DE218467C

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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 218467 KLASSE 12 #. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 5. April 1908 ab.

Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 15517/1902 gelingt die Darstellung von Salzen der Acetylsalicylsäure dadurch, daß man Acetylsalicylsäure in einem Alkohol, einem Äther, einem Ester, Aceton, einem Kohlenwasserstoff, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder einer

■ Mischung von zweien oder mehreren der Flüssigkeiten löst oder suspendiert, durch Hinzugabc einer Lösung von kaustischem Alkali oder von Alkalialkoholat in einem öder mehreren der erwähnten Lösungs- oder Suspensionsmittel neutralisiert und das Alkalisalz durch weitere Hinzugabe von Äther oder einer anderen Flüssigkeit von analoger fällender Wirkung, wenn die angewandte Menge Äther (oder einer anderen Flüssigkeit von analoger fällender Wirkung) zur völligen Fällung nicht ausreichte, ausfällt.

Diesem Verfahren haften zwei Nachteile an. Es ist sehr kostspielig und es liefert kein ' zur pharmazeutischen Verwendung geeignetes Produkt.

Versetzt man eine Lösung oder Suspension von Acetylsalicylsäure in einem der oben angeführten Mittel mit einer Suspension von Alkalihydroxyd oder Alkalialkoholat inirgcnd-. einem der Mittel, so wird stets, wenn die Art ■■ und die Menge des Lösungsmittels oder Suspensionsmittels derart gewählt wird, daß eine unmittelbare Ausscheidung des Alkalisalzes der. Acetylsalicylsäure stattfindet, auch beim besten Durchrühren der Masse etwas Alkalihydroxyd bzw. Alkalialkoholat von dem sich bildenden Alkalisalz der. Acetylsalicylsäure eingeschlossen. Wird die Art und die Menge der Lösungs- oder Suspensionsmittel derart gewählt, daß zunächst eine Lösung eintritt, so findet stets auch beim vorsichtigsten Arbeiten (langsames Hinzugeben der Alkalihydroxyd- bzw. Alkalialkoholatsuspension, gutes Rühren und-Kühlen) eine teilweise Verseifung der Acetylsalicylsäure statt, die sich in einem sehr unangenehmen Geschmack der entstandenen Verbindung äußert. Versetzt man die Lösung oder Suspension von Acetylsalicylsäure mit einer Lösung von Alkalihydroxyd oder Alkalialkoholat, beispielsweise in Alkohol (langsam, unter gutem Rühren und Kühlen), so tritt stets eine teilweise Verseifung ein.

Zum Ausfällen des acetylsalicylsauren Alkalis ist eine beträchtliche Menge Äther erforderlich. Äther ist das einzige Fällungsmittel, welches in diesem Falle praktisch in Betracht kommt. Bei der Anwendung anderer organischer Flüssigkeiten, z. B. Aceton, findet die Fällung des acetylsalicylsauren Natriums überhaupt nicht statt, oder es fallen schleimige Produkte aus,-wie beispielsweise bei Anwendung von Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff.

Löst man beispielsweise die erforderliche Menge Natrium in der eben ausreichenden Menge Alkohol, also in 12,5 Gewichtsteilen der angewandten Natriummenge, und neutralisiert mit dieserLösting langsam unter gutem Rühren und Kühlen eine Suspension von Acetylsalicylsäure in ein, zwei, drei oder mehr

Teilen Äther, so ist bis zur völligen Abscheidung des acetylsalicylsauren Natriums das Dreizehnfache vom Gewicht der angewandten Acetylsalicylsäure an Äther erforderlich. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist von unangenehmem Geschmack und enthält stets Natriumacetat und Natriumsalicylat. Beim Versetzen der wässerigen Lösung des Produktes mit einem Tropfen einer verdünnten Eisenchloridlösung entsteht eine starke Rotviolettfärbung. Die durch Ansäuern mit Salzsäure aus der wässerigen Lösung des nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Produktes ausfallende Acetylsalicylsäure enthält stets beträchtliche Mengen von Salicylsäure (starke Eisenchloridreaktion).

Es wurde nun gefunden, daß Lösungen und Suspensionen von Acetylsalicylsäure in gewissen organischen Flüssigkeiten beim inni-

ao gen Vermischen mit kohlensauren Alkalien mit diesen unter Kohlensäureentwicklung und Bildung von Salzen der Acetylsalicylsäure reagieren. Am besten gelingt die Reaktion bei Verwendung von Methylalkohol oder geringe Mengen Wasser enthaltendem Aceton als Lösungs- oder Suspensionsmittel. Das Alkalisalz der Acetylsalicylsäure geht hierbei in Lösung und läßt sich aus der filtrierten Lösung mit Äther fällen. . .

Daß die Verwendung von Alkalicarbonaten zur Darstellung von Alkalisalzen unter den erwähnten Arbeitsbedingungen zum Ziele führen würde, war nicht von vornherein vorauszusehen, denn Alkalicarbonate sind im Gegensatz zu Älkalihydraten völlig unlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol und Aceton. Die Darstellung der Alkalisalze der Acetylsalicylsäure in reiner, fester Form unter Anwendung von Alkalicarbonaten als Neutralisierungsmittel konnte nur auf Grund des eigentümlichen Verhaltens einiger bestimmter organischer Lösungsmittel ermöglicht werden. Als sehr geeignet hat sich der Methylalkohol erwiesen.

Löst oder suspendiert man Acetylsalicylsäure in absolutem Methylalkohol, so tritt bei Hinzugabe von calcinierter Soda eine rasch verlaufende Reaktion ein. Die Kohlensäureentwicklung ist so stark, daß die Zugabe von calcinierter Soda in kleinen Portionen erfolgen muß. Nach kurzem Rühren ist die Umsetzung beendigt.

Ähnlich wie Methylalkohol verhält sich Aceton. Bei Verwendung von Aceton ist es jedoch zweckmäßig, eine geringe .Wassermenge hinzuzufügen, um zu verhüten, daß eine Ausscheidung von acetylsalicylsaurem Alkali stattfindet, ehe die Reaktion zu Ende geführt ist.

Andere für das vorliegende Verfahren geeignete organische Lösungsmittel konnten bis

her nicht gefunden werden. Die Reaktion verläuft entweder äußerst langsam (wie beispielsweise bei Anwendung von Äther), oder es findet überhaupt keine Reaktion statt (wie beispielsweise bei Anwendung von Chloroform).

B e i s ρ i e 1 ι. ί

ioo Gewichtsteile Acetylsalicylsäure werden in 140 Gewichtstcilcn Methylalkohol suspcndiert und mit 28 Gewichtsteilcn gesiebter calcinierter Soda gut durchgerührt. Nach kurzer Zeit entsteht fast völlige Lösung. Es wird sofort filtriert und das acetylsalicylsäure Natrium mit etwa 400 Gewichtsteilen Äther unter gutem Rühren ausgefällt. Das kristallinisch ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit etwas Äther gewaschen und im Vakuum bei möglichst niedriger Temperatur getrocknet.

B e i s ρ i e 1 2.

100 Gewichtsteile Acetylsalicylsäure werden in 80 Gewichtsteilen 5 Prozent Wasser enthaltendem Aceton suspendiert und mit 28 Gewichtsteilen gesiebter, calcinierter Soda gut durchgerührt. , Nach einiger Zeit tritt fast völlige Lösung ein. Es wird sofort filtriert und das acetylsalicylsäure Natrium mit 300 bis 400 Gewichtsteilen Äther unter gutem Rühren ausgefällt.

Es ist also kaum V₄ bis V_n von der bei dem eingangs erwähnten Verfahren benötigten Menge Äther erforderlich, so daß die Verluste beim Zurückgewinnen des Äthers entsprechend geringer werden.

B e i s ρ i e 1 3.

100 Gewichtsteile Acetylsalicylsäure werden in 140 Gewichtstcilcn Methylalkohol suspendiert und mit 20 Gewichtsteilen Lithiumcarbonat verrührt. Es tritt eine sehr stürmische Reaktion ein. Die Umsetzung ist nach wenigen Minuten vollständig. Die Abscheidung des Lithiumsalzes der Acetylsalicylsäure erfolgt in der in den Beispielen 1 und 2 für das Natriumsalz angegebenen Weise.

Die Alkalisalze der Acetylsalicylsäure sind weiße, geruchlose Pulver von salzartigem, nicht unangenehmem Geschmack. Sie sind in Wasser und Alkohol leicht und klar löslich, Die wässerige Lösung gibt beim Versetzen mit Eisenchloridlösung einen .fleischfarbenen Niederschlag von acetylsalicylsaurem Eisen. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung mit Salzsäure fällt Acetylsalicylsäure aus, die sich durch den Schmelzpunkt von 132° (gegebenenfalls nach dem Umkristallisieren aus Chloroform) identifizieren läßt und die keine Eisenchloridreaktion gibt. Durch das gefundene Verfahren sind die Alkalisalzc der Acctylsalieylsäurc im Gegensatz zii dem Verfahren der eingangs erwähnten Patentschrift

in reiner Form frei von Natriumacetat und Natriumsalicylat erhältlich, was zu ihrer therapeutischen Verwendung unbedingt erforderlich ist.

Die Reinheit der Präparate konnte in folgender Weise festgestellt werden.

Eine abgewogene Menge aeelylsalicylsaures Alkali wurde mit einer abgemessenen Menge überschüssiger Normalnatronlatige durch Kochen verseift, und mit der auf ein bestimmtes Volumen aufgefüllten Vcrseifungslösung wurde eine abgewogene Menge reiner, auf ihren Gehalt bestimmter Salicylsäure unter Benutzung von Phcnolphtalein als Indikator atistitriert.

Auf diese Weise konnte durchweg ein Gehalt von 99 bis 99,5 Prozent an acetylsalicylsaurem Alkali ermittelt werden.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von Alkalisalzcn der Acctylsalicylsäurc, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungen oder Suspensionen von Accty!salicylsäure in as Methylalkohol oder etwas Wasser enthaltendem Aceton mit festen Alkalicarbonaten verrührt und die gebildeten Alkalisalze der Acctylsalicylsäure aus der filtrierten Lösung durch Äther ausfällt.