DE1193511B

DE1193511B - Process for the preparation of derivatives of 7-oxychromone

Info

Publication number: DE1193511B
Application number: DEC23666A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Zerweck; Dr Heinz Guenter Greve
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-03-16
Filing date: 1961-03-16
Publication date: 1965-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons Es wurde gefunden, daß Derivate des 7-Oxychromons der allgemeinen Formel in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet und der Alkylenrest aus I bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße, besitzen und in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind.Process for the preparation of derivatives of 7-oxychromone It has been found that derivatives of 7-oxychromone of the general formula in which R denotes a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the allyl radical and the alkylene radical consists of 1 to 4 carbon atoms, have a very good vasodilating effect, especially on the coronary vessels, and are superior to known substances in this regard.

Sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung von Spasmen, insbesondere der Coronargeiäße.They are therefore great for treating spasms, in particular the coronary vessels.

Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Eandmesser im American Journal of Physiology, 148, (1947) S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 055 544 bekannten Flavon-7-oxyäthylacetat und dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 054 091 bekannten 7-(N-y-Dimethylaminopropoxy)-flavon geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert, die Corona durchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubble-Flow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerutene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Änderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert. The coronary effectiveness was in comparative tests according to that of Eckenhoff, Hafkenschiel and Eandmesser in the American Journal of Physiology, 148, (1947) P. 582, described method on the dog compared to Papaverin, the one from the German Auslegeschrift 1 055 544 known Flavon-7-oxyäthylacetat and that from the German Auslegeschrift 1,054,091 known 7- (N-y-dimethylaminopropoxy) -flavone tested. Here, the compound to be tested was intracoronary to the anesthetized animals applied, the corona blood circulation was by means of an automatically working Bubble flow electric meter measured and blood pressure with an Anderson-Glass-Capsule manometer registered. During the duration of the experiment, the animals were artificially ventilated. At this Experimental set-up resulted in an extension made through the substance in question The coronary artery causes more rapid bladder circulation while narrowing the coronary arteries showed a slowdown in the circulation of the bladder. The changes were each recorded on a kymograph.

Als Standardvergleichspräparat wurde bei jedem neuen Versuch Papaverin mitgeprüft. Da die für die Versuchspräparate gefundenen Meßwerte wegen der verschiedenen Ansprechbarkeit der Versuchstiere nicht unmittelbar miteinander vergleichbar sind, sondern nur über die ermittelten zugehörigen Papaverinwerte, ist es erforderlich, vor der Prüfung des Versuchspräparats jeweils den Standardwert für Papaverin festzustellen. Um die Wirksamkeit des Flavon-7-oxyäthylacetats und des 7-(N-y-Dimethylaminopropoxy)-flavons zu ermitteln, wurden diese Präparate jeweils ebenfalls gegenüber Papaverin als Vergleichspräparat geprüft. In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Zeitpunkt Papaverinvergleich Zeitpunkt Verab- Maximale bis zum Papa- Maximale bis zum Präparat LD50 g/kg reichte Mehr- Erreichen Maus i. p. Dosis durchblutung des Aus- dosis durchblutung des Aus- gangswertes ylkg % in Minuten y/tg 010 in Minuten 2-Methyl-3-phenyl-chromon- 50 +163 26 50 +148 12 7-oxyäthylacetat ........... 1,8 # 10 +134 9 10 +145 5 10 + 64 7 10 + 82 3 Flavon-7-oxyäthylacetat gemäß deutscher Auslegeschrift 1 055 544 ................. | 1,5 | 10 | +141 | 2 | 10 | +120 | 1½ Fortsetzung Papaverinvergleich Verab- Maximale bis zum LD50 g/kg Papa- Maximale bis zum Präparat reichte Mehr- Erreichen Maus i. p. verin- Mehr- Erreichen dosis durchblutung des Aus- gangswertes y/kg % in Minuten r/kg °/o in Minuten 7-(N-y-Dimethylamulopropoxy)- flavon gemäß deutscher Auslegeschrift 1054091 0,28 25 + 90 2/3 10 +115 31/2 Papaverin ................... | 0,24 Die Abweichung der bei gleicher Papaverindosis gefundenen Meßwerte untereinander ist auf die verschiedene Ansprechbarkeit der einzelnen Versuchstiere auf Papaverin zurückzuführen.As a standard comparative preparation, papaverine was also tested in each new experiment. Since the measured values found for the test preparations cannot be directly compared with one another because of the different responsiveness of the test animals, but only via the associated papaverine values determined, it is necessary to determine the standard value for papaverine in each case before testing the test preparation. In order to determine the effectiveness of the flavone 7-oxyäthylacetats and the 7- (Ny-dimethylaminopropoxy) -flavone, these preparations were each also tested against papaverine as a comparison preparation. The results obtained in the comparative experiments are summarized in the table below. Time of papaverine comparison time Appointed maximum until Papa- maximum until The preparation LD50 g / kg was enough to achieve more Mouse ip dose blood flow of the dose of blood circulation of the input value ylkg% in minutes y / tg 010 in minutes 2-methyl-3-phenyl-chromone- 50 +163 26 50 +148 12 7-oxyethyl acetate ........... 1.8 # 10 +134 9 10 +145 5 10 + 64 7 10 + 82 3 Flavone 7-oxyethyl acetate according to German interpretative document 1 055 544 ................. | 1.5 | 10 | +141 | 2 | 10 | +120 | 1½ continuation Papaverine comparison Appointed maximum until LD50 g / kg Papa- Maximum up to The preparation was more than enough Mouse ip verin- More- Achieve dose of blood flow to the input value y / kg% in minutes r / kg ° / o in minutes 7- (Ny-dimethylamulopropoxy) - flavon according to German Interpretation document 1054091 0.28 25 + 90 2/3 10 +115 31/2 Papaverine ................... | 0.24 The difference between the measured values found with the same papaverine dose is due to the different responsiveness of the individual test animals to papaverine.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das 2 - Methyl - 3- phenyl - chromon - 7 - oxyäthylacetat in gleicher Dosierung wie die bekannten Mittel eine fast gleich starke Coronardurchblutung wie die bekannten Präparate bewirkt, die jedoch länger anhält als die der bekannten Verbindungen und wobei das neue 2-Methyl-3-phenylchromon-7-oxyäthylacetat eine bedeutend geringere Toxizität als die bekannten Verbindungen besitzt. The values found show that the 2-methyl-3-phenyl - chromon - 7 - oxyäthylacetat in the same dosage as the known means one causes almost the same strong coronary blood flow as the known preparations that but lasts longer than that of the known compounds and the new 2-methyl-3-phenylchromone-7-oxyethyl acetate has a significantly lower toxicity than the known compounds.

Die Derivate des 7-Oxychromons der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - alkylen - COOR in der Hal ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. The derivatives of 7-oxychromone of the general formula given above are prepared according to the invention by 2-methyl-3-phenyl-7-oxychromone in a manner known per se with halogen compounds of the general formula Hal - alkylene - COOR in which Hal represents a halogen atom and R has the meaning given above owns, reacts in the presence of an acid-binding agent.

Beispiel 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat Eine Mischung aus 21 g 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon, 10,5 g Chloressigsäureäthylester, 9 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 400 ccm Aceton wird 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Example 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate A mixture from 21 g of 2-methyl-3-phenyl-7-oxychromone, 10.5 g of ethyl chloroacetate, 9 g of anhydrous Potassium carbonate and 400 cc of acetone are refluxed with stirring for 7 hours.

Dann läßt man das erhaltene Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab und wäscht mit Aceton nach. Das Acetonffltrat wird vom Lösungsmittel befreit, der verbleibende Rückstand mehrfach mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuum getrocknet. The reaction mixture obtained is then allowed to cool, and is sucked off precipitated potassium chloride and washed with acetone. The acetone filtrate is freed from the solvent, the remaining residue triturated several times with water, each suctioned off and finally dried in a vacuum.

Der hierbei erhaltene Rückstand wird anschließend aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-Methyl-3-phenylchromon-7oxyäthylacetat vom F. 111 bis 112"C. Die Ausbeute beträgt 23,5 g.The residue obtained in this way is then recrystallized from alcohol. The 2-methyl-3-phenylchromone-7oxyethyl acetate with a melting point of 111 to 112 ° C. is obtained Yield is 23.5 g.

In analoger Weise werden die folgenden 7-Oxychromon-Derivate erhalten: 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyallylacetat vom F. 117 bis 118°C (aus Alkohol); Ausbeute 76°/o der Theorie; 2-Methyl-3-phengrl-chrolmon-7sxyäthyl-α-propionat vom F. 84 bis 85°C (aus Alkohol); Ausbeute 58% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxymethylacetat vom F. 110 bis 111°C (aus Alkohol); Ausbeute 62% der Theorie; 2-M ethyl-3-phenyl-chromon-7-oxyisopropylacetat vom F. 120 bis 121°C (aus Alkohol); Ausbeute 65% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-n-butylacetat vom F. 80 bis 81°C (aus Alkohol); Ausbeute 61 01o der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-n-propylacetat vom F. 115 bis 118°C (aus Alkohol); Ausbeute 57% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyisobutylacetat vom F. 87 bis 88°C (aus Alkohol); Ausbeute 55% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-secundärbutylacetat vom F. 104 bis 105°C (aus Alkohol); Ausbeute 73% der Theorie; 2-Methyl-3 -phenyl-chromon-7-oxy-tertiärbutylacetat vom F. 57 bis 59°C (aus Alkohol); Ausbeute 78% der Theorie; 2-Methyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylbutyrat vom F. 94 bis 95°C (aus Alkohol); Ausbeute 46010 der Theorie. The following 7-oxychromone derivatives are obtained in an analogous manner: 2-methyl-3-phenylchromone-7-oxyallylacetate with a melting point of 117 to 118 ° C. (from alcohol); yield 76 per cent of theory; 2-methyl-3-phengrl-chrolmone-7sxyethyl-α-propionate from F. 84 to 85 ° C (from alcohol); Yield 58% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxymethyl acetate from 110 to 111 ° C (from alcohol); Yield 62% of theory; 2-M ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxyisopropyl acetate from 120 to 121 ° C (from alcohol); Yield 65% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxy-n-butyl acetate from 80 to 81 ° C (from alcohol); Yield 61,010 of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxy-n-propyl acetate from 115 to 118 ° C (from alcohol); Yield 57% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxyisobutyl acetate from 87 to 88 ° C (from alcohol); Yield 55% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxy-secondary butyl acetate from 104 to 105 ° C (from alcohol); Yield 73% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxy-tertiary butyl acetate from 57 to 59 ° C (from alcohol); Yield 78% of theory; 2-methyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethylbutyrate from 94 to 95 ° C (from alcohol); Yield 46010 of theory.

Claims

Claim: Process for the preparation of derivatives of 7-oxychromone of the general formula 0 Hin070 - alkylene - COOR

in which R denotes a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the allyl radical and the alkylene radical consists of 1 to 4 carbon atoms, characterized in that 2-methyl-3-phenyl-7-oxychromone is mixed with halogen compounds in a known manner general formula Hal - alkylene - COOR in which Hal represents a halogen atom and R has the meaning given above, is reacted in the presence of an acid-binding agent.

Publications considered: German Auslegeschriften No. 1054091, 1055544; British Patent No. 803,372; Austrian patent specification No. 200 144.