DE728804C - Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsäuren Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Aralkylcarbonsäuren. Diese Salze wurden bisher zu therapeutischen Zwecken regelmäßig in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Die Erfindung bezweckt, neue Morp`hinsal:ze zu schaffen, die neue Anwendungen auf dem therapeutischen Gebiet gestatten, insbesondere dadurch, daß; der Grad ihrer Einwirkung auf den Organismus untereinander und von den bekannten Morphinhydrochloriden verschieden ist.
• Dies wird nach der Erfindung dadurch erreicht, daß entweder die Base unmittelbar mit einer Aralkylcarbonsäure, deren aliphatische Seitenkette einschließlich des CarboxylkohlenstOffatomS, 3 oder ¢ Kohlenstoffatome enthält, oder ein mineralsaures Salz der Base mit einem Salz einer solchen Aralkyl:carbonsäure in an sich üblicher Weise umgesetzt wird.
• Es ist für diese Salze durch Versuche festgestellt worden, daß ihre Einwirkungsgeschwindigkeit bei der Anwendung auf einen Organismus wesentlich größer ist als bei dem bisher verwendeten Morphinhydrochlorid. Außer diesem Salz ist in der nach der Erfindung in Betracht kommenden Reihe zwar auch das Morphinphenylacetat bereits bekannt; es kann jedoch für therapeutische Zwecke wegen seines äußerst unangenehmen Geruches nicht verwendet werden, so daß also auch von seiner gegenüber dem Hydrochlorid bereits erhöhten Einwirkungsgeschwindigkeit, die dem Morphinphenylpropionat verhältnismäßig wenig nachsteht, kein Gebrauch gemacht werden kann. Hingegen zeichnen sich das Morph inphenylpropionat und das Morphinfhenylbutyrat und deren Isomere durch völlige Geruchlosigkeit aus. Die Einwirkungsgeschwindigkeit des Morphinphenylbutyrats ist noch wesentlich größer als die des Morphinp'henylpropionats. Die neuen Salze @erlauben daher, für den jeweiligen therapeutischen Zweck das seiner Einwirkungsgeschwindigkeit nach erwünschte Morphinsalz auszuwählen.
• Gleichzeitig besitzen die neuen Salze, insbesondere das Morphinphenylpropionat, den Vorteil; gegenüber den bekannten Salzen, daß ihr wegen seiner die Körperfunktionen Jähmenden Giftwirkung unerwünschter Basenanteil den Organismus wesentlich rascher verl:äßt als bei den bekannten Morphinsalzen, und zwar ohne störende Wirkungen im Organismus auszulösen; insgesamt ist bei den neuen Salzen die Gift- und Reizwirkung der Base durch die Salzbildung herabgesetzt. Die Erfindung erschließt also neue Wege für die klinische Behandlung und verleiht dem Morphin Eigenschaften, die bisher nur verhältnismäßig starken und den Organismus anderweitig schädigenden Mitteln, wie Cocain ; hydrochl.orid, zukamen, ohne daß bei der Erfindung der neuen Morpliinsal.ze die schädigenden Eigenschaften auftreten.
• Zur Messung der therapeutischen Wirkung der Morphinsalze wurde durch A n s 1 e r und S t e n d e r (Arch. für exp. Path. und Pharm. 1931, S. 16o, 195) ein Verfahren entwickelt, das sich an den bekannten Regniertest zur Bestimmung des Lokalanästhesiertmgsvermiigens anlehnt. Der Regniertest besteht bekanntlich darin, daß man die Hornhaut eines Kaninchenauges mit einem Oberflächenlokalanästhetikum, wie Cocainhvdrochlorid, behandelt und dann in gleichen Zeitabständen, von z. B. t Sekunde, mit einem Roßhaar berührt; die Anzahl dieser Berührungen oder Erregungen, die vom Eintritt der Unempfindlichkeit, bei der das Augenlid bei d:r Berührung nicht zuckt, bis zum ersten Schließen des Augenlides möglich sind, ist dann ein Maß für Wirksamkeit des Lokalänästlictikums. So ergeben sich z. B. nach Behandlung mit o,5o;'oigein Cocainhydrochlorid (als Vergleichswert für die weitere Messung) 596 solche Erregungen. Spritzt man tiuii unmittelbar nach diesem Abklingen der lokalanästhetischen Wirkung das zu untersuchende neue Morphinsal.z ein, so verlängert sich die lokalanästhetische Wirkung der vorausgegangenen Behandlung. Diese Verlängerung der Wirkungsdauer läßt sich wieder durch die Anzahl von Haarberührungen bzw. Erregungen messen, die in den bestimmten gleichen Zeitabständen wiederholt werden, bis durch sie das Abklingen der Wirkung festgestellt wird. Die Anzahl. dieser Erregungen ist dann ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der sich die Wirkung des neuen Salzes eingestellt hat. Je größer diese Geschwindigkeit ist, um so schneller schalfit das neue Morphinsalz in den Nervenzellen denjenigen Zustand, der dem Lohalanästlietikum erlaubt, seine schon im Abklingen befindliche Wirkung zu verlängern: je geringer diese Verlängerung ist, desto langsamer hat das neue Morphinsalz seine Wirkung ausgeübt.
• Wenn man diesen Versuch mit Morphinsalzen arylaliphatisclier Monocarbonsäuren durchführt, so erhält man als Vergleichszahlen für die erzielte Verlängerung der lokalanästlietischen Wirkung von o,5()vigem Cocainhydrochlorid (596 Erregungen) die Werte: 223 für das Salz der Benzoesäurc, 240 für das Salz der Phenylessigsäure, 2; für das Salz der Plienylpropionsäure und 379 für das Salz der Phenylbuttersäure. Die Werte nehmen also mit der Zahl der C H, Gruppen zu. In gleicher Weise nimmt diL Geschwindigkeit der Wirkung des Morphin-Salzes zu.
• Die Herstellung der neuen Salze kann zweckmäßig nach den folgenden Beispielen erfolgen Beispiel. 1 Herstellung des Morphinphenylpropionats Man löst 3 Gewichtsteile Morphitibase in ioo Vol.umteilen einer wässerigen Lösung der Plienylpropionsäure: die Menge dieser Säure wird so gewählt, daß sich nach vollkommener Auflösung der p11-Wert der Flüssigkeit zwischen 4. und 5 einstellt. Man muß genau 1,5 Gewichtsteile vertvenden. Hierbei erhält man eine 1;'10o molare Lösung des Salzes, (1a Gewichtsteile des Morphins 1"", Mol und da 1,5 Getvichtsteile Phenylpropionsäure in ioo Volumteilen der Lösung 1;1o0 Mol entsprechen. Das Morphinphenyl.propionat ist in kaltem Wasser zu ;,;1a ö löslich.
• Man kann in gleicher Weise das Plienylbutyrat oder das a-Phenyl.butyrat bzw. Plienyläthylacetat herstellen, wenn man vom Morphin ausgeht.
• Beispiel. 2 Herstellung des kristallisierten Morphinphenylbutyrats Man schmilzt 3 Gewichtsteile Morphin. indem man so vorsichtig wie möglich erwärmt. mit 1,6.1 Gewichtsteilen Phenylbuttersäur,2 die sich ergehende zuerst zähflüssige und durchsichtige Masse läßt man im Vakuumexsikkator bei gewöhnlicher Temperatur über Schwefelsäure stehen. Nach und nach kristallisiert die Masse durch, die man aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiemn kann. Das Salz erweicht langsam beim Erhitzen über 6o und bleibt lange in zähflüssigem Zustand.
• Man kann auf gleiche Weise das Pheny1-propionat und das Phenyläthylacetat des Morphins herstellen.
• Die erhaltenen Salze entsprechen in ihrer Zusammensetzung genau dem aus i Mol Morphin und t Mol einbasischer Säure zusammengesetzten Produkt, wie man durch Titrieren nachprüfen kann.
• Beispiel 3 Herstellung der festen Morphinsalze In eine hinreichende Menge 92- bis 95°,öigen Alkohol werden die berechneten Mengen Phenylpropionsäure (i 5o Gewichtsteile) oder n-Phenylbuttersättre ( 16,1 Gewichtsteile) und im Molverhältnis die Morphinbase mit 1 Mol Wasser (Ci; 11,9 N O.; . H.@ O - 303 j zugefügt. Nachdem beide Stoffe vollständig gelöst sind, wird filtriert und durch eine Prüfung festgestellt, daß einige Tropfen dieser alkoholischen Lösung beim Einbringen in Wasser keine Ausfällung geben. Wenn die erhaltene Flüssigkeit trübe ist, fügt man eine solch,-kleine Menge der organischen Säure hinzu, daß aus der alkoholischen Lösung eine vollkommen klare, wässerige Lösung erhalten werden kann.
• Man kann dann sicher sein, daß das im Alkohol gelöste .Morphinsalz der Phetnylpropionsäure oder Phenylbuttersäure das wirkliche vollkommen neutrale Salz ist, da bei der merklichen Löslichkeit der Säuren in Wasser stets die Morphinbase die Ursache für die Trübung der wässerigen Flüssigkeit ist.
• Wenn die wässerige Flüssigkeit bei der Probe eine allzu ausgesprochene saure Reaktion zeigt, was selten eintritt, so müßte etwas mehr Alkaloid zugefügt werden. Nachdem Neutralität erreicht ist, dampft man den Alkohol. im Vakuum. Man hört mit dem Abdampfen auf, wenn das Gewicht der Vorlage sich nicht mehr ändert. Der Rückstand in dem Destilliergefäß ist ein glasiges, durchsichtiges, mehr oder weniger weiches Produkt, das man im Vakuum über Schwefelsäure aufhebt und das nicht kristallisiert. Es ist eine ,gelbe, klare, sehr dichte Harzsalbe, deren Zusammensetzung der des gewünschten Salzes der verwendeten Säure entspricht.
• Man erhält 449 Teile wasserfreies Salz, wenn von i 64 Teilen P'henyl-n-bitttersäur e, und 435 Teile, wenn von i5o Teilen Phenylpropionsäure ausgegangen wird. Diese Salze sind in Wasser völlig löslich und besitzen im gelösten Zustande die besonderen aufgezeigten Eigenschaften. Beispiel 4 Herstellung von Morphinsalzen durch doppelte Umsetzung Man löst 2 Gewichtsteile kristallisiertes Magnesiumphenylpropionat in ungefähr So ccin Wasser und fügt 3,75 Gewichtsteile Morphinhydrochlorid zu. Hiernach verdünnt man die Lösung auf iooccm und erhält nach dem Filtrieren -eine Flüssigkeit, die man vor dem Einfüllen in Fläschchen auf die gewünschte Dosis von Morphinphenylpropionat verdünnt.
• Man kann die doppelte Umsetzung auch zwischen Morphinsulfat und dem Bariumsalz der Säure durchführen, deren Salz man @erhalten -will. Man rührt z. B. ; , 6 Gew sichtsteile neutrales Morphinsulfat mit i 5o ccan Wasser an. Nachdem das Salz sich vollständig gelöst hat, fügt man 5 Gewichtsteile Barium: phenylbutyrat zu und läßt die Mischung mehrere Stunden unter zeitweiligem Rühren in der Kälte stehen. Schließlich läßt man trocknen, um das ausgefällte Barium.sulfat abzutrennen: das Morpliinphenylbutyrat bleibt in Lösung, die man auf Zoo ccm verdünnt und unter Luftabschluß aufbewahrt. Die Verwendung erfolgt nach weiterer Verdünnung der Lösung und Abfüllung in Fläschchen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salzen des Morphins mit Ara.l.kylcarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß @entweder die Base unmittelbar mit einer Aralkylcarbonsäure, deren aliphatische Seitenkette einschließlich des Carboxylkohlenstoftatoms 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält, oder ein mineralsaures Salz der Base mit einem Salz einer solchen Aralkylcarbonsäure in an sich üblicher Weise umgesetzt wird.