Einsatzes in geringem Maße variiert werden kann. Die Reaktionstemperatur sinkt nach Zugabe des Natriumbicarbonats zu der feuchten Säure bzw. des Wassers zu der Mischung der beiden Komponenten erheblich, soll bei Fortschreiten der Reaktion erhöht werden und 30 bis 35' C nicht wesentlich üb#erschreiten. Das entstehende Reaktionswasser bewirkt den Fortgang der Reaktion bis zu dem Punkt, wo eine Probe in kaltem Wasser im Reagenzglas sich leicht ohne Kohlensäurcentwicklung löst. Bei Beendigung der Reaktion, liegt das fertige Salz (Natriumacetylsalicylat bzw. Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbona,t) zunächst als Dihydrat oder in Mischung mit Monohydrat in fließbarer Grießform vor. Es enthält keine Salicylsäure. Der Prozeß ist in etwa 2 Stunden beendet. Zweckmäßig trocknet man das Salz bei mäßig erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Va-kuum.
• Bei Aufbewahrung in einem geschlossenen Gefäß ist das Produkt unbegrenzte Zeit trocken und leicht wie Grieß fließbax. Die Lösbarkeit z. B. des Doppelsalzes beträgt 1 : 3,75 bei 15' C oder 1 : 1,9 bei 35' C, gegenüber der freien Säure 1 :300 bzw. 1 : 100. Die zum Einnehmen fertige Lösung 1 :50 ist gekhmack-und völlig reizlos. Der pH-Wert ist etwa. 7. Das nach dieser Methode hergestellte Salz ist gegenüber den Mischprodukten hochprozentig. Das Doppelsalz enthält 70% Natriumacetylsalicylat und 300/9 Natriumbicarbonat. Es hält sich ohne die medizinische Wirkung beeinflussende Veränderung sehr lange Zeit.
• Also eine so geringe Wassermenge, wie sie beispielsweise zum leichten Anfeuchten der sehr schwer wasserlöslichen Acetylsalicylsäure ausreicht, genügt, um die Umsetzung zwischen der Acetylsalicylsäure und der basischen Komponente einzuleiten. Das bei dem Prozeß neben der Kohlensäure entstehende Reaktionswasser sorgt für ein stetiges Voranschreiten der Umsetzung, so daß schließlich ein bereits trockenes kristallines Produkt von neutraler Reaktion vorliegt.
• Beispiel 1 Herstellung von Natriumacetylsalieylat 180 g Acetylsalicylsäure werden mit 25 g Wasser angefeuchtet und anschließend unter Rühren mit 90 g Natriumbieaibonat innerhalb 90 Minuten portionsweise versetzt. Die Umsetzung beginnt bei Zimmertemperatur, die allmählich bis auf 30' C gesteigert wird. Etwa 1 Stunde nach Beendigung des Eintragens, wenn eine Probe in kaltem Wasser löslich ist, ist die Reaktion beendet. Das Produkt liegt dann als eine derbe Kristallmasse des Natriumacetylsalicylats vor. Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen erhält man etwa 220 g.
• Beispiel 2 Herstellung des Doppelsalzes Natriumacetylsalicylat - Natriumbicarbonat.
• 180 g Acety1s2,licylsäure und 175 ) g Natriumhicarbonat werden innig miteinander vermischt, auf etwa 35'C vorgewärmt und mit 25 g Wasser versetzt. Es tritt sofort unter Kohlensäureentwicklung eine ruhig verlaufende Reaktion ein unter erheblicher Erniedrigung der Temperatur, die allmählich auf 35' C witüer gesteigert wird. Nach etwa 10 Minuten tritt eine Umwandlung der amorphen Masse in feine Kristalle ein, die nach 2 Stunden beendet ist. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe im Reagenzglas in kaltem Wasser sich ohne Kohlensäurcentwicklung leicht löst. Gegebenenfalls setzt man noch etwa 2 g Wasser nach. Das gebildete Doppelsalz mit 2 Mol Kristallwasser gibt beim Stehen am trockener Luft 1 Mol Kristallwasser ab und verliert den Rest bei etwa 35 bis 40' C. Die Ausbeute beträgt 293 g (einschließlich der 7 g überschüssiges Natriumhicarbonat beim Einsatz). -

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natriumacetylsalicylats mit Nati:iumhicaxbonat, dadurch gekennzeichnet, daß die AcetylsaJicylsäure in festem Zustand mit Natriumhic#arbonat oder Natriumcarbonat im Molverhältnis 1 : 1 bzw. 1 : 2 und ohne od& unter so gelindem Erwärmen, daß keine merkliche Verseifung der Acetylsalicylsäure erfolgt, und in Gegenwart einer so geringen Wassermenge, wie zum Anfeuchten der Reaktionsmischung und damit zum Einleiten der Reaktion genügt, derart umgesetzt wird, daß am Ende der Reaktion das Umsetzungsprodukt in fester Form vorliegt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 375 181, 286 691, 218467.