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DE2238870C3 - Benzolsulfonylharnstoffe - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe

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Publication number
DE2238870C3
DE2238870C3 DE2238870A DE2238870A DE2238870C3 DE 2238870 C3 DE2238870 C3 DE 2238870C3 DE 2238870 A DE2238870 A DE 2238870A DE 2238870 A DE2238870 A DE 2238870A DE 2238870 C3 DE2238870 C3 DE 2238870C3
Authority
DE
Germany
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benzenesulfonyl
quinolyl
ethanol
substituted
methylureidoethyl
Prior art date
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Application number
DE2238870A
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English (en)
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DE2238870B2 (de
DE2238870A1 (de
Inventor
Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller
Volker Dipl.- Chem. Dr. 6238 Lorsbach Hitzel
Felix Helmut Dr.Rer.Nat. 6800 Mannheim Schmidt
Rudi Dipl.-Chem. Dr. 6230 Frankfurt Weyer
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Description

2«
JO
35
45 SO1-NH-CO-NH-R1
c) in
X-N-CO-NH-CH1-CH,-
substituierten Benzolsulfonylthiohamstoffer das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt,
d) an entsprechende
X-N-CO-NH-CH2-CH,-R
substituierte Benzolsulfonylcarbodiimide Wasser anlagen,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe oxydiert,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H2N-CH2-CH2 -/~^)>-SO2-NH -CO-NH-R1
gegebenenfalls stufenweise den Rest
X —N—CO-
einführt,
g) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze mit N —R1 —N'-Hydroxy-harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Verwendung von Benzolsulfonylharnstoffen der im Anspruch 1 angegebenen Formel oder deren Salzen bei der Bekämpfung von Diabetes.
Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel
X-N-CO-NH-CH2-CH2 R
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten:
einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten Pyridyl-(2)-, Chinolyl-(2)- oder Pyrimidinyl-(2)-Resl oder einen Benzthiazolyl-(2)- oder Benzoxazolyl-(2)-Rest,
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Alkylcycloaikyl- oder Cycloalkylalkylrest mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Bicydoheptenyl-, Bicycloheptyl-, Nortricyclyl- oder Benzylrest.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur lerstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Diese sind adurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter /eise
a) mit der Gruppe
X-N-CO-NH-CH2-CH2-R.
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R' —NH2 oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
X-N-CO-NH-CH2-CH2 -/^V-SO2-NH2
oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
b) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -thioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine spaltet,
X-N-CO-NH-CH2-CH2-R
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt,
d) an entsprechende
X-N-CO-NH-CH2-CH2-
substituierte Benzolsulfonylcarbcdiimide Wasser anlagen,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfenylhamstoffe oxydiert,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H2N-CH2-CH2-Z^VsO2-NH-CO-NH-R1
gegebenenfalls stufenweise den Rest
X —N—CO-
einführt,
g) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen oder deren Alkaliisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzclsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze mit N — R'—N'-Hydroxy-harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureesier bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konsitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N —R'-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole oder Bisbenzolsulfonylharnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit R1-substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R'-substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R'-substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind und diese mit
X-N-CO-NH-CH7-CH,-
in 4-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Cyclohexyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Cyclohexyl-, Ν',Ν'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν',Ν'-Dicyclohexylharnstoffe sowie Cyclohexyl-carbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclohexyl einen anderen im Bereich der Definition für R1 liegenden Substituenten tragen.
bo Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnsloffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium
t,5 mit gutem Erfolg gespalten werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in
bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch ent .schwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlor-ameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werders.
Carbodiimide, an die entsprechend Verfahren d) Wasser angelagert wird, können beispielsweise aus entsprechend substituierten Thioharnstoffen erhalten werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Tabelle 1
I") Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selien auftretenden Fällen macht es dem Fachmahn keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a gedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten von einigen verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen und von der Vergleichsverbindung N-[4-(/?-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff zusammengestellt:
Verbindung
Blutzuckersenkung am Kaninchen ir
nach p. o. Verabreichung von
10 mg/kg nach
1 3
(Stunden) 		41 6 24 48 72
45 35 44 40 17 0
43 12 29 49 18 0
23 37 25 31 19 0
39 34 30 45 30 0
37 27 26 33 0
30 29 34 34 0
33 25 25 20 0
23 18 35 19 0
14 30 32 35 0
37 39 31 14 0
30 39 28 22 0
34 34 33 15 0
30 35 27 30 0
17 26 24 22 0
38 19 28 25 0
_ 23 28 13
N-[4-(/^N'-Methyl-N'-2iiyridyIureidoäthyl)-benzo!sulfonyl]-NH4-methylcyclohexyl)-harnstofT
N-[4-0ß-N'-2-Chinolyl-N'-(methylureidoäthyl)-ben^olsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
N-^-O^N'^-Chinolyl-N'-methylureidoäthyO-bcnzolsulfonyl]-N'-cyclopentylharnstoff
N-[4-GB-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstofT
N-[4-G8-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
N-[4-0S-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-hamstoff
N-[4-(/?-N'-<4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl>-N'-methylureidoäthylbenzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnsto(T
N-^-Ce-N'^-Chinolyl-N'-methylureidoäthyO-benzolsulfonyl]-
N'-isobutyi-harnstoff
N-[4-0»-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(3-methylcyclopentyl)-hamstofT N-[4-08-<N'-2-Benzthiazolyl-N'-methyl>-ureidoäthylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
N-[4-0S-N'-<4-Methyl-2-chinolyl>-N'-methylureidoäthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff N-[4-0S-N'-<-Methyl-2-chinolyl>-N'-methylureidoäthyl)-> benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff
N-[4-08-N'-<4-Methyl-2-chinyolyl>-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstofT
N.^.^-N'^-Chinolyl-N'-methylureidoäthyD-benzolsulfonyl-
N'-n-propyl-harnstoff
N-[4-(/i-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-4,4-dimethylcyclohexyl-hamstoff N-|4-(/^<5-Chior-2-methoxybenzamido>-iithyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohcxylharnstoff (Vergleichsverbindung)
Die Verbindung N-[4-(/?-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfony I]-N '-cyclohexyl- harnstoff, welche als Antidiabeticum Verwendung findet (Arzneimittel-Forschung 16, 1640/41 [1966]). bewirkt in dem Versuchsmodell eine über 72 Stunden andauernde Blutzuckersenkung, welche erst nach 96 Stunden den Nullwert erreicht hat. Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen kürzer und teilweise starker.
Mit einem kürzer wirksamen Antidiabeticum ist eine bessere Anpassung an Diätvorschriften und Ernäh-
Tabelle 2
rungsgewohnheilen möglich. Bestehen neben dem Diabetes mellitus andere u. U. durch den Diabetes bedingte Krankheiten, so kann mit einem solchen Mittel eine bessere Abstimmung der Medikation erreicht werden.
Hinsichtlich der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben sich Werte, die in der gleichen Größenordnung liegen wie derjenige der Vergleichsverbindung N-[4-(/?-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff. wie aus der folgenden Tabelle 2 ersichtlich ist.
Verbindung
LD50 an der weißen Maus p. o.
N-[4-(/f-N'-Methyl-N'-pyridylureidoäthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-
(4-methylcyclohexyl)-harnstolT
N-[4-08-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstofT
N-|4-(^N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyicyclohexyl)-harnstolT
N-H-OS^-Chlor-I-methoxy-benzamido^äthyD-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylharnstofT (Vergleichsverbindung)
4,5 g/kg
3,5 g/kg
3,7 g/kg
3,25 g/kg
Die LDy) ist diejenige Menge Wirksubstanz pro kg Versuchstier (weiße Maus), nach deren oraler Verabrei- j< > chung 50% der Tiere starben.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
AK medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat. enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1
N-[4-(£-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a) 4-(/S-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonamid
76,5 g 2-Methylaminochinolin werden in 600 ml abs. Benzol mit 39,5 g Pyridin versetzt und unter Eiskühlung und Rühren mit 49 g Phosgen behandelt. Man rührt noch 1 Stunde nach, saugt das abgeschiedene Salz ab und wäscht gut mit Benzol nach. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Aceton aufgenommen und unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch getropft, das in 290 ml Wasser 0.36 Mol 4-(/?-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid neben 0,72 Mol Natriumacetat enthält und mit 290 ml Aceton versetzt wurde. Man rührt etwa 1 Stunde nach, versetzt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol-Dimethylformamid um. Das erhaltene Reaktionsprodukt schmilzt bei 185bis187°C.
b) N-[4-{ß-N'-2-Chinolyl-N'-methyIureidöäthy!)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
9,6 g 4-(j5-N'-2-Chinolyl-N'-niethyIureidoäthyl)-ben- zolsulfonamid werden in 100 ml Aceton mit 5 g gemahlenem Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler gekocht. Anschließend gibt man 3,1 g Cyclohexylisocyanat zu und kocht unter Rühren weitere 6 Stunden am Rückflußkühler. Darauf wird das Aceton abgedampft, der Rückstand unter Erwärmen mit Wasser behandelt die Lösung filtriert und das Filtrat angesäuert Der_ ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und ans Athanol-Dimethylformamid umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(0-N'-2-ChinoIyl-N'-methyl-
ureidoäthyl^benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylhamstoff schmilzt bei 185 bis 187°C.
In analoger Weise erhält man
N-[4-(j3-N'-2-ChinolyI-N'-rnethylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-melhylcyclohexyl)-harnstoffvom Schmp. 180-182°C (aus Äthanol-Dimethylformamid) N-[4-09-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N '-isobutylharnstoff vom Schmp. 165- 167°C(aus Äthanol) N-[4-(j?-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohcxyl)-harnstoff vom Schmp. 169— 171°C(aus Äthanol) N-[4-(j3-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,4-dimethylcyclohexylharnstoff vom Schmp. 170-172°C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Methylamino-4-methylchinolin über das
4-(jS-N'-(4-Methyl-2-chinolyl)-N'-methylureidoäthylj-benzolsulfonamid vom Schmp. 192 -194° C den
N-[4-(jS-N'-(4-Methyl-2-chinolyl)-N'-methylureidoäthylj-benzolsulfonyrj-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 151 -153°C (aus Äthanol-DM F)
N-[4-(^-N'-(4-Methyl-2-chinolyl)-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexylj-harnstoff vom Schmp. 158 — 160° C (aus Äthanol-DM F)
N-[4-(j3-N'-(4-Methyl-2-chinolyl)-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmp. 168 — 170° C.
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Äthylaminochinolin (hergestellt durch Erhitzen von 2-Chlorchinolin mit Äthylaminlösung auf 200°C) über das
4-(jS-N'-Äthyl-N'-2-chinolylureidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 197 — 199° C den N-[4-(0-N'-Äthyl-N'-2-chinolylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 175— 177° C (aus Äthanol-DMF) N-[4-(j3-N'-Äthyl-N'-2-chinolylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohhexyl)-harnstoff vom Schmp. 161 —163° C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Propylaminochinolin über das
4-(j3-N'-2-Chinolyl-N'-propylureidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 189— 191°Cden N-[4-(j3-N'-2-Chinolyl-N'-propyiureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmp. 181 — 183°C(aus Äthanol) N-[4-<J?-N'-2-ChinoIyl-N'-propy!u?cidoäthvl)-benzolsulfonyl]-N'-{4-methylcyclohexyl)-
harnstoff vom Schmp. 148 — 150° C (aus Äthanol) N-[4-(ß-N'-2-ChniolyI-N'-propylureidoäthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-isobutyIharnstoff
vom Schmp. 146—148°C (aus Wasser-Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Methylaminopyridin fiber das
4-(^-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzoI-sulfonamid vom Schmp. 177—178° C den N^4-0?-N'-Methyi-N'-2-pyridylurekioäthy])-
benzolsulfonyl]-N'-cyelohexylharnstoff
vom Schmp. 167 - 169"C(aus Äthanol-DM F) N-[4-(/J-N'-Methyl-2-pyridylurcidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl)- harnstoff vom Schmp. 185—187°C (aus Äthanol-DMF)
N-[4-(j3-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthylbenzolsulfonyl]-N '-isobutylharnstoff vom Schmp. 142-144° C (aus Äthanol-Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4,6-Dimethyl-2-methylaminopyrimidin über das
4-(j3-N'-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 176-178°C den
N-[4-(^-N'-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-N'-methylureidoäthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclo- hexylharnstoff vom Schmp. 176-178°C (aus Wasser-Äthanol)
N-[4-(0-N'-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyI)-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 154 — 156° C (aus Äthanol-Wasser)
N-[4-(0-N'-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl- harnstoff vom Schmp. 136-137° C (aus Äthanol-Wasser)
N-[4-(0-N'-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-^'-
methylureidoäthyl)-benzolsuifonyl]-N'-(4-äthylcyclohexylj-harnstoff vom Schmp. 189-190°C (aus Äthanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Methylaminobenzthiazol über das
4-(/?-(-N'-2-Benzthiazolyl-N'-methylureido)-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp. 184— 186°C den N-[4-(/?-(N'-2-Benzthiazolyl-N'-methylureido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 144— 146°C(aus Acetonitril).
In analoger Weise erhält man aus dem 2-Methylbenzoxazol über das
4-(/?-{N'-2-Benzoxazolyl-N'-methylureido)-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmp.202—204°C den N-[4-(0-<N'-2-Benzoxazolyl-N'-methy1ureido)- -,o äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 195-197°C(aus Äthanol).
Beispiel 2
N.[4_^j.N'-2-Chmolyl-N'-methylareidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentylharnstoif
5,6 g •^-N'^-ChinoIyl-N'-meAylureidoäthyQ-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethytester (Schmp. 205 bis 206° C hergestellt aus 4-(ß-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester) werden in 75 ml Dioxan mit 1,1 g Cyclopentylamin am absteigenden Kühler V/2 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Anschließend dampft man das Dioxan unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Dimethylformamid um. Der erhaltene N-[4-(ß-N'-2-Chinolyl-N'-me-
thylureidoäthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylharniloff schmilzt bei 168-1700C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(jJ-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff
vomSchmp. 167-168°C(aus Äthanol-DMF) N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoüthyl)-benzolsulfonyl]-N' cyclopentylniethylhamstoff vom Schmp. 157— 159"C (aus Äthanol)
N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoälhyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-
harnstoff vom Schmp. 170-172°C(aus Äthanol) N-[4-(jJ-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzo!su!fony!]-N'-{3-methy!cyc!openty!)-
harnstoff vom Schmp. 164— 166°C(aus Äthanol) N-{4-0?-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff
vom Schmp. 165— 167°C(aus Äthanol)
N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexylharnstoff
vomSchmp. 151-153°C (aus Äthanol-Wasser) N-[4-0?-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-benzylharnstoff
vom Schmp. 170-172° C (aus Äthanol-DM F) N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff
vom Schmp. 162-164° C (aus Äthanol-Wasser) N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctylhamstoff
vom Schmp. 176-178°C (aus Äthanol-Wasser) N-[4-(^-N'-2-Chinolyl-N'-meihylureidoälhyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylmethylharnstoff vom Schmp. 163 -165° C (aus Äthanol-Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem
4-(£-N'-Äthyl-N'-2-chinolyIureidoäthyl)-benzolsiilfonyl-carbamidsäuremethylester
vom Schmp. 175-177°C den
N-i4-0J-N'-Äthyl-N'-2-chinolylureidoäthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(bicyclo[2,2,l]hept-2-yl)-
harnstoff vom Schmp. 168— 1700C
(aus Äthanol-Wasser)
N-[4-(0-N'-2-Chinolyl-N'-äthylureidoäthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(bicyclo[2Zl]hept-5-en-
2-yl)-harnstoff vom Schmp. 164— 166°C
(aus Wasser-Äthanol).
Beispiel 3
N-[4-(if-(N'-Methyl-2-pyridyl-ureido)-äthyl)-benzolsulfony I]- N '-cyclohexy !harnstoff
5 g N-[4-(^-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexy I-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-(0-(N'-Methyl-N'-2-pyridylureido)-äthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl in acetonischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat (Fp. 143—145°C aus Methanol) werden in 50 ml 1 η-Natronlauge gelöst. Man fügt 5 ml 30% H2O2 zu und erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten wird die Lösung angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Der erhaltene N'-[4-(j3-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff schmilzt bei 167-169°C.
Beispiel 4
N-[4-(j3-(N'-MethyI-N'-2-pyridyI-ureido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,38 g N-[4-0S-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-thioharnstoff werden in 100 ml Methanol geiöst. Man gibt 3 g Quecksilberoxid und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und rührt unter gleichzeitigem Erhitzen auf ca. 40°C während 6 Stunden. Man saugt vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält in sehr guter Ausbeute den N-[4-(J?-(N'-Methyl-N'-2-pyri-
dyl-ureido^äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-isoharnstoffmethyläther als zähes Harz, das beim Anreiben kristallisiert. Fp. 117—118°C nach dem Umkristallisieren aus lsopropanol.
Eine Probe des so gewonnenen N-[4-(/J-(N'-Methyl-N'^-pyridyl-ureidoJ-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläthers wird mit konzentrierte HCI Übergossen. Man erhitzt auf dem Dampfbad, verdünnt mit Wasser, macht mit verdünntem Ammoniak alkalisch und filtriert. Durch Ansäuern mit Essigsäure erhält man schließlich eine Fällung von N-[4-(0-<N'-Methyl-N'-2-
pyridyl-ureido^äthylJ-benzolsuIfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 167 — 169° C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: I. Benzolsulfonylharnstofle der Formel
    X-N-CO-NH-CH1-CH1
    in der Formel bedeuten:
    X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten Pyridyl-(2)-, Chinolyl-(2)- oder PyrimidinyI-(2)-Rest oder einen Benzthiazolyl-(2)- oder Benzoxazolyl-(2)-Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloheptenyl-, Bicyclohepty!-, Nortricyclyl- oder Benzylrest
    und deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen oder deren Salzen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    X-N-CO-NH-CH1-CH,-
    in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R1 —NH2oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
    X-N-CO-NH-CH1-CH2 ^"V-SO2-NH2 R
    oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestem, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    b) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -thioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine spaltet,
    15
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