DE1175686B

DE1175686B - Process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ª ‰, 20ª ‡ -yohimbane-16-carboxylic acid esters

Info

Publication number: DE1175686B
Application number: DEC22000A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-20
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3f,20a-yohimban-16-carbonsäureestern der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen, R4 und Rä, Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und dessen Salze.Process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimban-16-carboxylic acid esters The invention relates to a process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3f, 20a-yohimban-16- carboxylic acid esters of the general formula in which R1, R2 and R3 are lower alkyl groups, R4 and Rä, hydrogen atoms or lower alkoxy groups and R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as their N-oxides and the salts of these compounds with acids, with the exception of racemic and optically active 18-O- Methyl reserp acid methyl ester and its salts.

Salze der neuen Verbindungen, einschließlich jene der N-Oxyde, sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, speziell solche mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Salts of the new compounds, including those of the N-oxides mainly therapeutically applicable salts with acids, especially those with inorganic ones Acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or Phosphoric acids, or with organic acids such as acetic, propionic, glycolic, milk, Pyranium, oxal, malon, amber, malein, fumar, apple, wine, lemon, Ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoe, 4-hydroxy-benzoe, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These can be mono- or poly-salts are formed.

Da mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden. Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel 11 worin R1 und R3 für niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylgruppen, stehen und RX eine niedere Alkoxygruppe, speziell die Methoxy-, aber auch die Äthoxy-, n- oder i-Propoxy- oder n-Butoxygruppe bedeutet, wobei sich RX besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäure-methylester und dessen Salze. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.Since several asymmetric carbon atoms are involved in the construction of the new compounds, the latter can be obtained as racemates or as optical antipodes. Particularly valuable compounds are those of the general formula 11 where R1 and R3 are lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-butyl or sec-butyl groups, and RX is a lower alkoxy group, especially the methoxy, but also the ethoxy , n- or i-propoxy or n-butoxy group, where RX is particularly in one of the positions 10 or 11, and the salts of these compounds, with the exception of racemic and optically active 18-O-methylreserpic acid methyl ester and its salts. These compounds are preferably in the form of that antipode which corresponds to the levorotatory methyl reserpate.

Die neuen Verbindungen zeigen sogar sedative Wirkung bzw. Tranquillizereigenschaften als auch hypotensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h., die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.The new compounds even show a sedative effect or tranquillizer properties as well as hypotensive effects. They are particularly characterized by the fact that they in contrast to the natural alkaloids with their slow onset and often undesirably long-lasting pharmacological effect, its effect is substantial unfold earlier and for a well-limited period of time, d. i.e., the medication will therefore easier to control. The therapeutically applicable salts are also the new compounds with mineral acids, such as hydrochloric acid, are relatively soluble in water and are therefore extremely important for the production of aqueous injection solutions or preparations which can be administered orally, such as elixirs.

Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. beniger oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.The new compounds can therefore be used as drugs in human or veterinary medicine. You can e.g. B. either as sedatives or Tranquillizer for the treatment of hyperactivity, states of tension and excitement or as antihypertensive drugs for the treatment of high blood pressure, e.g. B. beniger or malignant hypertension, renal hypertension or pregnancy hypertension, e.g. B. Pregnancy toxemia, can be used. The new connections can too serve as intermediates for the production of other valuable compounds.

Daß sich die neuen 18-Äther in ihrer pharmakologischen Wirkung signifikant von dem die 18-Ester repräsentierenden Reserpin unterscheiden. geht aus den folgenden Versuchsergebnissen deutlich hervor: 1 mg kg von Verbindungen der Formel verursacht bei Hunden m Minuten nach der intravenösen Verabreichung eine n-stündige Sedation ohne signifikante Nebenwirkungen R;; Ra IZ i m (Minuten) I n (Stunden) C_,]-1,5 OCHs H 20 I 8 n-C-,Hg OCH:3 i H 15 5 CHg j H OCH:3 30 8 N-Oxyd 1 I CH3 I OCHs I H 60 24 Nach intravenöser Verabreichung von 0,3 mg/kg Reserpin setzt bei Hunden die Sedation erst 4 Stunden später ein und dauert ungefähr 48 Stunden an. Als Nebenwirkung kann eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhöe beobachtet werden. Eine Dosiserhöhung auf 1 mglkg verlängert nur die Wirkungsdauer, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht. Hingegen ist eine 1-mg/kg-Dosis Reserpin für Hunde, möglicherweise auf Grund des durch die folgende schwere Diarrhöe verursachten Flüssigkeitsverlustes. vielfach tödlich.That the new 18-ethers differ significantly in their pharmacological action from the reserpine, which represents the 18-esters. can be clearly seen from the following test results: 1 mg kg of compounds of the formula Causes sedation m minutes after intravenous administration in dogs with no significant side effects R ;; Ra IZ im (minutes) I n (hours) C _,] - 1, 5 OCHs H 20 I 8 nC-, Hg OCH: 3 i H 15 5 CHg j H OCH: 3 30 8 N-Oxide 1 I. CH3 I OCHs IH 60 24 After intravenous administration of 0.3 mg / kg reserpine, sedation does not set in dogs until 4 hours later and lasts approximately 48 hours. As a side effect, hypotension of approximately 40 mm Hg and some diarrhea can be observed. Increasing the dose to 1 mglkg only increases the duration of the effect, but does not shorten the time between application and the onset of action. In contrast, a 1 mg / kg dose of reserpine is for dogs, possibly due to the loss of fluids caused by the severe diarrhea that follows. often fatal.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer Diazovcrbindung der allgemeinen Formel N.2 - Rt', worin R,' den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R, bedeutet, verestert oder b) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest und A- ein Anion bedeutet, pyrolytisch dequaternieiert oder c) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine verätherte Hvdr-- --methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure behandelt oder d) auf ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine Aralkoxymethyl-. Arylmethyl- oder I-Aryläthylgruppe oder eine verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken läßt oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel oder oder deren Salz in saurem Medium mit naszierendem Wasserstoff hydriert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen durch Behandlung mit Säuren epimerisiert oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri" einen von R, verschiedenen niederen Alkylrest bedeutet, deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Ri - OH umestert, wobei die unter a) bis g) angeführten Ausgangsstoffe in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen können, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes tertiäres Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes N-Oxyd zum tertiären Amin reduziert und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt.The new compounds are obtained by either a) a compound of the general formula in a manner known per se their N-oxide or a salt of these compounds with a diazo compound of the general formula N.2 - Rt ', in which R,' denotes the radical R, reduced by one hydrogen atom, or b) a quaternary salt of the general formula in which R is an optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical and A is an anion, pyrolytically dequaternized or c) a quaternary salt of the general formula IV, in which R is an etherified Hvdr-- methyl group, a halomethyl group or a low molecular weight carbalkoxy group, with treated with an acid or d) to a quaternary salt of the general formula IV, wherein R is an aralkoxymethyl. Arylmethyl or I-arylethyl group or an etherified mercaptomethyl group, allows catalytically excited hydrogen to act, or e) a compound of the general formula or or their salt is hydrogenated in an acidic medium with nascent hydrogen or f) a compound of the general formula their N-oxide or a salt of these compounds epimerized by treatment with acids or g) a compound of the general formula where Ri "denotes a lower alkyl radical different from R, whose N-oxide or a salt of these compounds is transesterified in the presence of a transesterification catalyst with an alcohol of the general formula Ri - OH, the starting materials listed under a) to g) in racemic or optical form active form, and optionally then a tertiary amine obtained is oxidized to the N-oxide or a N-oxide obtained is reduced to the tertiary amine and / or a racemate obtained is cleaved into the optical antipodes and / or a base obtained is split into a salt with an acid or a salt obtained is converted into the free base with a basic agent.

Die Veresterung der der allgemeinen Formel III entsprechenden 16-Carbonsäuren, ihrer N-Oxyde oder Salze gemäß der Verfahrensweise a) erfolgt durch Umsetzung dieser Säuren, zweckmäßig in Gegenwart von geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, z. B. Athern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, mit niederen Diazoalkanen, wie Diazomethan, Diazoäthan, n- oder i-Diazopropan oder -butan.The esterification of the 16-carboxylic acids corresponding to the general formula III, Their N-oxides or salts according to procedure a) are carried out by converting them Acids, expediently in the presence of suitable solvents or diluents, z. B. ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, lower alkanols such as methanol or ethanol, or halogenated hydrocarbons, such as chloroform or methylene chloride, with lower diazoalkanes such as diazomethane, diazoethane, n- or i-diazopropane or -butane.

Die Diazoverbindungen gelangen zweckmäßig gelöst in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther, zur Anwendung, oder sie werden aus ihrer Lösung in die Lösung des Ausgangsmaterials überdestilliert. Nach beendigter Reaktion wird der überschuß an Diazokomponente zerstört, beispielsweise durch Zusatz einer Carbonsäure, wie Essig- oder Benzoesäure.The diazo compounds are expediently dissolved in an inert Solvents, e.g. B. an ether, such as diethyl ether, are used, or they are distilled over from its solution into the solution of the starting material. After finished In the reaction, the excess of diazo component is destroyed, for example by addition a carboxylic acid such as acetic or benzoic acid.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Säuren der allgemeinen Formel III, ihre N-Oxyde und Salze können z. B. durch Verätherung von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern bzw. deren N-Oxyden oder den Salzen dieser Verbindungen mittels Diazoverbindungen der allgemeinen Formel N2 - R3', worin R3' den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R3 bedeutet, in Gegenwart starker anorganischer Lewis-Säuren und nachfolgender Hydrolyse oder Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen gewonnen werden, selbstverständlich mit der Maßgabe, daß man jeweils von einem Ester ausgeht, der nicht mit dem herzustellenden Endprodukt identisch ist.The acids of the general formula used as starting materials III, their N-oxides and salts can, for. B. by etherification of 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimban-16-carboxylic acid esters or their N-oxides or the salts of these compounds by means of diazo compounds of the general formula N2 - R3 ', in which R3' reduced the by one hydrogen atom The radical R3 means in the presence of strong inorganic Lewis acids and the following Hydrolysis or hydrogenolysis of the compounds obtained are obtained, of course with the proviso that in each case one starts from an ester that does not match the one to be produced End product is identical.

Bei der Verfahrensweise b) geht man von Verbindungen der Formel IV aus, worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest darstellt.Procedure b) starts with compounds of the formula IV from where R is an optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical represents.

Ein ursubstituierter niederer Alkyl- oder Alkenylrest R ist beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl-, n-Butyl-, Allyl-, Methallyl-oder Butenyl-(2)-rest. Als Substituenten dieser Reste können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden: verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. niedere Alkoxy oder Alkylmercaptogruppen, wie eine Methoxy-, Athoxy- oder n-Propoxygruppe bzw. eine Methyl- oder Athylmercaptogruppe, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, niedere Carbalkoxyreste, wie der Carbomethoxy oder Carbäthoxyrest, Aryloxy oder Arylmercaptogruppen, z. B. mono- oder bicyclische Aryloxy- oder Arylmercaptoreste, wie Phenoxy- oder Phenylmercaptogruppen, oder niedere Aralkoxy- bzw. niedere Aralkylmercaptoreste, wie die Benzyloxy-, Diphenylmethoxy-, Benzylmereapto- oder Diphenylmethylmercaptogruppe, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch niedere Alkylreste, wie die Methyl-oder Äthylgruppe, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Athoxygruppe, Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Nitro- oder Aminogruppen, z. B. niedere Dialkylaminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe. substituiert sein können. Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine niedereAlkylengruppe, wie die Methylen-, 1,1- oder 1,2-Äthylen-oder 1,1-Propylengruppe, dar.An unsubstituted lower alkyl or alkenyl radical R is for example a methyl, ethyl, n- or iso-propyl, n-butyl, allyl, methallyl or butenyl (2) radical. The following groups, for example, can be cited as substituents of these radicals are: etherified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B. lower alkoxy or alkyl mercapto groups, such as a methoxy, ethoxy or n-propoxy group or a methyl or ethyl mercapto group, Halogen atoms, such as chlorine or bromine atoms, lower carbalkoxy radicals, such as carbomethoxy or carbethoxy, aryloxy or aryl mercapto groups, e.g. B. mono- or bicyclic Aryloxy or aryl mercapto radicals, such as phenoxy or phenyl mercapto groups, or lower Aralkoxy or lower aralkyl mercapto radicals, such as the benzyloxy, diphenylmethoxy, Benzylmereapto or diphenylmethyl mercapto group, the aryl radicals still for example by lower alkyl radicals, such as the methyl or ethyl group, lower alkoxy groups, such as Methoxy or ethoxy group, halogen atoms, such as the fluorine, chlorine or bromine atom, Nitro or amino groups, e.g. B. lower dialkylamino groups, such as the dimethylamino group. can be substituted. The said substituents with the quaternary nitrogen atom connecting hydrocarbon radical is primarily a lower alkylene group, such as the methylene, 1,1- or 1,2-ethylene or 1,1-propylene group.

Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch niedere Aralkyl- oder -alkenylgruppen, worin Aryl für mono- oder bicyclische Arylreste, wie den Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, steht und der Alkylrest 1 bis 4, der Alkenylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Arylreste noch weitere KernsubstitueRten enthalten können.Further hydrocarbon radicals R are, for example, even lower ones Aralkyl or alkenyl groups, in which aryl stands for mono- or bicyclic aryl radicals, such as the phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, and the alkyl radical 1 to 4, the Alkenyl radical contains 3 to 4 carbon atoms, the aryl radicals also having further nuclear substitutes may contain.

Das Anion A- in der allgemeinen Formel IV steht vornehmlich für das einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Fluoborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.The anion A- in the general formula IV primarily stands for the a strong inorganic acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, bromine or hydriodic acid, sulfuric acid or fluoroboric acid, or a strong organic one Acid, primarily an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid.

Die Verfahrensweise b) wird vornehmlich unter vermindertem Druck und gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel und,ioder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.The procedure b) is mainly under reduced pressure and optionally in a high-boiling solvent and, ior under an inert gas, z. B. nitrogen performed.

Die Verfahrensweise c) wird durch Behandlung von quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R eine verätherte Hydroxymethylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe darstellt, mit verdünnten anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt.Procedure c) is carried out by treating quaternary compounds of the general formula IV, in which R is an etherified hydroxymethyl group, a halomethyl group or represents a low molecular weight carbalkoxy group with dilute inorganic ones Acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.

Bei der Verfahrensweise d) läßt man auf die quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R eine Arylmethyl-, I-Aryläthyl-oder Aralkoxymethylgruppe darstellt, Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken. Verätherte Mercaptomethyl-, wie niedere Alkylmercaptomethyl- oder Arylmercaptomethyl- oder Aralkylmercaptomethylgruppen können beispielsweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiummohr, abgespalten werden.In procedure d), the quaternary compounds are left on of the general formula IV, in which R is an arylmethyl, I-arylethyl or aralkoxymethyl group represents hydrogen in the presence of a metal of Group VIII of the Periodic Systems, e.g. B. nickel or palladium, act containing catalyst. Etherified Mercaptomethyl, such as lower alkyl mercaptomethyl or aryl mercaptomethyl or Aralkylmercaptomethyl groups can, for example, by the action of hydrogen in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel or palladium black, be split off.

Die bei den Verfahrensweisen b), c) und d) als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus den entsprechenden 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern oder deren Salzen durch Einwirkung eines reaktionsfähig veresterten Alkohols der allgemeinen Formel R - OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat. Die erhaltenen quaternären 18-Hydroxy- 3 ß, 20 a- yohimban - 16 - carbonsäureestersalze werden dann beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure oder Fluoborsäure in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt. Die Verätherung kann aber auch gleichzeitig mit der Quaternisierung erfolgen, wobei man Verbindungen, erhält, in denen die Substituenten R und R.s gleich sind.Those used as starting materials in procedures b), c) and d) Quaternary compounds are obtained, for example, from the corresponding 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimbane-16-carboxylic acid esters or their salts by the action of a reactive esterified alcohol general formula R - OH, in which R has the aforementioned meaning. The received quaternary 18-hydroxy- 3 ß, 20 a- yohimban - 16 - carboxylic acid ester salts then, for example, by the action of a diazo compound in the presence of a strong, inorganic Lewis acid or fluoroboric acid into the compounds etherified in the 18-position convicted. Etherification can, however, also take place at the same time as quaternization take place, compounds are obtained in which the substituents R and R.s are the same are.

In den bei der Verfahrensweise e) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist das Anion A- vornehmlich das einer starken, anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Phosphorsäure, z. B. einer Halogenphosphorsäure, wie Chlorphosphorsäure, oder von Perchlorsäure oder das einer organischen Säure, wie Essigsäure.In the compounds used as starting materials in procedure e) of the general formula V, the anion A- is primarily that of a strong, inorganic one Acid, e.g. B. a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, a phosphoric acid, e.g. B. a halophosphoric acid, such as chlorophosphoric acid, or of perchloric acid or that of an organic acid such as acetic acid.

Die Verfahrensweise e) wird vorzugsweise mit Zink in Gegenwart von wäßriger Perchlorsäure und; oder einer anderen Säure, z. B. Essigsäure, durchgeführt, da hierbei die Reduktion rasch vor sich geht und der Kontakt des Ausgangsstoffes bzw. Endproduktes mit dem sauren Medium auf ein Minimum gehalten werden kann. Auch organische Verdünnungsmittel, z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, oder niedere Alkanone. wie Aceton, können zusätzlich verwendet werden, gegebenenfalls zusammen mit Wasser. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, falls notwendig auch unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur. Das Reaktionsprodukt wird dann beispielsweise durch Neutralisation des gegebenenfalls eingeengten Reaktionsgemisches mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, isoliert.The procedure e) is preferably carried out with zinc in the presence of aqueous perchloric acid and; or another acid, e.g. B. acetic acid, carried out, because here the reduction takes place quickly and the contact of the starting material or end product can be kept to a minimum with the acidic medium. Even organic diluents, e.g. B. ethers, such as tetrahydrofuran or p-dioxane, or lower alkanones. such as acetone, can additionally be used, if appropriate along with water. The reduction can be carried out at room temperature, if necessary also with cooling or at elevated temperature. The reaction product is then, for example, by neutralizing the optionally concentrated reaction mixture with an alkaline agent, e.g. B. ammonia, and extraction with a solvent, such as methylene chloride, isolated.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen 3,4- oder 3,14-Dehydroverbindungen können nach bekannten Methoden halb- oder totalsynthetisch erhalten werden.The 3,4- or 3,14-dehydro compounds used as starting materials can be obtained semi-synthetically or totally synthetically by known methods.

Bei der Verfahrensweise f) erfolgt die Epimerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, deren N-Oxyden oder Salzen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. e«ner organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essig oder Propionsäure, speziell Eisessig, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer niederen Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder starken Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, oder Mischungen von Säuren, z. B. Arylsulfonsäuren, mit aliphatischen Carbonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, in Eisessig. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von zusätzlichen Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. p-Toluolsulfonsäure kann z. B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Collidin, angewendet werden, wogegen Salzsäure vornehmlich in wasserfreien niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, zum Einsatz gelangt. Die Epimerisierung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und/oder unter Druck und; oder in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.In procedure f), compounds are epimerized of the general formula VII, their N-oxides or salts by treatment with a Acid, e.g. B. an organic carboxylic acid, preferably an aliphatic carboxylic acid, z. B. a lower alkanecarboxylic acid, such as vinegar or propionic acid, especially glacial acetic acid, or an organic sulfonic acid, e.g. B. an aromatic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, or a lower alkanesulfonic acid, such as methanesulfonic acid, or strong mineral acid, z. B. hydrohalic acids such as hydrochloric acid, or mixtures of acids, e.g. B. Arylsulfonic acids, with aliphatic carboxylic acids, such as p-toluenesulfonic acid, in glacial acetic acid. The reaction can be carried out in the presence or absence of additional diluents will. p-Toluenesulfonic acid can e.g. B. in the presence of an organic base, such as Collidine can be used, whereas hydrochloric acid is mainly used in anhydrous lower ones Alkanols, such as methanol or ethanol, are used. The epimerization can at room temperature, preferably at elevated temperature, and / or under pressure and; or in a nitrogen atmosphere.

Maximale Ausbeuten werden bei dieser Umlagerung dadurch erzielt, daß man durch Entfernung des erwünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch das Gleichgewicht möglichst nach der Seite vollständigen Reaktionsablaufes hin verschiebt. Die Trennung des Reaktionsproduktes vom Ausgangsmaterial kann nach Berücksichtigung ihrer relativen Löslichkeit und Wahl geeigneter Lösungsmittel ermöglicht werden. So kann das Reaktionsprodukt oder ein Salz davon vom Ausgangsprodukt entweder durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Adsorption an geeignetes Material, wie Aluminiumoxyd oder Papier, und darauffblgende fraktionierte Elution getrennt werden, worauf das verbleibende Ausgangsmaterial wieder der UmIagerungsreaktion zugeführt werden kann.Maximum yields are achieved in this rearrangement that equilibrium is achieved by removing the desired product from the reaction mixture if possible shifts towards the side of the complete reaction sequence. The separation of the reaction product from the starting material can after taking into account their relative Solubility and choice of suitable solvents are made possible. So can the reaction product or a salt thereof from the starting product either by fractional crystallization from a suitable solvent or by adsorption on suitable material, such as aluminum oxide or paper, and subsequent fractional elution separated whereupon the remaining starting material again the rearrangement reaction can be fed.

Die als Ausgangsstoffe herangezogenen, in I8-Stellung verätherten 18-Hydroxy-3a,20a-yohimban-16-carbonsäureester der allgemeinen Formel VII können aus den entsprechenden vorerwähnten 3-Dehydroverbindungen durch katalytische Hydrierung oder durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids oder eines Leichtmetallamalgams in neutralem oder alkalischem Milieu oder durch Verätherung von 18-Hydroxy-3a,20a-yohimban-16-carbonsäureestem, deren N-Oxyden oder Salzen dieser Verbindungen erhalten werden. Die Verätherung erfolgt, wie bereits für analoge Verbindungen angeführt wurde, beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Diazoalkan, wie Diazomethan, -äthan oder -n-propan in Gegenwart einer starken anorganischen Lewis-Säure oder Fluoborsäure.Those used as starting materials, etherified in the 18-position 18-Hydroxy-3a, 20a-yohimban-16-carboxylic acid ester of the general formula VII can from the corresponding aforementioned 3-dehydro compounds by catalytic hydrogenation or by the action of a light metal hydride or a light metal amalgam in a neutral or alkaline medium or by etherification of 18-hydroxy-3a, 20a-yohimban-16-carboxylic acid esters, their N-oxides or salts of these compounds are obtained. The etherification takes place, as has already been stated for analogous compounds, for example by Treatment with a lower diazoalkane such as diazomethane, -ethane or -n-propane in the presence of a strong inorganic Lewis acid or fluoboric acid.

Bei der Verfahrensweise g) sind Umesterungskatalysatoren entweder saure oder basische Stoffe, z. B. anorganische Säuren, wie Wolframsäure, oder organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure, vorzugsweise aber AIkalimetallalkoholate, wie Lithium-, Natrium- oder KaliumaIkoholate, Erdalkalimetall-, wie Strontium- oder Bariumalkoholate oder Aluminiumalkoholate, speziell solche der für die Umesterung eingesetzten Alkohole, oder Alkalimetalicyanide, wie Kaliumcyanid, oder starke quaternäre Ammoniumbasen, wie Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd. Neben den als Reaktionskomponente verwendeten Alkoholen können noch andere inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Umesterung wird bei Raumtemperatur, falls notwendig bei erhöhter Temperatur, und/oder bei erhöhtem Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.In procedure g), transesterification catalysts are either acidic or basic substances, e.g. B. inorganic acids such as tungstic acid, or organic Acids, such as toluenesulfonic acid, but preferably alkali metal alcoholates, such as lithium, Sodium or potassium alcoholates, alkaline earth metal such as strontium or barium alcoholates or aluminum alcoholates, especially those of the alcohols used for transesterification, or alkali metal cyanides, such as potassium cyanide, or strong quaternary ammonium bases, such as benzyl trimethylammonium hydroxide. In addition to those used as a reaction component Alcohols can also contain other inert solvents or diluents, e.g. B. aromatic Hydrocarbons such as benzene or toluene can be used. The transesterification will at room temperature, if necessary at an elevated temperature, and / or at an elevated temperature Pressure and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen performed.

Das letztgenannte Verfahren ist besonders für die Herstellung solcher Endstoffe geeignet, die nach den übrigen Verfahren schwer zugänglich sind bzw. in schlechten Ausbeuten erhalten werden. Weiter kann man, ausgehend von dem nicht im Gegenstand vorliegender Erfindung enthaltenen 18-0-Methylreserpsäuremethylester, durch Umesterung andere 18-O-Methyl-reserpsäureester erhalten.The latter method is particularly useful for making such End substances suitable, which are difficult to access by the other processes or in poor yields can be obtained. On the basis of the not im Subject of the present invention contained 18-0-Methylreserpsäuremethylester, other 18-O-methyl reserpic acid esters were obtained by transesterification.

Gemäß den Verfahrenswerten a) bis g) erhaltene racemische Verbindungen können in die optischen Antipoden gespalten werden: Racemische freie Basen, beispielsweise gelöst in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Athanol, n- oder iso-Propanol, oder einem halogenierten, niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die optischen Antipoden der Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure.Racemic compounds obtained according to process values a) to g) can be split into the optical antipodes: Racemic free bases, for example dissolved in a lower alkanol such as methanol, ethanol, n- or iso-propanol, or a halogenated lower aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, is reacted with an optically active acid and the obtained are separated Salts because of their different solubilities into the diastereomers from which the optical antipodes of the bases released by the action of alkaline agents can be. Optically active acids that are particularly common are the d- and 1-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, 10-camphorsulphonic acid or quinic acid.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Amine der allgemeinen Formell oder ihre N-Oxyde und/oder ihre Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Amine oder - von deren N-Oxyden können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die Amine oder deren N-Oxyde anderseits lassen sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Athanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methyienchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.Depending on the process conditions and starting materials, the Amines of the general formula or their N-oxides and / or their salts. For example basic, neutral, acidic or mixed salts, possibly also hemi-, mono-, Sesqui- or polyhydrates thereof can be obtained. The salts of the amines or - of their N-oxides can be converted into the free bases in a manner known per se, z. B. by reaction with a basic agent, e.g. B. aqueous ammonia. The amines or their N-oxides, on the other hand, can be converted into salts with acids, e.g. B. by reaction with one of the initially mentioned, inorganic or organic, therapeutic applicable acid, convert, if appropriate in the presence of a diluent, z. B. an alkanol, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, or in a mixture of these, optionally also in the presence of water.

N-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Amine hergestellt werden. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs-oder Verdünnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte niedere Alkane, wie Chloroform, MethyIen- oder Athylenchlorid, oder niedere AIkanole, wie Methanol oder Äthanol. Für die N-Oxydation wird zweckmäßig sowohl jeder überschuß an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Veränderungen zu vermeiden.N-oxides of the compounds of the general formula I can according to per se known methods by the action of an N-oxidizing agent on the, mainly new amines in solution are produced in an inert liquid. Hydrogen peroxide, ozone, persulfuric acid, for example, can be used as N-oxidizing agents or especially organic peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluene-persulfonic acid. Those for oxidation as a solution or Inert liquids used as diluents are, for example halogenated lower alkanes, such as chloroform, methylene or ethylene chloride, or lower alkanols, such as methanol or ethanol. For the N-oxidation is appropriate any excess of oxidizing agent as well as increased temperature are avoided, in order to avoid oxidative changes of any other kind.

Erhaltene N-Oxyde oder deren Salze können reduziert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht.Obtained N-oxides or their salts can be reduced, for example by treatment with hydrogen in the presence of a Group VIII metal of the periodic table containing catalyst, such as Raney nickel, platinum oxide or palladium black, or with nascent hydrogen, as it does when exposed a heavy metal, e.g. B. iron, zinc or tin, on acids, e.g. B. acetic acid, arises.

Alle als Ausgangsprodukte angeführten Yohimbanverbindungen der allgemeinen Formeln III bis VII sind neu, für die Verfahren zu ihrer Herstellung wird hier kein Schutz beansprucht.All yohimban compounds listed as starting products of the general Formulas III to VII are new, there is no description of the process for their preparation here Protection claimed.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Lösung von 0,5 g 18-O-Athyl-reserpsäure in einem Methanol-Methylenchlorid-Gemisch fügt man zu einer Lösung von Diazomethan, läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zusatz von etwa Benzoesäure und engt ein. Der Rückstand wird sodann mit wenig Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und der nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels erhaltene 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol--Cyclohexan kristallisiert; F.221 bis 222,5° (Zersetzung); Ausbeute: 0,49 g.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 A solution of 0.5 g of 18-O-ethyl reserps acid in a methanol-methylene chloride mixture is added to a Solution of diazomethane, the reaction mixture is allowed to stand for some time, destroys excess Diazomethane by adding about benzoic acid and narrowing. The residue is then mixed with a little ammonia, extracted with methylene chloride and after evaporation of the extractant obtained 18-O-ethyl reserps acid methyl ester from a mixture from benzene - cyclohexane crystallized; M. 221 to 222.5 ° (decomposition); Yield: 0.49 g.

Zu einer Lösung von 1,5 g 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefäßwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach, F.229 bis 231'. Concentrated hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 1.5 g of methyl 18-O-ethyl reserpate in 25 cm3 of acetone at room temperature while stirring until it turns Congo red. The crystals of 18-O-ethyl-reserpic acid methyl ester hydrochloride which separate out when the vessel walls are scratched are filtered off and washed with cold acetone, F.229 to 231 '.

In ähnlicher Weise erhält man das entsprechende Cyclohexylsulfonat, F.250° (Zersetzung); Succinal, F.238 bis 242° (Zersetzung); Fumarat, F.245 bis 248°; Citrat, F.145° (Zersetzung), und Maleat, F. 192 bis 194° (Zersetzung).The corresponding cyclohexyl sulfonate is obtained in a similar manner, M.p. 250 ° (decomposition); Succinal, m.p. 238-242 ° (decomposition); Fumarate, m.p. 245 to 248 °; Citrate, m.p. 145 ° (decomposition), and maleate, m.p. 192 to 194 ° (decomposition).

Der Ausgangsstoff' kann wie folgt erhalten werden a) Handelsübliche, etwa 50%ige wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14 n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Standard-Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 cm3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1 n-Lösung verdünnt.The starting material can be obtained as follows a) Commercially available, about 50% aqueous fluoroboric acid is obtained by partial evaporation of the water concentrated under reduced pressure to an approximately 14N solution, the concentration being the solution is determined by titration with standard sodium hydroxide solution. 1 cm3 of this concentrated fluoboric acid is then mixed with 110 cm3 of absolute ether and 30 cm3 of methylene chloride diluted to an approximately 0.1N solution.

66 cm3 der so erhaltenen, ätherischen Fluoborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15 ° abgekühlten Lösun # von 2,48 g Reserpsäureäthylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter ständigem Rühren fügt man nun innerhalb 10 Minuten 113 cm-3 einer 0,212molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazoäthan.66 cm3 of the essential fluoboric acid solution obtained in this way are added with stirring to a solution, cooled to -10 to -15 °, of 2.48 g of ethyl reserpate in 400 cm3 of methylene chloride, with a small amount of precipitate, probably a salt, separates. 113 is then added over the course of 10 minutes, with constant stirring cm-3 of a 0.212 molar solution of diazoethane in methylene chloride and holds the Temperature to -10 °. Here, the aforementioned precipitate dissolves again. After adding 1 cm3 of essential fluoboric acid solution, the mixture is stirred for a few more minutes and finally destroys the excess by adding 2 cm3 of glacial acetic acid Diazoethane.

Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 50joiger wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene 18-O-Athyl-reserpsäureäthylester kann wie folgt gereinigt werden Das erhaltene Filtrat chromatographiert man an ungefähr 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 1) und eluiert mit Benzol, das 0,20% Methanol enthält. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben, öligen Rückstand, der, naeh dem Waschen mit kaltem Äther, aus Benzol-Cyclohexan 1 :3 und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird.The reaction solution obtained is washed twice with 50% aqueous solution Soda solution and once with saturated aqueous saline solution. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the brown residue is digested in 50 to 60 cm3 of benzene at room temperature and filtered. The 18-O-ethyl reserps acid ethyl ester contained in the filtrate can be purified as follows. The filtrate obtained is chromatographed on approximately 40 g aluminum oxide (neutral, activity 1) and eluted with benzene, the 0.20% methanol contains. After concentrating the eluate in vacuo, a yellow, oily one is obtained Residue, which, after washing with cold ether, from benzene-cyclohexane 1: 3 and is recrystallized using activated carbon for decolorization.

1 g 18-O-Athyl-reserpsäureäthylester, gelöst in wäßrigem Äthanol, verseift man mit 0,5 g Natriumhydroxyd und dampft hierauf das Lösungsmittel ab. Den Rückstand digeriert man mit Salzsäure, reinigt in üblicher Weise und scheidet die erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäure durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Ammoniak wieder ab.1 g of 18-O-ethyl reserps acid ethyl ester, dissolved in aqueous ethanol, It is saponified with 0.5 g of sodium hydroxide and the solvent is then evaporated off. The residue is digested with hydrochloric acid, cleaned in the usual way and separated the 18-O-ethyl reserps acid obtained by reacting the hydrochloride with ammonia off again.

b) 1 g Reserpsäurelakton wird mit Benzylalkohol in Gegenwart von Natriumbenzylat in den Reserpsäurebenzylester übergeführt und dieser durch Umsetzung mit Diazoäthan bei -10 bis -15 ° in Anwesenheit von ätherischer Fluoborsäurelösung wie oben zum 18-O-Äthyl-reserpsäurebenzylester veräthert. Aus diesem erhält man die erwünschte 18-O-Athyl-reserpsäure durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium an Holzkohle. Beispiel 2 Eine Mischung von 0,5g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester, 50 cm3 n-Propanol und einigen Tropfen Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd läßt man einige Zeit am Rückflußkühler sieden, engt ein und kristallisiert den erhaltenen 18-O-Methylreserpsäure-n-propylester aus einer Mischung von Benzol-Cyclohexan; [@x]ö5 = --93° (Chloroform); Ausbeute: 70%. Beispiel 3 Zu einer Mischung von 0,77g .13-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester (worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet), 8 cm3 Tetrahydrofuran, 8 cm3 Aceton und 7,2 cm3 Wasser fügt man unter Rühren 0,8 cm3 70%ige Perchlorsäure und 0,7g Zinkstaub und rührt das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene, zum Sieden erhitzte Reaktionsgemisch 15 Minuten weiter. Hierauf dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in 20 em3 eines 3 : 2-Aceton-Wasser-Gemisches, fügt wäßrigen Ammoniak zu und dampft das organische Lösungsmittel wieder ab. Der Rückstand wird sodann mit 25 cm3 Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den schaumigen Rückstand digeriert man mit etwa 20 cm3 Benzol bei Raumtemperatur, filtriert und chromatographiert das Filtrat an 20 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 11-111). Die Säule eluiert man mit 100 cm3 Benzol, gefolgt von 200 cm3 Methylenchlorid und 150 cm3 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,50/0 Methanol. Die Methylenchloridfraktionen engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol--Cyclohexan 1 :3. Der so erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem nach Beispiel l erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 0,4 g.b) 1 g of reserp acid lactone is converted into the reserp acid benzyl ester with benzyl alcohol in the presence of sodium benzylate and this is etherified by reaction with diazoethane at -10 to -15 ° in the presence of ethereal fluoboric acid solution as above to form 18-O-ethyl reserp acid benzyl ester. The desired 18-O-ethyl reserps acid is obtained from this by the action of hydrogen in the presence of palladium on charcoal. EXAMPLE 2 A mixture of 0.5 g of methyl 18-O-methyl reserpate, 50 cm3 of n-propanol and a few drops of benzyl-trimethylammonium hydroxide is allowed to boil for some time on the reflux condenser, is concentrated and the n-propyl 18-O-methyl reserpate obtained is crystallized from a mixture of benzene-cyclohexane; [@x] δ5 = -93 ° (chloroform); Yield: 70%. Example 3 To a mixture of 0.77 g of .13-dehydro-18-O-ethyl-reserp acid methyl ester (in which the double bond is probably in the 3.14 position), 8 cm 3 of tetrahydrofuran, 8 cm 3 of acetone and 7.2 cm 3 of water are added 0.8 cm3 of 70% perchloric acid and 0.7 g of zinc dust are added with stirring, and the reaction mixture, which is kept under a nitrogen atmosphere and heated to boiling, is stirred for a further 15 minutes. The solvents are then evaporated off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in 20 cubic meters of a 3: 2 acetone-water mixture, aqueous ammonia is added and the organic solvent is evaporated off again. The residue is then mixed with 25 cm3 of water, extracted with methylene chloride, and the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The foamy residue is digested with about 20 cm3 of benzene at room temperature, filtered and the filtrate is chromatographed on 20 g of aluminum oxide (neutral, activity 11-111). The column is eluted with 100 cm3 of benzene, followed by 200 cm3 of methylene chloride and 150 cm3 of methylene chloride with a content of 0.50 / 0 methanol. The methylene chloride fractions are concentrated and the residue is crystallized from benzene-cyclohexane 1: 3. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester obtained in this way is identical to the product obtained according to Example 1; Yield: 0.4 g.

In analoger Weise kann auch das .13-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester-perchlorat, worin sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung befindet, reduziert werden.In an analogous manner, the .13-Dehydro-18-O-ethyl reserp acid methyl ester perchlorate, in which the double bond is in the 3,4-position, can be reduced.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 1,5g 3-Oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester werden mit Diazoäthan in Gegenwart der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung bei -10 bis -15° zum 18-O-Äthyl-3-oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester veräthert.The starting material can be obtained as follows: 1.5 g of 3-oxo-2,3-seco-reserp acid methyl ester are with diazoethane in the presence of the fluoboric acid solution described in Example 1 etherified at -10 to -15 ° to 18-O-ethyl-3-oxo-2,3-seco-reserp acid methyl ester.

Eine Mischung von 1 g des erhaltenen, trockenen Äthers und 25 cm3 Phosphoroxychlorid läßt man 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre sieden, dampft hierauf überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Essigsäure auf. Die erhaltene Mischung alkalisiert man mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert den gelben Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Methylenchlorid ab. Der zurückbleibende .43 - Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester, worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet, kann ohne weitere Reinigung, wie oben angegeben, reduziert werden.A mixture of 1 g of the dry ether obtained and 25 cm3 Phosphorus oxychloride is boiled for 2 hours in a nitrogen atmosphere and evaporated then excess phosphorus oxychloride under reduced pressure and decreases the residue in dilute acetic acid. The mixture obtained is made alkaline with aqueous ammonia, extract the yellow precipitate with methylene chloride, dry the extract over anhydrous sodium sulfate and the methylene chloride evaporated. Of the remaining .43 - Dehydro-18-O-ethyl-reserpsäuremethylester, in which the Double bond is probably in the 3,14-position, can without further purification, as indicated above.

Zur Herstellung des Perchlorats löst man 0,036g 43-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester in 10 cm3 500%igem wäßrigem Methanol, fügt einige Tropfen 35%ige Perchlorsäure zu, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 43-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester-perchlorat aus Äthanol.To prepare the perchlorate, 0.036g of methyl 43-dehydro-18-O-ethyl-reserpate is dissolved in 10 cm3 of 500% aqueous methanol, a few drops of 35% perchloric acid are added, the precipitate is filtered off and the 43-dehydro-18 obtained is crystallized -O-ethyl reserps acid methyl ester perchlorate from ethanol.

Beispiel 4 Eine Lösung von 1,1 g 18-O-n-Butyl-3-iso-reserpsäuremethylester in 35 cm3 Eisessig wird unter Stickstoff 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt; hierauf engt man unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein, fügt Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dampft das Chloroform ab und chromatographiert den Rückstand, wie im Beispiel 3 beschrieben, an Aluminiumoxyd. Man erhält den 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 219 bis 221' unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute: 0,8 g.Example 4 A solution of 1.1 g of methyl 18-0-n-butyl-3-iso-reserpate in 35 cm3 of glacial acetic acid, the mixture is refluxed under nitrogen for 20 hours; on this it is concentrated to a small volume under reduced pressure, water is added and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water and evaporated Chloroform off and the residue is chromatographed as described in Example 3, of aluminum oxide. The 18-O-n-butyl reserp acid methyl ester is obtained, which after the Recrystallize from a mixture of benzene and cyclohexane at 219 to 221 ' melts with decomposition; Yield: 0.8 g.

Das Ausgangsprodukt kann man entweder durch Reduktion eines A-Dehydro-18-O-n-butyl-reserpsäuremethylestersalzes mit Natriumborhydrid oder durch Verätherung von 3-Isoreserpsäuremethylester mit n-Diazobutan in Gegenwart der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung erhalten. Beispiel 5 Eine Lösung von 0,43 g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in 40 cm3 Methylenchlorid kühlt man in einem Eisbad auf 0° ab und fügt unter Rühren innerhalb von 7 Minuten 3 cm3 einer 0,339molaren Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform zu. Die gekühlte, rosafarbene Lösung rührt man weitere 15 Minuten und extrahiert hierauf zweimal mit kalter 5%iger wäßriger Sodalösung. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, chromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II-III) und eluiert mit Methylenchlorid, das l0/0 Methanol enthält. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zerreibt man den Rückstand in Aceton und erhält ein bereits kristallines Produkt. Dieses löst man in Methylenchlorid, fügt Aceton zu und dampft die Hauptmenge Methylenchlorid ab, worauf das 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd in weißen Kristallen ausfallt; F.238° (Zersetzung) ; Ausbeute: 0,13 g.The starting product can either be obtained by reducing an A-dehydro-18-O-n-butyl-reserp acid methyl ester salt with sodium borohydride or by etherification of 3-isoreserpsic acid methyl ester with n-Diazobutane obtained in the presence of the fluoboric acid solution described in Example 1. Example 5 A solution of 0.43 g of 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester in 40 cm3 of methylene chloride it is cooled to 0 ° in an ice bath and added with stirring over the course of 7 minutes 3 cm3 of a 0.339 molar solution of perbenzoic acid in chloroform. The chilled, pink solution is stirred for a further 15 minutes and then extracted twice with cold 5% aqueous soda solution. The organic phase is washed with saturated Brine, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent in vacuo Pressure a. The residue is dissolved in methylene chloride and chromatographed on aluminum oxide (neutral, activity II-III) and eluted with methylene chloride containing 10/0 methanol. After evaporation of the solvent, the residue is triturated in acetone and obtained an already crystalline product. This is dissolved in methylene chloride, acetone is added and the main amount of methylene chloride evaporates, whereupon the 18-O-methyl-reserpsäuremethylester-N-oxide precipitates in white crystals; 238 ° (decomposition); Yield: 0.13 g.

Das Ausgangsmaterial wird gemäß Beispiel 1 gewonnen; es schmilzt bei 228 bis 231' (Zersetzung). Beispiel 6 1,5 g 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd, hergestellt analog der im Beispiel l beschriebenen Methode durch Veresterung von 18-O-Äthyl-reserpsäure-N-oxyd mit Diazomethan; F.230 bis 233°, löst man in 85 cm3 Eisessig, fügt 8,5 g Zinkstaub zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten am Dampfbad, filtriert und kühlt ab. Das Filtrat gießt man in 150 cm3 kaltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und fügt zur wäßrigen Phase 20%ige Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Nun wird neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung eingedampft. Der im Rückstand enthaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Endprodukt identisch; Ausbeute: 0,14 g.The starting material is obtained according to Example 1; it melts at 228 to 231 ' (decomposition). EXAMPLE 6 1.5 g of 18-O-ethyl-reserp acid methyl ester-N-oxide, prepared analogously to the method described in Example 1 by esterification of 18-O-ethyl-reserp acid-N-oxide with diazomethane; 230 ° to 233 °, it is dissolved in 85 cm3 of glacial acetic acid, 8.5 g of zinc dust are added, the reaction mixture is heated for 15 minutes on a steam bath, filtered and cooled. The filtrate is poured into 150 cm3 of cold water, extracted with methylene chloride and 20% soda solution is added to the aqueous phase until an alkaline reaction occurs. It is now extracted again with methylene chloride, the organic phase is evaporated to dryness, the residue is taken up in benzene and the benzene solution is evaporated. The 18-O-ethyl reserp acid methyl ester contained in the residue is identical to the end product described in Example 1; Yield: 0.14 g.

Beispiel ? 1,06g des quaternären Salzes von 18-O-Äthylreserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf den PH-Wert 3 gestellt und etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie, die gemäß den Angaben im Beispiel 3 durchgeführt wird, den 18-O-Äthylreserpsäuremethylester; F.221 bis 222,5° (Zersetzung) ; Ausbeute: 0,09 g.Example ? 1.06g of the quaternary salt of 18-O-ethylreserpic acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is dissolved in 15 cm3 of methanol and 50 cm3 of water, the Solution with concentrated hydrochloric acid set to pH 3 and about 1 hour left to stand at room temperature. The solution is then made with ammonia basic and extracted with methylene chloride. The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue extracted with 50 cm3 benzene. The benzene solution is evaporated. The residue is obtained by chromatography according to the information in Example 3 is carried out, the 18-O-Äthylreserpsäuremethylester; M. 221 to 222.5 ° (decomposition); Yield: 0.09 g.

In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und normalem Druck zum 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester hydrogenolysiert wird; F.221 bis 222,5°; Ausbeute: 8%.In the same way one can also use the quaternary salt with benzyl bromide process that is carried out by catalytic hydrogenation with 10% palladium carbon at room temperature and normal pressure is hydrogenolyzed to give 18-O-ethyl-reserpic acid methyl ester; F.221 to 222.5 °; Yield: 8%.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 2,48 g Reserpsäuremethylester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20° 1 cm3 Chlormethyl-methyläther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein .und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270 cm3 einer Lösung von 1 cm3 14 n-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf -10° und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren l50 cm3 einer 0,326molaren Lösung vors Diazoäthan in Methylenchlorid zu. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit 5%iger wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylesters mit Chlormethyl-methyläther erhält.The starting material is obtained as follows: To a solution of 2.48 g of reserp acid methyl ester in 120 cm3 of methylene chloride are added 1 cm3 at 20 ° Chloromethyl methyl ether. It is then evaporated under reduced pressure and dried the residue for 1 hour on a boiling water bath under reduced pressure. Of the The residue is then dissolved in 400 cm3 of methylene chloride and the solution with 270 cm3 a solution of 1 cm3 of 14 n-fluoroboric acid in 110 cm3 of dry ether and 30 cm3 of methylene chloride offset. It is cooled to -10 ° and 150 cm3 of one is added within 5 minutes while stirring 0.326 molar solution before diazoethane in methylene chloride. Let stand for 15 minutes, the solution was washed with 5% strength aqueous soda solution and then with saturated aqueous solution Saline solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and under evaporated under reduced pressure, whereby the quaternary salt of 18-O-ethyl reserp acid methyl ester obtained with chloromethyl methyl ether.

Claims

Claim: Process for the preparation of racemic and optically active ethers of 18-hydroxy-3ß, 20a-yohimbane-16-carboxylic acid esters of the general formula wherein Ri, R2 and R3 are lower alkyl groups, R4 and R5 are hydrogen atoms or lower alkoxy groups and Rs are a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as their N-oxides and the salts of these compounds with acids, with the exception of racemic and optically active 18-O-methyl -reserpsäuremethylester and its salts, characterized in that either a) a compound of the general formula is used in a manner known per se their N-oxide or a salt of these compounds with a diazo compound of the general formula N2 - Ri ', in which Ri' denotes the radical R reduced by one hydrogen atom, or b) a quaternary salt of the general formula where R is an optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical and A- is an anion, pyrolytically dequaternized or c) a quaternary salt of the general formula IV, where R is an etherified hydroxymethyl group, a halomethyl group or a low molecular weight carbalkoxy group, treated with an acid or d ) to a quaternary salt of the general formula IV, in which R is an aralkoxymethyl, arylmethyl or 1-arylethyl group or an etherified mercaptomethyl group, allows catalytically excited hydrogen to act, or e) a compound of the general formula or or their salt is hydrogenated in an acidic medium with nascent hydrogen or f) a compound of the general formula their N-oxide or a salt of these compounds epimerized by treatment with acids or g) a compound of the general formula where Rt "denotes a lower alkyl radical different from R, whose N-oxide or a salt of these compounds is transesterified in the presence of a transesterification catalyst with an alcohol of the general formula R, - OH, the starting materials listed under a) to g) being in racemic or optically active form can be present, and optionally then a tertiary amine obtained is oxidized to the N-oxide or a obtained N-oxide is reduced to the tertiary amine and / or a salt or a resulting salt with a basic agent in the free base converted contemplated documents German Auslegeschriften No. 1033 211, 1044819;.. French Patent No. 1180514; Bull., Soc Chim France, 1958, S.. 673 ff .; Experientia, 12 (1956), p.249/250; Journ. Amer. Chem. Soc., 78 (1956), p. 2025.