DE859057C - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Penicillins oder von freiem Penicillin aus Salzen des Penicillins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Penicillins oder von freiem Penicillin aus Salzen des Penicillins Beider Herstellung von Penieillinpräparaten b-,-steht oft die Aufgabe, aus gewissen Salzen des Penicillins andere Salze oder freies Penicillin herzustellen: Dies ist u. a. .dadurch begründet, daß die Salze des Penicillins, die am leichtesten in reiner kristallinischer Form gewonnen werden, nicht dieselben sind wie die, die am meisten in der Medizin verwendet werden.
• Wenn man z. B. aus unreinen Penicillinpräparaten reine kristallinische Salze dies Penicillins herstellen soll, wählt man in der Regel das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Ammoniums.alz oder Salze gewisser tertiärer Amine, wie z. B. die Penicillinsalze dies Triäthyl-amins, :dies Ät'hylpiperi(d!ins öder des Diäthyl.aminoärhyl-p-aminobenzoates, da diese Penicillinsalze aus stark verunreinigten Lösungen in sehr reinem Zustand willig kristallisieren.
• Bei paranteraler Eingabe dies Penicillins wird aber vorzugsweise das Natrium-salz des Penicillins verwendet, während die obenagenannten Salze nur selten direkt verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung zielt daher auf ein Verfahren zur Umbildung von Penicillinsalzen erstgenannter Art zu dem Natriumsalzdes. Penicillins oder zu' freiem Penicillin.
• Die Umbildung der bei der Kristallisation gebildeten Penicillinsalze zum Natriumsalz geht in der Regel in .der Weise vor sieb, d@aß man das Ausgangsmaterial, wenn dieses ein wasserlösliches Penicillinsalz ist, in Wasser löst, die Lösung ansäuert und das frei gemachte Penicillin mit einem organischen Lösungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, extrahiert. Die dadurch gebildete Lösung ,des freien Penicillins wird danach mit einer wäßrigen Lösung v an Natriumhydroxyd extrahiert, und die dabei gebildete Lösung vom Natriumsalz des Penicillins wird bei mäßiger Temperatur eingedampft (Gefriertrocknen).
• Dieses Verfahren ist aber weitläufig und verluistbringgend. Dazu kommt, daß :das Natrium,sadz dies Penicillins in zwei Modifikationen existiert, und zwar einer amorphen und einer kristallinischen. Die therapeutische Verwendbarkeit der zwei Modifikationen ist,dieselbe, aber während die kristallinische Form stabil ist, selbst bei hohen Temperaturen, ist die amorphe Form im höchsten Grad unstabil. Der Rückstand des Gefriertrockenprozesses besteht aus der amorphen Form. Wenn diese in die kristallinische Form gebracht werden soll, muß dazu eine Behandlung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder Aceton, vorgenommen, wenden, wodurch das, Verfahren noch weitläufiger gemacht wird.
• Ist,das Ausgangsmaterial ein Penicillinsalz, das in Wasser schwer löslich ist, z. B, das Penicillinsalz dies Diäthylaminoäthyl-p-aminoben@zoate!s, so ist dieses Verfahren nicht verwendbar, und eine direkte Umbildung der in Wasser unlöslichen Penicillinsalze zum Natriumsalz bietet im ganzen recht große Schwierigkeiten.
• Bei dem Verfahren zur Herstellung von Natriumsalz des Penicillins oder von freiem Penicillin aus Salzen ,dies Penicillins, z. B. den Kalium-, Calcium-oder Ammoniumsalzen, oder Salzen gewisser tertiärer Amine, z. B. Triäthylamin, das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, werden diese Mängel dadurch beseitigt, d@aß eine Lösung eines Penicillinsalzes in einem wasserfreien oder beinahe wasserfreien, eventuell sogar scharf getrockneten, polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, oder einer Mischung solcher untereinander, oder einem solchen mit nichtpolaren Lösungsmitteln, z. B. mit Chloroform, gemischt, in Berührung mit einem Kationenaustauscher, mit Natriumionen besetzt, sofern dass Natriumsalz dies Penicillins hergestellt werden soll, oder mit Wasserstoff besetzt, sofern freies Penicillin hergestellt werden soll, gebracht wird. Die UmNl.dung der als Ausgangsmaterial verwendeten. Salze zum Natriumsalz des Penicillins oder zum freien: Penicillin geht dabei schnell und verlustfrei, und das dabei gewonnene Natriumsalz des Penicillins oder das freie Penicillin kann in Lösung verwendet werden, oder die Lösung kann weiterverarbeitet werden, um eventuell ein kristallinisches Produkt zu erhalten.
• Bei diesem Verfahren erhält man die besten Bedingungen dafür, daß das bei der Ionenaustausc'hung gewonnene Produkt direkt auskristallisieren kann, nachdem die Lösung von dem Ionenaustauscher entfernt ist. Von Alkoholen, die als polare Lösungsmittel verwendet werden können, sind insbesondere niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, zu nennen. Das Verfahren kann sowohl bei wasserlöslichen als auch bei wasserunlöslichen Penicil.lins.alzen verwehdet werden.
• Bei Ausführung des Verfahrens kann man sodann. das Ausgangsmaterial in dem gewählten organischen Lösungsmittel lösen, wonach die Lösung durch eine Säule, :die die Natriumform eines Kationenaustauschers enthält" geleitet wird. Die an den Ionjenaustauscher geknüpften Natriumionen werden dabei mit den in der Lösung befindlichen Kationen ausgetauscht, und man bekommt dadurch eine Lösung des Natrium.salzes des Penicillins. Statt :den Kationenaustauscher in der Natriumform zu benutzen, kann- man auch einen solchen mit Wasserstoffionen besetzt benutzen, wodurch man eine Lösung des freien Penicillins erhält.
• Aus d er Lösung ,des Natrium.salzes kann man das kristallinische Natriumsalz erhalten, z. B. beim Zusetzen eines Lösungsmittels, in welchem das Natriumsalz unlöslich ist oder aus welchem es kristallinisch ausgeschieden werden kann. Dieser Zusatz kann z. B. Äther, Amylacetat oderhöhere Alkohole, wie Butanol und Amylalkohol, sein. Man:- kann auch das Ionenaustausahen bei verhältnismäßig hoher Temperatur vornehmen und: die Auskristallisation bei Abkühlung der durch die Ionenaustauschung gebildetenLösung zustande bringen. Dieses Verfahren ist dann zweckmäßig, wenn Butanol als Lösungsmittel verwendet wind.
• Die Ausbeute des erfindunigsglemäßen Verfahrens ist in der Regel groß, auch wenn -das freie Penicillin oder dessen Natriumsalz in kristallinischer Form hergestellt werden soll. Es ist z. B. möglich, go °/o des Penicillins in der Form des kristallinischen Natriumsalzes zu gewinnen.
• Prinzipiell kann als Ionenaustauscher irgendwelche als Kationenawstauscher geeignete Substanz verwendet werden; die organischen. Ionenaustauscher auf Kunstharzbasis: sindi, aber oft besonders zweckmäßig.
• Die Erfindung soll in dem Folgenden durch einige Ausführungsbeispiele illustriert werden. Beispiel r 39 Kaliumsalz :dies Penicillins (1q.50 Einheiten pro Milligramm) werden in 5o cm3 wasserfreiem Methanol gelöst und durch eine Säule von 12 g eines organisdhenIonieniaustauschers, (Natriumform) geleitet. Die Säule ist 15 cm lang und z,8 cm im Durchmesser, und die Flüssigkeit wird' mit einer Gesc'hwinidigheit von 3 cm3 pro Minute hindurchgeleitet.
• Es wird mit 5o cm3 Methanol gewaschen. Dadurch wird das Natriumsalz- des Penicillins gelöst, und durch Probeentnahmen wird bestimmt, wann die ganze Menge des Natriumsalzes, gelöst ist, d. h. wann .das Methanol frei von Penicillinsalz ist. Zur Methanollösung wird dann das vierfache Volumen trockenen Äthers zugesetzt. Das auskristallisierte Penicillinsalz wird abfiltriert und; getrocknet. Ausbeute 2,3 g Natriumsa12 in einer Stärke von 164o Einheiten pro. Milligramm, d. h.. 87% des Theoretischen.
• Beispiel 7, 3 g Triäthylaminsalz des Penicillins (13¢o Einheiten pro Milligramm) werden in 50 cm3 wasSerfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird durch eine Säule vorn 18 g eines organischen Ionenaustauschers (Natriumfarm), wie im Beispiel i besdhrieben, geleitet.
• Nach Waschen (der Säule mit 75 cm3 Methanol werden zu dem Teil des, Methanols, der das Penicillin.salz enthält, io cm3 n#-Butanol, zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum bei etwa 30°' C ab-.destilliert. Das, auskristallisierte Salz wird abfiltriert und getrocknet.
• Ausbeute 2,22 g Natriumsalz (166o Einheiten pro :Milligramm), d. h. 92% des Theoretischen. Beispiel 3 Bei einem Verfahren genau wie im Beispiel i erhält man mit 39 Äthylpiperidinsalz dis Penicillins als Ausgangsmaterial 2,i2 g vom Natriumsalz des Penicillins _(166o Einheiten pro Milligramm), d. b. eine Ausbeute von 89% des Theoretischen. Beispiel 4 3 g Penicillinsalz des Diäthylaminoät'hyl-p-aminobenzoates (iooo Einheiten pro Milligramm) werden in einer Mischung von 4o cm3 wasserfreiem Alkohol und, io cm3 Aceton. gelöst, und die Lösung wird durch 2o g lonenaustauscher wie im Beispiel i geleitet. Nach Auswaschen, der Säule mit 5o cm3 der Alkohol-Aceton-Mischung wind der Teil dies Lösungsmittels, der das Natriumsalz des Penicillins enthält, mit io cm3 Isioamylal'lcohol gemischt, und es wird im Vakuum bei etwa 30°' C destilliert, bis der Äthylalkohol und das Aceton beseitigt sind.
• INTach Abkühlung bis ö°' C wirdi das Natriumsalz abfiltriert.
• Ausbeute 1,53 g Natriumsalz (16io Einheiten pro Milligramm), .d,. h. 82% dies Theoretischen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Penicillins oder von. freiem Penicillin aus Salzen des Penicillih,s, z. B. dem Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalz, oder Salzen gewisser tertiärer Amine, z. B. Triäthylamin, da-.durch gekennzeichnet, daß eine Lösung eines Penicillinsalzes in einem wasserfreien oder beinahe wasserfreien, eventuell sogar scharf getrockneten, polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, o-dier einer Mischung solcher untereinander, oder einem solchen mit nichtpolaren Lösungsmitteln, z. B. mit Chloroform, gemischt, in Berührung mit einem Kationenaustauscher gebracht wird, der mit Natriumionen, sofern das Natriumsalz des Penicillins hergestellt werden soll, oder mit Wasserstoffionen, sofern freies Penicillin hergestellt werden soll, besetzt ist.