DE1157211B

DE1157211B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1157211B
Application number: DEF34554A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger; Dr Walter Aumueller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-07-28
Filing date: 1961-07-28
Publication date: 1963-11-14
Also published as: CH459978A; DK102852C; CH459979A; US3202680A; CH441274A; GB1006881A; SE316463B; SE315877B; SE315878B; DK104977C; CH459178A; DK102853C; SE309583B

Description

Verfahren zur Herstellung von B enzolsulfonylharnstoffen Es ist bereits bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, daß auch Benzolsulfonylharnstoffe der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppe bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe.
Zu ihrer Herstellung werden entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel R1 NIlL umgesetzt. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend formylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte übergeführt werden. Man kann aber auch in umgekehrterReaktion die Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, daß man Isocyanate der Formel R1-NCO mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmäßig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt.
An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R1--NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R1 - NH2 oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel R1-NH-COOR2, worin R2 eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. Monothiocarbaminsäureester mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringen.
Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel R1-NH2, bzw. auch umgekehrt aus Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal und entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Ende unsubstituierte oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel R'-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.
An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe geeignet. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100"C erhitzen. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin »acyl« einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel RI-NH-CO-N(C,H,), auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen. Ferner kann man basifizierte Harnstoffderivate, z. B. Isoharnstoffäther, oder Salze von Mono-R1-substituierten Parabansäuren mit tert.Aminen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringen und die erhaltenen Sulfonylisohamstoffäther bzw. Sulfonylparabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.
Ebenso kann man auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylguanidine herstellen und durch Hydrolyse in die neuen Benzolsulfonylharnstoffe umwandeln.
Weiterhin ist es auch möglich, die entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffe herzustellen und aus diesen Verbindungen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen, oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetriger Säure, durch ein Sauerstoffatom zu ersetzen. Schließlich kann man die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Oxydation entsprechender Sulfenyl- und Sulfinylharnstoffe gewinnen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonsäurehalogenide, -amide, -isocyanate, -urethane, -harnstoffe, -isoharnstoffäther, -guanidine, -thioharnstoffe, -parabansäuren in Betracht, die in p-Stellung zur Sulfonylgruppe eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe tragen.
Beispielsweise seien genannt: fl-Methoxy-äthoxy, fl -Äthoxy- äthoxy, ß - Propoxy- äthoxy, ft - n - Butoxyäthoxy, ß - Is obutoxy - äthoxy, ß - Amyloxy - äthoxy, S-Hexyloxy-äthoxy, B-Methoxy-propoxy, p-Äthoxypropoxy, y-Methoxy-propoxy, y-Athoxy-propoxy.
Zur Herstellung der p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäurederivate geht man zweckmäßig von entsprechenden Alkoxy-alkoxybenzolen aus und setzt diese nach an sich bekannten Methoden mit Amidosulfosäure in der Schmelze zu p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäuren um, aus denen man nach üblichen Methoden die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide gewinnen kann. Aus den Sulfonsäurechloriden bzw. -amiden sind weitere, gegebenenfalls als Ausgangsmaterial dienende Benzolsulfonsäurederivate (wie z. B. Carbaminsäureester, Harnstoffe, Isoharnstoffäther) nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Als Reaktionskomponenten der vorstehend genannten Sulfonylverbindungen kommen z. B. folgende Amine der Formel R'-NH2 in Betracht: Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Butylamin-(l), Butylamin-(2), 2-Methyl-propylamin-(1), 2-Methyl-propylamin-(2), Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(l), Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin und 2, 5-Endomethylencyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butylamin, Tetrahydro - Ä -furfurylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-Äthylmercaptopropylamin. Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyläthylamin-(l) und Benzylamin erwähnt. An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Isoharnstoffäther und Parabansäuren in die Reaktion mit geeigneten Benzolsulfonylverbindungen eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten N-(Benzolsulfonyl)-harnstoff gewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität, insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit, auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N - [4 - (0 - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal 400/0.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so daß auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Beispiel 1 N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 16,2 g 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid werden in 200 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 19,5g gemahlenem Kaliumcarbonat 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nun werden 10 g Cyclohexylisocyanat zugegeben und die Mischung 20 Stunden bei 56'C nachgerührt. Das entstandene Kaliumsalz wird abgesaugt, in 800 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit Kohle geklärt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 19,1 g N-[4-(ß-Methoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 157"C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 4-(fl-Methoxyäthoxy)-benzolsulfonamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 425 g ß-Methoxy-äthoxy-benzol werden auf 180"C erhitzt und unter Rühren 500 g feingemahlene Amidosulfonsäure zugegeben. Die Temperatur steigt dabei bis auf 215"C an. Die entstehende Mischung wird 21/2 Stunden bei 185 bis 200"C nachgerührt und die nach dem Abkühlen resultierende feste Masse durch Einleiten von Dampf in Lösung gebracht. Die wäßrige Lösung klärt man mit Kohle und versetzt das Filtrat in der Wärme bis zur Sättigung mit Kaliumchlorid.
Nach dem Abkühlen auf 5"C wird das Kaliumsalz der 4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonsäure abgesaugt, getrocknet und fein pulverisiert. Die Ausbeute beträgt 600 g.
600 g des Kaliumsalzes und 275 g Phosphorpentachlorid werden unter Rühren portionsweise vermischt, wobei unter Temperaturerhöhung Verflüssigung eintritt. Die entstehende Mischung wird noch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Eis gegossen. Das hierbei ausgefallene öl nimmt man in Äther auf, schüttelt die Ätherlösung dreimal mit Wasser aus und destilliert den Äther ab. Man erhält 380 g 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonsäurechlorid.
300 g des erhaltenen Säurechlorids werden mit 11 konzentriertem Ammoniak 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in 2n-Natronlauge gelöst, die Lösung durch eine Kohleschicht gesaugt und das Filtrat wieder angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 200 g 4-(8-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 154 bis 1560 C. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 159 bis 161"C.
Beispiel 2 N-[4-(B-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff 26 g N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-carbaminsäureester [hergestellt durch Umsetzung von $(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat] werden mit 10,2 g Cyclooctylamin vermischt und 1 Stunde auf 130"C erhitzt. Die entstandene Schmelze wird mit 4 1 verdünntem Ammoniak (1:25) behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156"C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 26 g N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester und 5,9 g n-Propylamin 21 g N - [4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 123 bis 125"C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von x-Tetrahydrofurfurylamin den N-[4-(ß-Methoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - ?s - tetrahydrofurfurylharnstoff vom Schmelzpunkt 110 bis 113"C (aus Methanol).
Beispiel 3 N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff 24 g 4-(fl-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid werden mit 12,7 g n-Hexylisocyanat in 250 ml Aceton und in Gegenwart von 20 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 g N - [4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 113 bis 115"C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 116 bis 118"C und bei Verwendung von Isobutylisocyanat den N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 119 bis 121"C.
Beispiel 4 N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff 20 g N - [4- (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-thioharnstoff [hergestellt durch Umsetzung von 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid mit Cycloheptylsenföl in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 119 bis 121 0C (aus Methanol)] werden in Aceton gelöst.
Die Lösung wird auf +5°C abgekühlt und nacheinander mit einer Lösung von 4,2 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser und 32 ml 5 n-Essigsäure unter Rühren versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei etwa 5"C wird der größte Teil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand von dem bei der Reaktion entstandenen elementaren Schwefel durch Filtration befreit und das Filtrat mit Wasser versetzt.
Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N - [4 - (8 - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff schmilzt bei 153 bis 156"C.
Beispiel 5 N- [4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 15 g 4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid [hergestellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von B-Äthoxy- äthoxy-benzol als Ausgangsmaterial; Schmelzpunkt des Amids 125 bis 127"C] und 7,6 g Cyclohexyl-isocyanat werden in 200ml Aceton und in Gegenwart von 16,5 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung resultierende Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-[4-(ß-Äthoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt bei 148 bis 151"C (aus wäßrigem Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH.

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- und bzw. oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylisocyanate der Formel bzw. Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, mit Aminen der Formel R1-NH2 bzw. mit entsprechend formylierten Aminen umsetzt und im letzteren Falle die erhaltenen Produkte verseift oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel zweckmäßig in Form entsprechender Salze, mit Isocyanaten der Formel R1-NCO bzw. mit Verbindungen, welche im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, umsetzt oder daß man Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Carbaminsäureestern der Formel R1-NH-COOR2, worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. mit entsprechenden Monothiocarbaminsäureestern umsetzt oder daß man Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide der Formel worin »Hal« ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal umsetzt oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, welche an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, mit Aminen der Formel R1-N112, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, umsetzt oder daß man an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls acylierte Verbindungen der Formel R-O-X-O- SO,NH-CO-NH acyl

bzw. entsprechende Bis-Benzolsulfonylharnstoffe mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt, wobei »acyl« einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest bedeutet, oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH2 die an der dem Rest R1 abgewandten Seite des Moleküls ebenfalls durch den Rest R1 oder durch zwei Phenylreste oder durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzt oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide mit Isoharnstoffäthern, Guanidinen oder Salzen von Mono-R1-substituierten Parabansäuren mit tertiären Aminen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte hydrolysiert oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellt und in diesen Verbindungen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder daß man entsprechende Sulfenyl- bzw. Sulfinylharnstoffe herstellt und diese in üblicher Weise zu Sulfonylharnstoffen oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Sulfonylharnstoffe durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entsprechenden Salze überführt.