DE1157596B

DE1157596B - Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsaeureamiden

Info

Publication number: DE1157596B
Application number: DEC25680A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut Schaefer
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1961-12-06
Filing date: 1961-12-06
Publication date: 1963-11-21

Description

Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden.
Gegenstand des Hauptpatentes 1 126 373 ist ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden, bei dem man die Salicylamid-O-essigsäure durch innermolekulare Wasserabspaltung in Salicylsäure-O-essigsäureimid umwandelt, das entstandene Imid mit einer basisch oder amphoter reagierenden Stickstoffverbindung umsetzt (wobei der siebengliedrige Imidring geöffnet wird) und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in wasserlösliche Salze überführt.
Es wurde nun gefunden, daß man die Umsetzung an Stelle mit Salicylamid-O-essigsäure auch mit Salicylamid-O-a-phenylessigsäure, die im ä-Phenylrest auch durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, durchführen kann.
Während bei dem Salicylsäure-O-essigsäureamid die Ringbildung und die Ringöffnung recht glatt verlaufen, müssen bei Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid energischere Bedingungen angewendet werden, um die Ringöffnung im gewünschten Sinne durchzuführen. Es hat sich in manchen Fällen als zweckmäßig erwiesen, tertiäre Amine, die selbst nicht mit dem Imid in Reaktion treten können, als Lösungsmittel zu verwenden. Die tertiären Amine, von denen sich besonders Triäthylamin und Pyridin als vorteilhaft erwiesen haben, wirken dabei katalytisch und ermöglichen oft erst die Öffnung des Imidringes. Beim Umsetzen des Imids mit starken primären oder sekundären Aminen genügt es meistens, Benzol oder seine Homologe - z. B. Toluol - oder Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, als Lösungsmittel zu verwenden und weitgehend wasserfrei zu arbeiten. Wenn die basisch reagierende Stickstoffverbindung, die zur Sprengung des Imidringes verwendet wird, Ammoniak ist, kann die Umsetzung mit wäßrigem Ammoniak durchgeführt werden.
Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema In den Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R, Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder mit R2 und dem N-Atom einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, R2 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Carboxyalkylrest oder, wenn R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Stickstoffring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R3 ein gegebenenfalls verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxylgruppe tragen kann oder ein isocyclischer Ring ist, und R4 und R5 geradkettige bzw. verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit N2 einen heterocyclischen Ring bilden.
Durch die Verwendung tertiär basisch substituierter Amine erhält man basisch substituierte Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamide, die als Salze wasserlöslich sind und sich somit besonders gut als Arzneimittel eignen. Ebenso können auch gegebenenfalls substituierte Aminosäuren mit dem Imid umgesetzt werden, sie -liefern dann gegebenenfalls auch auf dem Umweg über die entsprechenden Ester sauer substituierte Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamide.
Das Salicylsäure - O - a - phenylessigsäureimid wird vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man eine Mischung aus 1 Mol Salicylamid-O-a-phenylessigsäure, 2,1 Mol Acetylchlorid (als wasserentziehendes Mittel) und 900 cm3 Chlorbenzol unter Rühren am Rückflußkühler etwa 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung klag und die zunächst beträchtliche Chlorwasserstoffabspaltung verringert sich. Nach weiterem zweistündigen Erhitzen der Mischung am Rückfluß zum Sieden wird ein Teil der Flüssigkeit abdestilliert ; aus dem abgekühlten Rückstand kristallisiert das reine Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid aus, das nach seiner Abtrennung mit Aceton gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie; F. = 152°C.
Die Herstellung der Amide - bei der von dem Imid ausgegangen wird - wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1 Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid werden mit 150 em3 wäßriger Ammoniaklösung (D. = 0,91) gut verrührt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach erhitzt man die Mischung kurz zum Sieden, verdünnt mit 250 cm3 Wasser und trennt nach dem Abkühlen die Kristalle ab. Die Ausbeute beträgt 96% der Theorie; F. = 174 bis 175'C.
Beispiel 2 Salicylamid-O-a-phenylessigsäureß-phenyläthylaniid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid und 13 g (0,l08 Mol) ß-Phenyläthylamin werden mit 65 cm3 Pyridin verrührt. Dabei erwärmt sich das Gemisch, und beim Erhitzen bildet sich bald eine klare Lösung. Diese wird 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das reine Salicylamid-O-a-phenylessigsäure-ß-phenyläthylamid aus. Die Ausbeute beträgt 92% der Theorie; F. = 160 bis 161°C.
Beispiel 3 Salicylamid-O-a-phenylessigsäurepiperidid 25,3 g Salicylsäure - O - a - phenylessigsäureimid (0,1 Mol) werden mit 10,2 g (0,12 Mol) Piperidin in 30 cm3 Triäthylamin 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man in guter Ausbeute Salicylamid-O-a-phenylessigsäurepiperidid. F. = 217°C.
Beispiel 4 Salicylamid-O-a-phenylessigsäure-N-ß-diäthylaminoäthylamid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid werden mit 12,8 g (0,11 Mol) ß-Diäthylamin in 100 cm3 Benzol verrührt. Unter Erwärmen bildet sich eine klare Lösung. Die Mischung wird noch 1/2 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das Benzol wird dann im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert und der ölige Rückstand in Isopropanol aufgenommen.
Durch Neutralisieren mit gasförmiger Salzsäure wird das Hydrochlorid des Salicylamid-O-phenylessigsäure-N-ß-diäthylaminoäthylamids kristallin erhalten. F. = 157°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden und ihren wasserlöslichen Salzen nach Patent 1 126 373 durch innermolekulare Wasserabspaltung aus Salicylamid-O-essigsäure und Umsetzen des entstandenen Salicylsäure-O-essigsäureimids in einem vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur mit einer basisch oder amphoter reagierenden Stickstoffverbindung der allgemeine Formel in der R, Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder mit R2 und dem N-Atom zusammen einen fünf-oder sechsgliedrigen Ring, R2 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Carboxyalkylrest oder, wenn Ri Wasserstoff oder ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Stickstoffring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R3 ein gegebenenfalls verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxylgruppe tragen kann oder ein isocyclischer Ring ist, und R4 und R5 geradkettige bzw. verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit N2 einen heterocyclischen Ring bilden, und Überführen der erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre wasserlöslichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung an Stelle mit Salicylamid-O-essigsäute mit Salicylamid -O-a-phenylessigsäure, die im a-Phenylrest auch durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man als Lösungsmittel für das Imid das an der Umsetzung beteiligte primäre oder sekundäre Amin, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, verwendet.