DE1201341B - Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17beta-hydroxy-13beta-alkyl-A4-gen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-d4-gonenen Die Versuche, organische Estergruppen in 17-Stellung von 19-Norsteroiden direkt in der Kälte zu verseifen, sind bis jetzt ohne Erfolg geblieben. Ebenso sind Versuche, diese Verbindungen durch weniger drastische alkalische Mittel zu verseifen, beispielsweise durch Natriumcarbonat, ohne brauchbare Ergebnisse geblieben.
• Die Versuche der Methanolyse in alkalischem Medium haben nur eine schlechte Ausbeute an 17-Hydroxyverbindung ergeben. Versuche, die Methanolyse in saurem Milieu durchzuführen, ergaben keine Verseifung.
• Auch die Hydrolyse in der Wärme ergibt lediglich das Ausgangsmaterial zurück.
• So wurde festgestellt, daß die Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-d 4-gonenen auf bisher übliche Weise besonders schwierig ist und nur recht mäßige Ausbeuten ergibt. Die direkte Verseifung führt nur zur Bildung von unreinen und sehr gefärbten Gemischen, aus denen keine reinen Produkte isoliert werden können. Die Verbindungen erleiden in diesem Fall selbst unter inerter Gasatmosphäre einen starken Abbau, der von einer partiellen Aromatisierung oder einer Verengung des Ringes A begleitet sein kann. Die Produkte sind stark gefärbt. Wenn man dagegen die direkte Verseifung bei gewöhnlichen Temperaturen durchzuführen versucht, ist die Reaktion sehr langsam und führt zu einem öligen rotgefärbten Produkt, das man nicht zum Kristallisieren bringen kann. Auch hier ist der Abbau des Ringes A schon sehr stark fortgeschritten.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die genannten Ester mit einer sehr guten Ausbeute zu verseifen, wobei man Produkte mit viel besserem Reinheitsgrad erhält. Die erhaltenen Verbindungen sind wirksame anabolische Mittel.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Verseifung von organischen Estern von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-d 4-gonenen, insbesondere 13ß-Methyl- und 13ß-n-Propyl-18,19-di-nor-testosteron, besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 18,19-Di-nor-13ß-alkyl-testosteron-acylat, insbesondere -benzoat, in den 3-Enoläther, insbesondere mit Hilfe von Orthoameisensäureäthylester, überführt, den gebildeten Enoläther mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und dann den erhaltenen Enoläther des 18,19-Di-nor-13ß-alkyl-testosterons in saurem Milieu hydrolysiert.
• Die Umwandlung der 3-Ketogruppe kann mit Hilfe von Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart einer geringen Menge Schwefelsäure vorgenommen werden. Die eigentliche Verseifung wird vorzugsweise im Kaliumhydroxyd, das in Methanol oder Äthanol gelöst ist, vorgenommen.
• Die Wiederherstellung der 3-Ketofunktion durch Hydrolyse des Enoläthers wird beispielsweise durch Einwirkung von wäßriger Salzsäure vorgenommen.
• Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
• Beispiel 1 Verseifung von 18,19-Di-nor-13ß-n-propyl-testosteron-benzoat Man gibt 1,5 g 18,19-Di-nor-13ß-n-propyl-testosteron-benzoat, erhalten gemäß belgischer Patentschrift 599 342, in 3 ccm Äthanol, fügt 2,4 ccm Orthoameisensäureäthylester und dann einige Tropfen Schwefelsäure, gelöst in Äthanol, zu.
• Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten auf 75°C erwärmt, dann fügt man 0,15 ccm Triäthylamin zum Alkalischmachen und 7,5 ccm Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 3 ccm Isopropyläther aufgenommen. Man kühlt auf 0 ° C ab, saugt ab und wäscht. Man erhält 1,015 g 3-Äthoxy-17ß-hydroxy-13ß-n-propy 1A3"5-gonadien-benzoat vom F. = 154°C, das man ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Verfahrensstufe verwendet.
• Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
• Man gibt 1 g des erhaltenen Enoläthers in 20 ccm Methanol, fügt 25 ccm 10°/oige methanolische Kalilauge und 15 ccm Methylenchlorid zu und kocht 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Man konzentriert auf ein kleines Volumen, gießt in eisgekühltes Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Man erhält 755 mg 3-Äthoxy-17ß-hydroxy-13ß-n-propyl-d 3# 5-gonadien, das ohne Reinigung für den weiteren Gang des Verfahrens verwendbar ist.
• Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
• Man löst 250 mg des erhaltenen 17ß-Hydroxylderivats in einer Mischung von 25 ccm Methanol und 4,1 ccm 2°/oiger wäßriger Salzsäure und läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen.
• Man destilliert das Methanol unter Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden nach Waschen mit Wasser und Trocknen unter Vakuum zur Trockne eingedampft und ergeben 225 mg 18,19-Di-nor-13ß-n-propyl-testosteron, das man aus Isopropyläther umkristallisiert. F. =163'C; (c = 0,5 °/o, Methanol). Beispiel 2 Verseifung von 19-nor-Testosteronbenzoat A. Herstellung des Enoläthers von 19-nor-Testosteronbenzoat In einen Dreihalskolben gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 3 ccm Orthoameisensäureäthylester, 6 ccm absoluten Alkohol und 5 g 19-nor-Testosteronbenzoat. Man bringt die Suspension auf 25°C und fügt 10 mg p-Toluolsulfonsäure zu.
• Dann hält man während 6 Stunden bei 25'C unter diesen Bedingungen. Das Reaktionsgemisch wird allmählich dicker und verflüssigt sich dann wieder. Nach 6 Stunden neutralisiert man die p-Toluolsulfonsäure durch Zugabe von 0,1 ccm Triäthylamin. Dann läßt man 15 Stunden im Eisschrank stehen.
• Der Äthyläther kristallisiert. Man trennt ihn durch Filtrieren ab, saugt und wäscht den Niederschlag durch zweimaliges Anteigen mit 2,5 ccm Alkohol, der 1°/0o Triäthylamin enthält und vorher eisgekühlt wurde.
• Der Äthyläther wird getrocknet. Man erhält so 5,100 g (95 °/o) 3-Äthoxy-17ß-benzoyloxy-d 3# 5-13ß-methylgonadien vom F. =173 bis 174°C (sofortiger Schmelzpunkt auf dem Block Maquenne). (c = 10/, Aceton).
• Das Produkt ist ausreichend rein für die Verwendung in der folgenden Stufe.
• Es ergibt sich in Form von farblosen Plättchen, die in Alkohol und Isopropyläther in der Kälte wenig löslich, in diesen Lösungsmitteln in der Hitze löslich und in Wasser unlöslich sind. Die Verbindung ist in verdünntem alkalischem Milieu stabil und wird durch verdünnte wäßrige Säuren zersetzt.
• Analyse: C17H3403 = 406,54 Berechnet .... C 79,76 °/o, H 8,43 °/o; gefunden .... C 80,0 °/o, H 8,6 °/o. Das UV-Spektrum und das IR-Spektrum betätigen die Abwesenheit der der Ausgangsverbindung entsprechenden 3-Keto-44-Struktur.
• B. Herstellung des Enoläthers von 19-nor-Testosteron In einen Dreihalskolben gibt man bei 20°C unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 2,5 g 3-Äthoxy-17ß-benzoyloxy-d 3, 5-13ß-methyl-gonadien,16 ccm Methanol und 9 ccm einer vorher entgasten methanolischen Kalilauge mit 11 g KOH je 100 ccm.
• Die erhaltene weiße Suspension wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann neutralisiert man durch Zugabe von Essigsäure. Die Lösung wird infolge Kristallisation schnell fest. Man versetzt dann mit 50 ccm Wasser. Man mischt gut, um die Masse zum Zerfallen zu bringen, und versetzt dann nochmals mit 200 cmm eisgekültem Wasser. Man läßt 30 Minuten bei 0 bis 5'C stehen und filtriert dann den Niederschlag ab. Man saugt ab, wäscht mit 50 ccm einer Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum. Man erhält so 1,88 g 3-Äthoxy-17ß-hydroXy-43.5-13ßgonadien, was einer Ausbeute von 99,50/, entspricht. Die Verbindung schmilzt bei 98 bis 100°C und ist genügend rein für die Verwendung in der folgenden Verfahrensstufe.
• Das 3-Äthoxy-17ß-hydroxy-d 3# 5-13ß-methyl-gonadien ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in der Hitze in Cyclohexan, Isopropyläther und Alkohol löslich und in der Kälte weniger löslich sind.
• IR-Spektrum: Vorliegen einer OH-Gruppe im (c = 10/, Aceton). Molekül; Vorliegen von zwei Enolätherbanden bei 1624 und 1650 cm-'. C. Herstellung von 19-nor-Testosteron In einen Dreihalskolben von 25 ccm gibt man 1,5 g 3 -Äthoxy. 17ß-hydroxy-d 3# 5-13ß-methyl-gonadien, 7,5 ccm Äthanol und 0,75 ccm einer ln-Salzsäurelösung.
• Man erhitzt die Suspension auf 60°C, und die Mischung löst sich vollständig. Man hält noch 5 Minuten bei dieser Temperatur und gießt dann tropfenweise in 75 ccm eines Gemisches von Eis und Wasser. Man regt durch Kratzen die Kristallisation an, hält während etwa 30 Minuten bei 0 bis 5'C, trennt die Kristalle durch Filtrieren ab, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität.
• Man trocknet dann das erhaltene 19-nor-Testosteron und erhält so 1,295 g eines weißen Produktes (Ausbeute = 95 °/o) vom F. =116 bis 117'C und dann 122 bis 123'C. (c = 10/, Äthanol). Das Produkt wird aus 50 Volumen Isopropyläther durch Einengen umkristallisiert. Das erhaltene Produkt besitzt noch den doppelten Schmelzpunkt von 114 bis 115°C und dann 123 bis 124°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Verseifung organischer Ester von 3-Keto-17ß-hydroxy-13ß-alkyl-d 4-gonenen, insbesondere 13ß-Methyl- und 13ß-n-Propyl-18,19-dinor-testosteron, dadurch gekennzeichn e t, daß man in an sich bekannter Weise ein 18,19-Di-nor-13ß-alkyl-testosteron-acylat, insbesondere -benzoat, in den 3-Enoläther, insbesondere mit Hilfe von Orthoameisensäureäthylester, überführt, den gebildeten Enoläther mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und dann den erhaltenen Enoläther des 18,19-Dinor-13,B-alkyl-testosterons in saurem Milieu hydrolysiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Tetrahedron, Bd. 6 (1959), S. 291.