DE1167814B - Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2, 2-diphenyl-3-hydroxypropyl-carbamat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο -17/01

C 28013 IVb/12 ο
25. September 1962
16. April 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl^^-diphenyl-S-hydroxypropyl-carbamat der Formel I

Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2,2-diphenyl-3-hydroxypropyl-carbamat

Anmelder:

Carter Products, Inc., New York, N.Y. (V. St. A.)

ίο Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Antoniterstr. 36

Die Verbindung zeigt eine muskelentspannende Wirkung. Sie bildet weiße Kristalle, die bei 87 bis 89 ⁰C schmelzen und eine begrenzte Löslichkeit in Wasser zeigen. Die Verbindung ist in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln löslich und bei milden alkalischen und sauren Bedingungen beständig. Unter dem Einfluß starker Alkalien oder Säuren wird die Verbindung zu 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol, Methylamin und Kohlendioxyd hydrolysiert.

Gemäß der Erfindung wird das N-Methyl-2,2-diphenyl-3-hydroxypropyl-carbamat dadurch erhalten, daß man ein 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol oder ein Derivat dieser Verbindung mit der Formel

II

CH₂-L

wie folgt umsetzt:
a) falls K und L aneinander gebunden sind und

eine

O — C — O-Gruppe

bilden, so daß das Ausgangsmaterial 5,5-Diphenyl-l,3-dioxan-2-on ist, oder falls K eine

Als Erfinder benannt:
Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,
Bernard John Ludwig, North Brunswick, N. J.
(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 28. September 1961

(141 315)

— O — C-Cl- oder —O —C —O —Aryl-

Gruppe und L eine OH-Gruppe ist, mit Methylamin, und

b) falls K und L beide eine OH-Gruppe bedeuten und die Verbindung mit der Formel II 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol darstellt, mit Methylisocyanat.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht a) in der Umwandlung von 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol zu dem entsprechenden cyclischen Carbonatester (m-Dioxanon) unter Verwendung von Phosgen und einem geeigneten Säureakzeptor oder Diäthylcarbonat und b) in der Behandlung des cyclischen Carbonatesters mit einer wasserfreien oder wäßrigen Methylaminlösung.

Die beschriebenen Umsetzungen werden durch das folgende, aus zwei Stufen bestehende Reaktionsschema erläutert:

409 559/558

O H

C₆H₅

C₆H₅

CH₂OH C₆H₅

₅
\

CH₂-O C₆H₅

C =

CH₂OH CeH₅

CH₂-O

(b) C₆H₅

CH₂OCN

CH₂OH

CH₃

Als Beispiele für die Herstellung des Dioxanonzwischenprodukts dienen die nachfolgenden Beispiele A und B, während die Beispiele 1 und 2 die Umwandlung des Dioxanons zu der erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von wasserfreiem Methylamin (Beispiel 2) oder wäßriger Methylaminlösung (Beispiel 1) erläutern.

CH₂OH
_c + COCk₁

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung bezieht sich ferner auf die Umwandlung von 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol zu dem Chlorocarbonatderivat und die anschließende Umsetzung mit Methylamin nach dem folgenden Reaktionsschema:

/ CHs- O — C — Cl

/ \ CH₂- OH nicht isoliert

-J- CH₃NH₂

Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich

ferner auf die unmittelbare Umsetzung von 2,2-Di- ferner auf die Bildung des Carbonats aus dem

phenyl-l,3-propandiol mit Methyl-isocyanat unter Mischcarbamat von 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol und

Bildung der Verbindung der Formel I. einem Phenol, was durch die folgende Umsetzungs-

35 folge erläutert wird:

" Pvridin

C₆H₅ CH₂ — OH + C₆H₅O — C — Cl -¹

\ / Lösungsmittel

und Säureakzeptor

QH₅ CH₂ — OH

Il

C₆H₅ CH₂-O-C-O-C₆H₅

/ \
C₆H₅ CH₂ — OH

O C₆H₅ CH₂-O —C-N

+C₆H₅OH

C₆H₅

CH₂-OH

Beispiel A

Herstellung von 5,5-Diphenyl-l,3-dioxan-2-on
unter Verwendung von Diäthylcarbonat

68,4 g 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol und 35,4 g Diäthylcarbonat werden zu 750 ecm Xylol in einem geeigneten, mit einer wirksamen Destillationskolonne versehenen Gefäß zugegeben. Ein kleines Xylolvolumen wird von dem Gemisch abdestilliert, um Wasserspuren aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Das Gemisch wird gekühlt, und 1 g metallisches Natrium, das vorher in 5 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst worden war, wurde zugegeben. Das Gemisch wird auf Destillationstemperatur gebracht und des azeotrope Gemisch von Äthanol und Xylol entfernt. Nachdem im wesentlichen die theoretische Menge des azeotropen Gemischs gewonnen worden war, wurde das restliche Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende 5,5-Diphenyl-1,3-dioxan-2-on wird durch Umkristallisieren aus Trichloräthylen gereinigt. Ausbeute: 44 g (58% der Theorie); F: 156 bis 158°C.

60

Beispiel B

Herstellung von 5,5-Diphenyll,3-dioxan-2-on unter Verwendung von Phosgen

Ein Gemisch von 95 g 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol, 79 g Pyridin und 1,751 Äthylester wird in ein geeignetes, mit einem wirksamen Rührwerk, einem Kühler und einem Gaseinlaßrohr versehenes Ge-

faß gegeben. 39 g gasförmiges Phosgen werden mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreicht, das Gemisch langsam unter Rückfluß im Sieden zu halten. Das Rühren wird eine weitere Stunde nach Abschluß der Zugabe fortgesetzt. Der bei der Um-. setzung gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Äther und verdünnter Salzsäure gewaschen. Er wird getrocknet und durch Umkristallisieren aus Trichloräthylen gereinigt. Ausbeute: 56 g (55%) 5,5-Diphenyl-l,3-dioxan-2-on; F: 156 bis 158°C.

Beispiel 1

Herstellung von N-Methyl-2,2-diphenyl-3-hydroxypropylcar'bamat unter Verwendung

von wäßrigem Methylamin

152 g 5,5-Diphenyl-l,3-dioxan-2-on und 750 ecm 40prozentiges wäßriges Methylamin werden zu 750 ecm Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem ausreichenden Volumen Äthyläther gelöst, die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Lösen in Trichloräthylen und Zugabe von Hexan und anschließendes Kühlen gereinigt. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisieren aus Toluol vorgenommen. Es werden 115 g (67% der Theorie) des kristallinen Carbamate gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 87 bis 89°C lag.

Analyse für C17H19NO3:

35

Berechnet
gefunden

N 6,71%;
N 6,75%.

Beispiel 2

Herstellung von N-Methyl-2,2-diphenyl-

3-hydroxypropylcarbamat unter Verwendung

von wasserfreiem Methylamin

Ein Gemisch von 58 g 5,5-Diphenyl-l,3-dioxan-2-on und 800 ecm Toluol wird in ein geeignetes mit einem wirksamen Kühler, einem Rührwerk und einem Gaszuführungsrohr versehenes Gefäß gegeben. Das Gemisch wird erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Wärme wird abgeleitet, und ein Überschuß von gasförmigem wasserfreiem Methylamin wird in die Lösung geführt. Das Gemisch wird während des Siedens unter Rückfluß während der Zugabe und darüber hinaus eine weitere Stunde gerührt. Etwa ein Drittel des Toluols wird abdestilliert, und die verbleibende Lösung wird im Kühlschrank abgestellt. 56 g (85% der Theorie) des Produkts, das die gleichen physikalischen Eigenschaften wie im Beispiel 1 hat, werden gewonnen.

Wie oben bereits angegeben wurde, besitzt die neue erfindungsgemäße Verbindung eine unerwartete muskeientspannende Wirksamkeit. Um die muskelentspannende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu zeigen, werden in der Tabelle die mittlere paralysierende Dosis (PD50) und die mittlere letale Dosis (LD50) für die erfindungsgemäße Verbindung und die PD50- und LDso-Dosen für (1) 2 - Methyl - 2 - η - propyl - 1,3 - propandioldicarbamat, einem bekannten muskelentspannenden Mittel, und (2) N-Isopropyl^-methyl^-n-propyl-l^-propandioldicarbamat, einem weitgehend verwendeten muskelentspannenden Mittel, bei intraperitonealer Verabreichung angegeben. Die PD50- und LD50-Dosen oder Werte werden in Milligramm der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres angegeben, und die normalen Abweichungen sind gleichfalls vermerkt.

Tabelle

Akute paralysierende und letale Dosen mg/kg

N-Methyl-2,2-diphenyl-3-hydroxypropylcarbamat

PDso

LD₅₀ 2-Methyl-2-n-propyl-l ,3-propandioldicarbamat

PD₅₀ LD₅₀

N-Isopropyl-l-methyl^-n-propyl-1,3-propan-dioldicarbamat

PD₅₀

LD₅₀

Mäuse,
intraperitoneal

120 ±11,2

900 ± 83 ± 7

800 ± 15

165 ± 17

980 ± 78

Aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung, wenn sie bei Mäusen intraperitoneal verabreicht wird, zur Herbeiführung der Muskelentspannung (Paralyse) wirksamer ist als 2-MethyI-2-n-propyl-1,3 - propandioldicarbamat oder N - Isopropyl-2 - methyl - 2 - η - propyl - 1,3 - propan - dioldicarbamat. Die erfindungsgemäße Verbindung ist etwas weniger toxisch als 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat und ebenso toxisch wie N-Isopropyl-2 - methyl - 2 - η - propyl - 1,3 - propan - dioldicarbamat. Die etwas größere Wirksamkeit führt bei der Maus zu einem Sicherheitsfaktor größer als 6,0, der im Vergleich zu den beiden genannten Dicarbamaten günstig liegt.

In Anbetracht der in der Tabelle angeführten Ergebnisse kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung bedeutsame muskelentspannende Eigenschaften hat, was durch die vorstehend bei Mäusen vorgenommenen Experimente gezeigt wurde.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2,2 - diphenyl - 3 - hydroxypropyl - carbamat der Formel

CH₃ I

/ CH₂-O —C —N

CH₂OH

dadurch gekennzeichnet, daß man

in an sich bekannter Weise 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol oder eines seiner Derivate der Formel

CH₂-L

in der Weise umsetzt, daß, wenn K und L aneinander gebunden sind und eine

Il

— O — C — O-Gruppe bedeuten oder wenn K eine

— O — C-Cl- oder — O —C —O —Aryl-

Gruppe bedeutet und L eine OH-Gruppe ist, Methylamin zur Einwirkung gebracht wird und, falls K und L beide OH-Gruppen sind, Methylisocyanat zur Einwirkung gebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II 5,5 - Diphenyl - 1,3 - dioxan - 2 - on verwendet wird, das durch Kondensieren von 2,2-Diphenyl-1,3-propandiol und Phosgen oder durch Kondensieren von 2,2-Diphenyl-l,3-propandiol und einem niederen Alkylcarbonat erhalten worden ist.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Ungarische Patentschrift Nr. 149 133.