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DE1942405C3 - Arylsubstituierte Piperazinylpropylenaminouracile - Google Patents

Arylsubstituierte Piperazinylpropylenaminouracile

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Publication number
DE1942405C3
DE1942405C3 DE1942405A DE1942405A DE1942405C3 DE 1942405 C3 DE1942405 C3 DE 1942405C3 DE 1942405 A DE1942405 A DE 1942405A DE 1942405 A DE1942405 A DE 1942405A DE 1942405 C3 DE1942405 C3 DE 1942405C3
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DE
Germany
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uracil
dimethyl
general formula
methoxyphenyl
piperazinyl
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Application number
DE1942405A
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English (en)
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DE1942405A1 (de
DE1942405B2 (de
Inventor
Kurt Dipl.-Chem.Dr. Klemm
Wolfgang Dipl.-Chem.Dr. Pruesse
Wolfgang Dr.Med. 7751 Hegne Schoetensack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Publication date
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Priority to CH346173A priority patent/CH582173A5/xx
Priority to SU1474896A priority patent/SU363248A1/ru
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Description

/—\ ^H-V
-N N-<f >
in der R1 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Nitroso-, Amino-, Propionylamino-, Formyl-, Äthoxycarbonylamino- oder Thiocyanatogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Äthoxygruppe bedeutet, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise entweder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 4-(w-Halogen-propylamino)-uracils der allgemeinen Formel II
HN Ν—< >
(111)
setzung eines entsprechend substituierten 4-Halogenuracils der allgemeinen Formel IV
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind arylsubstituierte Piperazinylpropylenaminouracile der allgemeinen Formel I
(D
■4° \A
(IV)
in der die Reste R1 bis R3 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten N-Aryl-N'-((o-amino-propyl)-piperazin der allgemeinen Formel V
N-CH2CH2CH2-NHR4 (V)
in der R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
Man führt die Umsetzungen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 15O0C, unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol durch. Dabei kann es zweckmäßig sein, eine äquivalente Menge einer Hilfsbase wie Triäthylamin zuzusetzen oder einen Überschuß an entsprechend substituiertem Arylpiperazin zu verwenden. In Abwesenheit eines Lösungsmittels kann auch in einem Überschuß an Hilfsbase gearbeitet werden. In manchen Fällen ist die Umsetzung in Wasser als Lösungsmittel möglich.
Zur Herstellung derjenigen erfindungsgemäßen substituierten Piperazinyl-uracile der allgemeinen Formel 1, für die R3 eine Nitroso-, Amino-, Propylamine-, Äthoxycarbonylamino-, Formyl- oder Thiocyanatogruppe bedeutet, kann man ferner ein in 5-Stellung unsubstituiertes Piperazinyluracil der allgemeinen Formel VI
(VI)
N (
O I N(R4)-CH2CH2CH2-Hal (M)
R2
in der die Reste R1 bis R4 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten 4-Phenylpiperazin der allgemeinen Formel 111 ho
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. einem Säureadditionssalz desselben, oder durch Um-O γ N(R4)-CH2CH2CH2-N
R2
in der die Reste R1, R2, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise entweder
a) nitrosieren, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 eine Nitrosogruppe bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Dithionit reduzieren und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Propionsäureanhydrid oder -halogeniden oder mit Chlorameisensäureäthylester acylieren oder
b) durch Umsetzung mit Ameisensäure/Essigsäureanhydrid formylieren oder
c) mittels Ammoniumrhodanid und Brom rhodanieren.
Die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure in üblicher Weise durch Lösen der Base und Zugabe der erforderlichen Menge von Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Als organische oder anorganische Säuren kommen z. B. in Betracht:
Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure., Benzoesäure, Pamoasäure, Salicylsäure, Polygalacturonsäuren oder Polyvinylcarbonsäuren;
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Methansulfonsäure.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser sowohl leicht- als auch schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung der Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Die folgende Tabelle I gibt eine Zusammenstellung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Schmelzpunkten.
Tabelle I
NH — CH,CH,CH, — N
Nr. d«
Bei
spiels 		K1 R2 R3 R4 Z Schmp.
0C1) 		Umkrist. aus Ausbeule
% d. Th.
1 CH3 CH3 H H P-CH3 175 Methanol 74
2 CH3 CH3 H H 2,5-di-OCH3 195 Methanol 52
3 CH3 CH3 H H o-OCH3 156 Äthanol 77
4 CH3 CH3 H H 0-OC2H5 174 Methanol 65
5 CH3 CH3 H H 2,4-di-OCH3 121 Essigester 72
6 CHj CH3 H H m-OCH3 148 Essigester 70
7 CH3 CH3 H H P-OCH3 155 Äthanol 60
8 CH3 CH3 H H H 114 Essigester 63
9 CH3 CH3 H H 0-CH3 162 Benzol 72
10 CH3 CH3 CH3 H O-OCH3 120 Essigester 66
11 CH3 CH3 n-QH9 H 0-OCH3 Base ÖL2)3) Äthanol2) 542)
12 CH3 CH3 NO2 H 0-OCH3 162 Äthanol 82
13 CH3 CH3 NO H 0-OCH3 etwa 125 CH3OH 77
14 CH3 CH3 NH2 H O-OCH3 123 Äther 79
15 CH3 CH3 NHCOC2H5 H 0-OCH3 132 Essigester 84
16 CH3 H H H 0-OCH3 232 41
17 QHU H H H 0-OCH3 218 Chloroform/
Äthanol		 38
18a QHn H C4H9 H 0-OCH3 155 Äther 66
18b C4Hq H H H 0-OCH3 204 Methanol 50
19 CH3 CH3 CH = O H 0-OCH3 122 Äther 40
20 CH3 CH3 NHCOOC2H5 H 0-OCH3 125 Aceton 60
21 CH3 CH3 SCN H 0-OCH3 188 Chloroform/'
Äthanol		 80
22 CH3 CH3 H C2H5 0-OCH3 1624) Isopropanol 75
23 CH3 CH3 NO H 0-CH3 142bisl455) — 97
24 C4H9 H H C4H9 H ?7 Äther 32
25 CH3 CH3 H CH3 0-OCH3 2344) Isopropanol 82
26 CH3 CH3 H QH13 0-OCH3 125") Aceton 85
1I Schmelzpunkt der Base, wenn nicht anders angegeben. 2) Pikrai, Schmelzpunkt 173 bis 175 3I Oxalat, Schmelzpunkt 155 C; Dioxalal, SehmcUpunki 173°C: Trihydrochlorid, Schmelzpunkt 4) Dihydrochlorid. 5I Trihydrochlorid. ') Oxalal, Zers.
1920C
Die folgenden Beispiele erläutern du; Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(p-tolyl)-piperazinyl-(l )]-propylamino)-uracil
26 g (0,11 Mol) p-Tolylpiperazincarbonat und 12 g (0,05 Mol) l,3-Dimethyl-4-(y-chlorpropyäamino)-uraci werden in 150 ml Äthanol gelöst, 200 ml Toluol zugegeben und nach Abdestillieren des Alkohols 2 Stunden am Rückfluß gekocht, dann heiß filtriert Das Filtrat wird im Vakuum vom Losungsmittel befreit, der Rückstand mit Äther aufgekocht und abfiltriert. Zur weiteren Reinigung kann der Rückstand aus Aceton am Thielepape-Aufsatz oder aus Methanol umkristallisiert werden. r>;mPthvi
Man erhält 11 g (74% der Theorie) U-Dime hy 1-4. (γ. [4 - (ρ - tolyl) - piperazinyl - (1)] - propyl - amino)-uracil vom Schmelzpunkt 174 bis 175 C.
Beispiel 2
l,3-Dimethyl-4-(r[4-(2,5-dimetho:cyphen>l)-Piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil
20 5 g (0,1 Mol) 2,5-Dimethoxyphenylpiperazin-dihydrochlorid werden in Wasser gelost und «« 6 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen wird die freie Base
isoliert und mit 11,6 g (005 Mol) U-JJm«h£ ^(v-chlorpropylaminoi-uracil in 5W ml X>lol 2 Stun
den unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernende Xylols im Vakuum kann der Ru^^TS aus Methanol umkristallisiert werden (eveniudl im Thielepape-Aufsatz) oder besser faulenchromaiojra ph.sch gereinigt werden. Als stannane Pha^dg^ Kicselgel neutral (Merck), als Fliel.mittel e„ Ue^ misch aus Essigester. Methanol und kononmer em Ammoniak im Verhältnis 20.4:1. Man erhah so 1U (52% der Theorie) 1.3-Dimethyl-4-<;-[4-(2- ai
^thoxihenyrpUy
vom Schmelzpunkt 194 bis 195 L
Beispiel 3
13-Dimethyl^(r-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propyl-amino)-uraal
- 28.2g (0,11 Mi>
bon.» und 11.6 g (005 M)
pr<p>lamino)-uracil werden in15 der, unter Rückfluß gekocht Zur ^ta Produkts kann «t^ ™» ™u01 her
werden, wobei aus der Toluol lösungm (Siedebereich 50 bis 70 C) die £™J f w|ßrige wird, oder man alkalisierι die er kai ι« Reaktionslösung mit überschussiger 6 n-Nal^ und extrahiert mit Chloroform, ^ach Emdamp der getrockneten Chloroform^ stand mit 200ml Äther zur f™ und abgesaugt. Man erhalt so
1,3 - Dimethyl - 4 - (,- [A- (ο - . azinyl-(l)]-propylamino)-uracil
punktvonl56cC. «!,„wnhenvlpipera
b) 600 g (2,36 Mj-^Clch Erbonat werden in M Xylol un^ id entwelcht Bei hitzen gelöst, wobei Kohl«idWx Lögung von einer Temperatur von I^ ^ ^1 ,,L.inroronylamino)-242 g (1,04 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(r^lorPropy uracil in 1,5 1 Methanol zugetropft, das Methanol wird kontinuierlich abdestilliert. Anschließend wird 1 Stunde bei 140° C nachgerührt. Bei dieser Temperatur wird das bei der Reaktion ausgefallene o-Methoxyphenylpiperazinhydrochlorid abgenutscht und mit heißem Xylol gewaschen.
Aus der Mutterlauge werden durch Kühlen, Abnutschen. Eindampfen, wiederum Kühlen und Abnutschen 312 g (81 % der Theorie) braunes Rohprodukt isoliert, das durch Umkristallisation aus Äthanol mit Aktivkohle oder durch Auskochen mit Aceton gerei-Theorie) 1.3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-nigt werden kann. Man erhält so 280 g (70% der piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 156° C.
c) 20,6 g (0,083 Mol) N - (o - Methoxy - phenyl)-N'-(3-aminopropyl)-piperazin und 15,7 g (0,09 Mol) l,3-Dimethyl-4-chloruracil werden in 100 ml Triäthylamin 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Triäthylaminüberschusses im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml 1 n-Salzsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren und Eiskühlung mit 2n-Ammoniaklösung versetzt. Bei beginnender Niederschlagsbildung wird mit einigen ; Kristallen des Produkts angeimpft. Die ammoniakalische Suspension wird 1 Stunde nachgerührl, der Niederschlag abgenutscht und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Substanz kann durch Umkristallisation oder Auskochen mit Aceton gereinigt werden. Man erhält so 24,2 g (75% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1)]-propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 156°C.
In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 2 und 3b beschrieben, werden durch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:
Beispiel 4
1,3 - Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ο - äthoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-piopylamino)-uracil in einer Ausbeute von 65% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von bisl74cC.
Beispiel 5
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(Z4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 72% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von bis 122° C.
Beispiel 6
1,3- Dimethyl - 4 - (y - £4 - (m - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil in einer Ausbeute von 70% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von bis 148CC.
Beispiel 7
1,3 - Dimethyl - 4 -(y - [4 - (p -methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-proDylamino)-uracil in einer Ausbeute von 60% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von • bis 156 C.
Beispiel 8
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-phenyl-piperazinyl-( 1 )]-propylamine )-uracil
25 g (0,14MoI) l,3-Dimethyl-4-chloruracil, 31,4 g (0.14 Mol) N'-Phenyl-N-(3-aminopropyl)-piperazin und 50 ml Triäthylamin werden in 150 ml Chloroform
409 622/335
16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Entfernung nicht umgesetzten Chloruracils werden Chloroform und Triäthylamin im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 100 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach Versetzen mit 100 ml 6 n-Natror.lauge zweimal mit1 Chloroform ausgezogen und die organische Phase vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht und aus 150 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 32 g (63% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-phenyl -piperazinyl-(I)] -propylamino)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 114CC.
Beispiel 9
{,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-tolyl )-piperazinyH 1 )]-propylamino)-uracil
Eine Mischung aus 5,3 g (0,03 Mol) 1,3-Dimelhyl-4-chloruracil und 7,0 g (0,03 Mol) N-(O-ToIyII)-N'-(3-aminopropyl)-piperazin in 10 ml Tiiälhylamin wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Triäthylamins im Vakuum wird der Rückstand in 70 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 40 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrig-sauren Phasen werden mit 40 ml 6 η-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Chloroforms hinterbleiben 11 g öl, das alsbald kristallisiert. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 8,1 g (72% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4 - (y - [4 - (o - tolyl) - piperazinyl - (I)] - propylamino)-uracil mit einem Schmelzpunkt von 162° C.
Beispiel 10
l,3,5-Trimethyl-4-()-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1)] -propylamino)-uracil
5,6 g (0,03 Mol) l,3.5-Trimethyl-4-chloruracil und 17,5 g (0,07 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-()'-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit heißem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dienen 350 g Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, als Laufmittel Chloroform/Äthanol 10:1. Man erhält 8 g, (66% der Theorie) 1,3,5-Trimethyl-
4 - (y - [4 - (o - methoxyphenyl) - piperazinyl - (I)] - propylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C.
Beispiel 11
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-n-butyl-ufacil
7 g(0,03 Mol) l,3-Dimethyl-4-chlor-5-n-butyl-uracil und 17,5 g (0,07 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin werden in 70 ml Xylol
5 Tage unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende Hydrochlorid des N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazins wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wird säulenchrotnatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,02 bis 0,5 mm, als Fließmittel Chloroform/Äthanol 10:1. Man erhält 11,4 g braunes Ul, das in 250 ml
Benzol aufgenommen wird. Man versetzt mit einer gesättigten Lösung von Pikrinsäure in Benzol und dekantiert nach Absetzen des Niederschlags das Benzol ab. Der Rückstand wird mit Hilfe des Thielepape-Aufsatzes aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 11 g (54% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(y - [4 - (o - methoxyphenyl) - piperazinyl - (1)] - propylamino)-5-n-butyl-uracil-pikrat mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 1750C.
Beispiel 12
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-5-nitro-uracil
Zu einer Lösung von 11 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chlor-5-nitrouracil in 150 ml Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin zugetropft.
Anfangs bildet sich ein schwer rührbarer Brei, der sich nach beendetem Zutropfen auflöst. Danach fällt das Hydrochlorid des eingesetzten Piperazins kristallin aus. Die Mischung wird etwa 15 Minuten gekocht und nach dem Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert Man erhält 17,7 g (82% der Theorie) 1,3 - Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ο - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino-5-nitrouracil mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162° C.
Beispiel 13
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-5-nitroso-uracil
In die Lösung von 7,7 g (0,02 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(y - [4 - (o - methoxyphenyl) - piperazinyl - (1)] - propylamino)-uracil und 6 ml i-Amylnitrit in 100 ml Chloroform/Aceton 1:1 werden unter Eiskühlung etwa 20 ml äthanolische Chlorwasserstoffsäure eingetropft. Der aus der roten Lösung ausfallende weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das hygroskopische Produkt wird ^us Methanol umgelöst. Man erhält 9 g (77% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4 - (y - [4 - (o - methoxyphenyl) - piperazinyl - (1)] - propylamino)-5-nitroso-uracil als Trihydrochlorid mit 3 Mol Kristallwasser. Es hat einen Zersetzungspunkt von etwa 165° C
Beispiel 14
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-5-aminouracii
6,1 g (0,012 Mol) l,3-Dimethyl-4^(y-[4-(o-methoxyphenyl) - piperazinyl - (I)] - propylamino) - 5 - nitrosouracil-trihydrochlorid werden in 30 ml Eiswasser gelöst mit einer Lösung von 6 g Natriumdithionit in 30 ml Eiswasser versetzt und 10 Minuten bei 00C gerührt Die gelbe, klare Lösung wird mit 50 ml Chloroform unterschichtet und mit eiskalter 6 n-Natronlauge alkalisch gestellt Dabei soll die Temperatur nicht über +3° C ansteigen. Die Phasen werden getrennt die Chloroformphase getrocknet und bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer eingedampft Der Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Man erhält 3,7 g (79% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino-5-amino-uracil mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124° C. Die Festsubstanz ist zersetzlich.
Beispiel 15
piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-propionylaminouracil
In 15 ml Propionsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur unter Rühren 5 g (0,0125 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]- propylamino)-5-aminouracil portionsweise eingetragen. Aus der klaren Lösung findet nach einigen Minuten Kristallisation statt. Es wird mit 150 ml Äther verdünnt und abgesaugt. Der Filtrationsrückstand wird über eine Säule mit 300 g Kieselgel neutral (Merck) mit einem Gemisch aus Essigester/Methanol/konzentriertem Ammoniak 20:4:1 gereinigt. Das Eluationsgemisch wird im Vakuum am Rotationsverdampfer vollständig eingedampft, der Rückstand aus 25 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,8 g(84% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl) - piperazinyl - (I)] - propylamino) - 5 - propionylaminouracil vom Schmelzpunkt 132 bis 133° C.
Beispiel 16
l-Methyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )]-propylamino)-uracil
4,8 g (0,03 Mol) l-Methyl-4-chloruracil werden mit 15 g (0,06 Mol) y - [4 - (o - Methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamin 24 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt. Die nach Erkalten glasartig erstarrende klare Lösung wird mit 150 ml Alkohol aufgekocht, wobei anfangs Lösung, später Kristallisation eintritt. Es wird heiß abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man erhält 4,6 g (41% der Theorie) 1-Methyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylaminoVuracil mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233° C.
Beispiel 17
l-Cyclohexyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyM 1 )]-propylamino)-uracil
3,4 g (0,015 Mol) l-Cyclohexyl-4-chloruracil werden mit 10 g (0,04 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyljhpiperazin 8 Stunden auf etwa 120' C erhitzt. Nach Erkalten wird mit je 100 ml 2 η-Salzsäure und Chloroform geschüttelt; die Chloroformphase wird verworfen. Die wäßrig-saure Lösung wird eiskalt mit 2 η-Natronlauge alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie über Kieselgel neutral, Laufmittel Chloroform/ Äthanol 6:1. Es werden 2,5 g (38% der Theorie) 1 - Cyclohexyl - 4 - (y - [4 - (ο - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil erhalten, die aus einem Gemisch aus 30 ml Chloroform und 100 ml Äthanol durch Eindunsten bis auf 50 ml umkristallisiert werden können. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 217bis219°C.
Beispiel 18
l-n-Butyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l )]-propylaminouracil
8,2 g (0,04MoI) l-Butyl-4-chloruracil und 20 g (0,08 Mol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(y-aminopropyl)-piperazin werden 3 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Chloroform und Wasser in Lösung gebracht. Die Chloroformphase wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand im Heißdampfextraktor aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,3 g (50% der Theorie) 1 - η - Butyl - 4 - (y - [4 - (ο r methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-uracil mit einem Schmelz- > punktvon204°C.
In ähnlicher V'eise, wie im Beispiel 18 beschrieben, werden durch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Substanzen dargestellt:
1 - Cyclohexyl - 4 - (y - [4 - (ο - Methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-n-butyl-uracil in einer Ausbeute von 66% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 1550C.
4-(;-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-pro-
pylamino)-uracil in einer Ausbeute von 30% der
ι s Theorie mit einem Zersetzungspunkt von etwa 270r C.
Beispiel 19
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l )]-propylamino)-5-formyl-uracil
50 ml Essigsäureanhydrid werden bei 0° C vorgelegt und 25 ml Ameisensäure (98- bis 100%ig) zugetropft. Die Mischung wird 15 Minuten auf 5O0C erwärmt und anschließend schnell auf 00C abgekühlt.
s Das so erhaltene Formylierungsgemisch wird mit 12,5 g (0,032 Mol) l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )]-propylamino)-uracil versetzt und 6 Stunden bei 100rC gehalten. Nach dem Abkühlen wird bei 50 bis 60cC im Vakuum zur Trockne
\o eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2 η-Natronlauge alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel,
.<? Merck. CHCl3ZC2H5OH 6:1). Man erhält so das 1,3 - Dimethyl - 4 - (y - [4 - (ο - methoxyphenyl) - piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-formyl-uracil in einer Ausbeute von 4,9 g (97% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 122 C.
B e i s ρ i e 1 20
1,3-Dimethyl-4-(j-[4-(o-methoxyphenyl )-
piperazinyl-l 1 )]-propy lamino)-5-carbäthoxyaminu-
uracil
In die Lösung von 2 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphi;nyl)-piperazinyl-(l)]-propyl- amino)-5-amino-uracil in 10 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,5 ml (0,05 Mol) Chlorkohlensäureester in 5 ml Chloroform eingetropft. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation gebracht und abgesaugt. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (60% der Theorie) 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propyl· amino)-5-carbäthoxyamino-uraül, das aus Aceioti umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 125° C hat.
(Ό B e i s ρ i e 1 21
l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )]-propy!amino)-5-thiocyanato-uracil
50.5 g (0,04 Mol) l,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxy
fts phenyl)-piperazinyl-(l)]-propylanüno)-uracil und'7,6 j (0,1 Mol) Ammoniumrhodanid werden in 100 m Eisessig gelöst und bei etwa 100C 40 ml 1 m-Brom lösung in Eisessig (80 gAtom Brom) zugetropft. Nacl
I 942 405
beendeter Bromzugabe wird 30 Minuten nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Äther nachgewaschea. Das Filtrat wird bd 4O°C im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit CHCl3, H3O und konzentrierter NH4OH versetzt und die organische Phase im Vakuum bei 400C eingeengt. Nach Zugabe der doppelten Menge Äthanol und Eindampfen erhält man als Niederschlag in der Kälte 14,2 g (80% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(>-[4-(o-methoxyphenylJ-piperazmyMlfl-propylaininoJ-S-thiocyanatouracil vom Schmelzpunkt 1880C.
Beispiel 22
l,3-Dimethyl-4-[N-äthyl-N-(y-[4-(o-methoxyphenyl )-piperazinyH 1 )]-propy l)-amino]-uracil
3,5 g (0,02 Mol) l,3-Dimethyl-4-chlor-uracil werden mit 9 g (0,032 Mol) N-{o-Methoxyphenyl-N'-(räthylaminopropyl)-piperazin 0,5 Stunden auf 1200C erhitzt. Durch säuJenchromatographische Trennung wurden 5 g öl (75% der Theorie auf Umsatz berechnet) erhalten, das durch äthanolische Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid der Base übergeführt wurde. Dieses läßt sich aus Isopropanol Umkristallisieren und zersetzt sich ab 162° C.
Beispiel 23
1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-tolyl)-piperazinyl-(l )]-propylamino)-5-nitroso-uraciI
In die kalte Lösung von 3,7 g (0,01 Mol) 1,3-Dimethyl - 4 -{y - [4 - (o - tolyl) - piperazinyl -(1)] - propylamino)-uracil (Beispiel 12) und 3 ml i-Amylnitrit in einem Gemisch aus 20 ml Chloroform und 10 ml Aceton werden langsam 10 ml 18%ige methanolische Chlorwasserstoffsäure eingetropft, bis nach vorübergehender Bildungeines Niederschlages und einer roten Lösung aus der dann schwachgelb gefärbten Lösung ein fast weißer Niederschlag ausfällt. Man rührt 15 Minuten bei etwa 1O0C nach und saugt anschließend ab. Der Rückstand wird mit wenig Aceton und Äther gewaschen. Man erhält so 5 g.
Beispiel 24
l-n-Butyl-^L'N-n-butyl-N-ty-^-phenylpiperazinyl-i 1 )]-propyl)-amino]-uracil
3,2 g (16,3 mMol) 4-Chlor-l-n-butyl-uracil und 9 g (33 mMol) γ - [4 - Phenyl - piperazinyl - (1)] - propyln-butylamin werden 1,5 bis 2 Stunden auf 160 C erhitzt. Nach säulenchromatischer Aufarbeitung über 500 g Kieselgel neutral (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Essigester/ Methanol /konz. Ammoniakwasser 20:4:1 erhält man 2,2 g (32% der Theorie) 1-n-Butyl-4-[N-n-butyl-N-(y-[4-phenyl-piperazinyl-(l)]-propyl)-amino]-uracil, die aus Äther umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 97° C zeigen.
;o
Beispiel 25
U-Dimeihyl-4-[N-jnethyl-N-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)3propyl)-ammo3-uracil
Ein Gemisch aus 1,8 g (10,3 mMol) 4-Chlor-l,3-dimethyl-uracil und 4,4 g (16,6 mMol) Methyl-(r-[4-(o-methoxy-phenyl-piperazinyl-(l)]-propyI)-amin wird so lange auf 12O0C erhitzt, bis eine feste dunkle Schmelze entstanden ist {etwa 5 bis 10 Minuten). Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert Der Rückstand der Chloroformphase wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral; Korngröße 0,05 bis 0,2 mm; Fließmittel Essigester/ÄthanoI/konz. Ammoniakwasser 20:4:1). Man erhält auf diese Weise 3,4 g (82% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-[N-methyl-N-(y-[4-(o-methoxy-phenyl)-piperazinyl-(l fl-propyl)-amino]-uracil als gelbes öl; zur überführung in das Hydrochlorid wird die Lösung des Öls in Aceton mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 234 C (aus Isopropanol).
Beispiel 26
l,3-Dimethyl-4-[N-n-hexyl-N-(y-[4-(o-methoxyphenyO-piperazinyH 1 )]-propyl)-amino]-uracil
8 g (24 mMol) N-(n-Hexy!)-N-()'-[4-|o-methoxyphenyl) - piperazinyl - (I)] - propyl) - aniin und 3 ρ (17 mMol) l,3-Dimethyl-4-chlor-uracil werden 6 Stunden auf 120 bis 1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform und 2 η-Salzsäure aufgenommen und die organische Phase mit Wasser, ^rdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen; die Substanz verbleibt im Chloroform. Sie wird anschließend säulenchromatographisch weiter gereinigt (Kieselgel neutral, Laufmittel Chloroform/Methanol 40:11. Man erhält auf diese Weise 4,8 g (85% der Theorie) ölige Base, die mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton zum oxalsauren Salz umgesetzt wird. Der Zersetzungspunkt liegt bei 125 C.
Vor- und Zwischenprodukte
Die Herstellung der Vor- und Zwischenprodukte, deren Schmelzpunkte mit den erzielten Ausbeulen in Tabelle II zusammengefaßt sind, erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen. Sie wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Tabelle II
Beispiel
Nr.		 R1
27 CH3
28 CH3
29 CH3
30 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
1 R4 Schmp. Ausbeule
Rj H (0C) % der Theorie
NH(CH2I3OH H 150 90
NH(CH2)3C1 NO2 154 85
NH(CH2J3Cl C4H9 113 80
CI 60 45
I 942
Fortsetzung
Beispiel
Nr.		 Ri R, R3 R, Schmp.
CC)		 Ausbeule
% der Theorie
30 CH3 CH3 Cl CH3 135 61
31 C4H9 H OH H 108 68
32 C4H9 H Cl H 188 73
33 QH11 H Cl H 224 70
Beispiel 27
l,3-Dimethyl-4-(y-hydroxypropylamino)-uracii
Zu 225 g (3 Mol) 3-Aminopropanol werden bei 100cC nach und nach 210 g (1,2 MoI) 1,3-Dimethyl-4-chlor-uracil zugegeben. Nach beendeter Reaktion, bei der die Temperatur bis auf 150°C steigt, wird bei 110cC mit 200 ml Wasser verdünnt und auf 0cC abgekühlt. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit Eiswasser und Aceton gewaschen. Nach Trocknen über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 60 C werden. 228 g (90% der Theorie) 1.3-Dimethyl-4-(}'-hydroxypropylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 140 bis 143 C erhalten.
Beispiel 28
l^-DimethyM-ty-chlorpropylaminol-uracil
Zu der Suspension von 180 g (0,85 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(; -hydroxypropylamino)-uracil in 800 ml Toluol werden ur'er Rühren 155 ml (2,55 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Es wird so weit gekühlt, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt. Nach Abklingen der heftigen Gasentwicklung wird langsam auf 100" C erhitzt, bis die Gasentwicklung fast ganz beendet ist. Dann wird im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Er kann aus Methanol umkristallisiert werden. Man erhält 167 g (85% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(-/-chlorpropylamino)-uracil vom Schmelzpunkt 151 bis 153 C.
Auf ähnliche Weise wird aus dem bereits beschriebenen*) 1,3-Dimethyl-4-(/Miydroxyäthylamino)-uracil das 1.3-Dimethyl-4-(^-chloräthy]amino)-uracil in einer Ausbeute von 74% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 203° C erhalten.
Ebenfalls literaturbekannt**) ist das 1.3-Dimethyl-4-chlor-5-nitro-uraui (s. Beispiel 12).
Beispiel 29
1.3-Dimethyl-4-(;-chlorpropylamino)-5-nilro-uraci!
4,6 g (0.02 Mol) l,3-Dimethyl-4-(>'-chlorpropyl- ss amino)-uracil werden unter Eiskühlung in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5 C 2 ml 100%ige Salpetersäure zugetropfl. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerühn. auf 80 g Eis gegossen und mehrmals mit Chloroform <<o extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,1 g (75% der Theorie) l,3-Dimethyl-4-(y-chlorpropylamino)-5-nitro-uracil mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 1140C. '*>
Beispiel 30
1,3,5-Trimethyl-4-chlor-u racil
Zu 92 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rühren 6,1 ml 89%ige Phosphorsäure zugetropft; nach beendeter Gasentwicklung werden 34 g (0,2 Mol) 1,3,5-Trimethylbarbitursäure zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegossen, wobei Erwärmung bis auf etwa 90 bis 1000C eintritt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus dem Filtrat durch Extrahieren mit Chloroform der Rest des Produktes isoliert. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 23 g (61% der Theorie) l,3,5-Trimethyl-4-chlor-uracil vom Schmelzpunkt 135CC.
In analoger Weise erhält man durch Einsetzen der l,3-Dimethyl-5-n-butyl-barbitursäure das 1,3-Dimethyl-4-ch!or-5-n-butyl-uracil in 45%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 60c C.
*) GoldnerundCarstens.LiebigsAnnalen691,142(l966). **) P Π e i d e r c r, Ber. 99. 2997 (1966).
Beispiel 31
1 -n-Butyl-barbitursäure
Zu einer Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in 500 ml abs. Äthanol werden bei Raumtemperatur 35 g (0,3 Mol) Butylharnstoff und 48 g (0,3 Mol) Malonsäurediäthylester gegeben.
In einem 1200C heißen ölbad wird der Alkohol abdcstilliert und der Rückstand etwa 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der abgekühlte Rückstand wird in etwa 300 ml Wasser gelöst, mit A-Kohle gerührt und filtriert.
Aus dem klaren Filtrat erhält man durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure 38 g (68% der Theorie) 1-Butyl-barbitursäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 107 bis 108 C hat.
Beispiel 32
1 -Butyl-4-chlor-uracil
10 g (0,055 Mol) 1-Butyl-barbitursäure werden mit 110 ml Phosphoroxychlorid und 7,7 ml 89%iger Phosphorsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorid-Uberschusses wird der Rückstand mit Eiswasser und Chloroform versetzt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 8,2 g(73% der Theorie) l-Butyl-4-chloruracil als Rückstand, das — aus Benzol umkristallisiert — einen Schmelzpunkt von 187 bis 189°C zeigt.
Beispiel 33
l-Cyclohexyl-4-chlor-uracil
16 g (0,075 Mol) l-Cyclohexyl-barbitursäure werden mit 150 ml Phosphoroxychlorid und 10,5 ml 89%iger Phosphorsäure 16 Stunden bei 700C gerührt.-Anschließend wird bei 70° C im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der abgekühlte Rückstand wird unter Rühren mit Eiswasser und Chloroform versetzt; die Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Als stationäre Phase dient Kieselgel neutral (Merck), Korngröße 0,02 bis 0,5 mm, als
18
/Athanol 6:1. Man erhält 1-Cyclobexyl^chlor-uracü,
^^ der.allge- und deren Salze mit anorganischen Säuren besitzen folgende Eigen-
Ssi£nken den Blutdruck, mindern die Herzfrew,men den Carotissinusentlastungsreflex, quenz hern™en ,<"£ j v.Gabe Von Adrenalin und blockieren den durch lv-ü her
££SSi£££S» Effekt, wirken sedativ und ana?getisch und besitzen Antihistammwirkung.
Tabelle 1
tA rarntissinusentlastungsreflex der narkotisierten Einfluß auf den Blutdruck und die Herzfrequenz sowie auf den Carotissmusenu
Katze
Blutdrucksenkung um 50% durch
mg/kg i.v.		 Herzfrequenz gesteigert
Beispiel
Nr.		 30% durch
mg/kg i. v.		 0,5 gesenkt -
3 0,14 2,4 +
9 0,41 1,0 +
12 0,21 0,15 —
14 0,03 0,7 — +
Phentolamin 0,1 —
Hemmung des Carotissinusreflexes um
30% durch
mg/kg i.v.
0,03
0,60
0,06
0,1
50% durch
mg,leg i.v
0,16
2,0
0,15
0,5
Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über den Einfluß verschiedener Piperazinyluracile auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und den Carotissinus-Entlastungsreflex der "«K^^lnrStativen Anzahl der erfindungs-
Aus der folgenden Tabelle 2 ergibt sich die Überlegenheit * Jg«£ ^Dihydrazino-phthalazin). gemäßen Verbindungen über das bekannte blutdrucksenkende Mittel Dihydralazm μ,^-uiny f
Tabelle
Verbindung der Beispiele LD50 ED30 LD50ED30
(entsprechend der neuen (mittlere letale Dosen) Ratte narkotisiert
Beschreibung) an der Maus Blutdrucksenkung
"2 (mg/kg i.p.) um 30% durch 306
3 430 (mg/kg i.v.) 507
4 400 1,4 700
g 250 0,71 315
10 120 0,36 1080
π 140 0,38 360
12 130 0,13 375
13 600 0,36 1500
14 ■ 300 1,6 455
15 500 0,2 466
17 560 0,11 177
18b 150 1,2 750
19 300 0,85 960
20 125 0,4 >590
21 >500 0,1.3 3050
■ 22 430 0,85 880
i ί . 23 300 0,14 1200
24 600 0,34 345
25 380 0,5 1080
; 26 240 1,1 296
Dihydralazin 80 0,22 170
85 0,27
0,5
20
Tabelle2zeigtden Einfluß verschiedener Pi perazinyl· uracile auf den Blutdruck und die Herzfrequenz der narkotisierten Ratte sowie auf den blutdrucksteigernien Effekt von 0,001 mg/kg iv. Adrenalin und Noradrenalin an der despinalisierten Ratte. 1 Aus den Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß die Piperazinyluracile stärker blutdrucksenkend wirken und eine geringere Giftigkeit aufweisen als Phentolamin bzw. Dihydralazin. Die durch die Piperazinyluracile hervorgerufene Hemmung des Carotissinus-Refiexes tritt bei geringeren Dosen ein als die spontane denjenigen, die zentral m *= Kreislaofbeemaussung tevor
zugt erfolgt
Tabelle Zentrale Wirkungen an der Maus
a b C
%-Hemmung der Motilität 		25 mg/kg i. p-
Beispiel PD50 SD50 im Laufrad durch 36
Nr. (mg/kg i.p.) (mg/kg oral) 12 mg/kg i. p- 36
1 28 40 46
3 52 100 — —
4 26 98 — —
8 11 70 22 21
9 26 87 42 42
10 12 90 — 30
14 34 80 — +28
Chlordiazepoxyd 38 8 —
Meprobamat 95 300 —
110
126
130
152
324
18
a = Dosis, bei der 50% der Mäuse von einem rotierenden Stab fallen. c—ijen.no Mnckelrelaxation
b = Dosis, bei der ito Mittel 50% der Mäuse folgende Symptome zeigen: Hemmung der Spontanmoulrtat, Sedrcrung, Muskelrelaxat.on.
Verlust des Greif- und Haltevermögens an einem horizontalen Drahtnetz. ι lr, vnrKphandeh wurden
c = Durchschnittliche prozentuale Hemmung der Laufaktivilät von Mäusen, die mit 5 mgAg d-Amphetaminsulfat vorbehandelt »urden
(bezogen auf die Aktivität von Mäusen, die nur d-Amphetaminsulfat erhielten) wahrend I8U M'nuien. Kontrolltieren er von Mäusen, die 75 ms/ks Hexobarbital erhielten, bezogen auf die Schlafdauer von Kontrollt.eren.
%-Verlängerung der
Hexobarbitalschlaf-
dauer durch
mg/kg i. p.
d = %-Verlängerung der Schlafdauer von Mäusen, die 75 mg/kg
Aus der Tabelle 4 ist die analgetische Wirkung, gemessen an der Reaktionsverzögerung bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes, ersichtlich.
Eine orientierende klinische Prüfung, die mit der Verbindung des Beispiels 3 an zwei weiblichen und drei männlichen Patienten mit Dosen von 10, 20, 40 und 60 mg oral durchgeführt wurde, zeigte eine sehr gute Verträglichkeit, keine Beeinflussung des Sensoriums und eine statistisch signifikante Senkung des' systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Diagramme 1 und 2 zeigen, daß die Blutdrucksenkung sich dosisabhängig vergrößern läßt. Der Unterschied ™ der Wirkung von 20 und 40 mg ist statistisch gesichert.
Aus den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen geht hervor, daß die Piperazinyluracile der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anor- s^ ganischen oder organischen Säuren wertvolle Therapeutika vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie Sind Tabelle 4
Analgetischer Effekt an der Maus
Verzögerung der Abwehrreaktion
Beispiel bei thermischer Reizung des
Nr. Mäuseschwanzes um 25%
durch mg/kg oral
1 5,0
2 7,0
3 2,4
4 9,0
9 6,5
12 10,0
Aminophenazon 140,0
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (7)

  1. Patentansprüche: 1. Arylsubstituierte Piperazinylalkylaminouracile der allgemeinen Formel I
    N(R4)-CHXH2CH2-N
    (I)
    in der R1 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Nitroso-, Amino-, Propionylamino-, Formyl-, Äthoxycarbonylamino- ^o oder Thiocyanatogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygruppen oder eine Äthoxygnippe bedeutet, und deren Salze mit -5 anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. l,3,5-Trimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyH 1 )]-propylamino)-uracil.
  3. 3. 1,3 - Dimethyl- 4 - (y - [4 - (ο -methoxyphenyl)-piperazinyl-(l)]-propylamino)-5-nitroso-uracil.
  4. 4. 1,3-Dimethyl-4-(y-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-( 1 )]-propylamino)-5-formyl-uracil.
  5. 5. 1,3 - Dimethyl - 4 - {γ - [4 - (ο - methoxyphenyl)-piperazinyl - (I)] - propylamine) - 5 - thiocyanatouracil. 3>
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein entsprechend substituiertes 4-(«>-Halogenpropylamino)-uracil der allgemeinen For- -to mel II
    O I N(R4JCH2CH2CH2-HaI (II)
    R2
    in der die Reste R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten 4-Phenyl-piperazin der allgemeinen Formel III
    HN
    (111)
    in der Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt oder daß man ein entsprechend substituiertes 4-Halogenuracil der allgemeinen Formel IV
    (IVj
    in der die Reste R1 bis R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem entsprechend substituierten N-Aryl-N'-(oj-aminopropy!)-piperazin der allgemeinen Formel V
    J-CH2CH2CH2-NHR4 (V)
    in der R4 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man ein in 5-Stellung unsubstituiertes Piperazinyluraci! der allgemeinen Formel VI
    R1
    \     \ /
    N
    λ     H
    /     )CH2 CH2CH2 — /-
    N     Z
    , ι         / -C O O
    X     \
    N(R4     j N-
    _/         R2
    (Vl)
    in der die Reste R1, R2, R4. und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise entweder
    a) nitrosiert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Nitrosogrupne bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Dithionit reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls mit Propionsäureanhydrid oder -halogeniden oder mit Chlorameisensäureäthylester acyliert oder
    b) durch Umsetzung mit Ameisensäure/Essigsäureanhydrid formyliert oder
    c) mittels Arnmoniumrhodanid und Brom rhodaniert,
    und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mh einer nicht toxischen anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
  7. 7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gem?ß Anspruch 1 sowie üblichen pharmazeutischen Zusätzen.
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