DE1150075B - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 3-Alkylen-dioxy-5ª‡-hydroxy-17(20)-pregnen-11-on-21-carbonsaeureestern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 3-Alkyjendioxy-5a-hydroxy-17(20)-pregnen-11 -on-21 -carbonsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 3-Alkylendioxy-5a-hydroxy- 17(20)-pregnen- 11 -on-21 -carbonsäureestem. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man unter Anwendung an sich bekannter Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R eine niedere Alkylgruppe ist, bei etwa 10 bis 40'C in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Alkylenglykol der Formel R(OH)2 oder einem entsprechenden Dioxolan umsetzt, in der R' einen Alkylenrest nlit 2 bis 3 Kohlenstoffatornen bedeutet, das erhaltene 3-Ketal in Gegenwart eines basischen Kondensationskatalysators mit einem Ester behandelt, das erhaltene 21-Acylenolat in Gegenwart einer Base mit etwa zwei Moläquivalenten eines Halogens vom Atomgewicht 35 bis 80 umsetzt und die erhaltene 21,21-Dihalogenverbindung in einem niederen Alkohol mit einem niederen Alkalimetallalkoholat behandelt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Umsetzung eines 5a-Hydroxy-3,11,20-triketopregnans der oben angegebenen allgemeinen Formel mit einem Alkylenglykol R"(OH)2 bei etwa 10 bis 40'C in Gegenwart eines Säurekatalysators nur die 3-ständige Ketogruppe ketalisiert wird. Die Ketalgruppe in 3-Stellung, insbesondere wenn diese von einem 2,2-Dimethylpropylenglykol abgeleitet ist, verhindert bei der nachfolgenden Umsetzung mit z. B. einem Dialkyloxalat die Einführung einer Oxalylgruppe in die 2-SteRung des Steroidmoleküls, die ihrerseits bei der Umsetzung mit einem Halogen die Einführung eines Halogensubstituenten in 2-Stellung zur Folge hätte. Dieses müßte anschließend reduktiv entfernt werden. Das erfindungsgemäße, die unerwünschte Nebenreaktion in 2-Stellung unterdrückende Verfahren ermöglicht somit in einfacherer Weise und erhöhten Ausbeuten die Herstellung von 17(20)-Pregnen-21-carbonsäureestern und den aus ihnen erhältlichen 20,21-Ketolen, ohne daß hierbei die Verfahrensstufen zur Herstellung der 20,21-Ketole vermehrt werden, denn durch die Beibehaltung der schützenden Ketalgruppe in 3-Stellung ist eine Enaminbildung vor der Hydrierung der 21 -ständigen Carbalkoxygruppe mitLithiumaluminiumhydrid überflüssig.
• Von besonderer Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren im Rahmen der Herstellung von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Hydrocortisonen, Prednisolonen, Cortisonen und Prednisonen, die weite Anwendung bei der Behandlung von Arthritis und allergischen Erscheinungen gefunden haben. Die Herstellung von 6-Methylhydrocortison aus Hydrocortison nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1079 043 ergab z. B. nur eine Ausbeute von 5%. Nach dem in Journ. Am. Chem. Soc., 77, 1955, S. 4436, beschriebenen Verfahren wurde 6a-Methylhydrocortison aus 11-Hydroxyprogestern in 20-bis 221)/oiger Ausbeute hergestellt. Stellt man dagegen die als Vorstufe erforderlichen 6-Alkyl-3-alkylendioxy-5a-hydroxy-17(20)-pregnen-II-on-21-carbonsäureester nach dem erfindungsgemäßen Verfahren her, so erhält man 6a-Methylhydrocortison in etwa 30%iger Ausbeute. Die einzelnen Verfahrenssehritte sind aus dem Schema ersichtlich. In diesem ist R eine niedere Alkylgruppe, R' eine niedere Alkylengruppe, die die Sauerstoffatome der Ketalgruppe durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, R" Wasserstoff, eine niedere Carbalkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, R"" eine niedere Alkylgruppe, M # Wasserstoff oder ein Alkalimetall und X Chlor oder Brom.
• Die niederen Alkyl- und Alkoxygruppen umfassen solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes 5a-Hydroxy-pregnan-3,11,20-trion(I) mit einem niederen Alkylenglykol W(OH)2 oder einem entsprechenden Dioxolan, das durch Umsetzung eines Alkylenglykols mit einem niederen Alkylketon, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt wurde, umgesetzt. Die selektive Ketalisierung in 3-Stellung erreicht man leicht durch Einhaltung einer Temperatur von 10 bis 40'C, vorzugsweise von 20 bis 30'C. Höhere Temperaturen beeinträchtigen die Selektivität. Niedrigere setzen die Reaktionsfähigkeit herab. Die an die Ketalisierung anschließenden Verfahrensstufen sind an sich bekannt. Für die Esterkondensation verwendet man vorteilhaft einen niederen Alkylester der Oxalsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise in einer Menge von mindestens einem Moläquivalent. Als basische Kondensationskatalysatoren kommen niedere Alkalimetallalkoholate, Alkalimetalle oder Alkalimetallamide, vorzugsweise in einer Menge von etwa einem Moläquivalent in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100'C, die Reaktionszeit zwischen 5 Minuten und 48 Stunden betragen. Als inerte Lösungsmittel werden tert.-Butylalkohol, Benzol, Toluoläther oder Gemische dieser Verbindungen verwendet.
• Bei der nachfolgenden Halogenierung wird so viel Base, z. B. Kaliumacetat, Natriumacetat oder Natriumpropionat# zugesetzt, daß der gesamte entstehende Halogenwasserstoff gebunden wird.
• Zweckmäßig gibt man auch eine ausreichende Menge einer organischen Säure, wie Eisessig zu, um das Alkalimetallenolat (III, M = Alkalimetall), das in der Kondensationsstufe entsteht, in das freie Enol umzuwandeln (III, M = H). Je Mol Ausgangssteroid werden etwa 2 Moläquivalente Brom oder Chlor verwendet. Bei Verwendung von Brom erkennt man das Ende der Umsetzung am Bestehenbleiben der Bromfarbe. Die Halogenierung wird normalerweise bei Temperaturen unter'Raumtemperatur, z. B. bei etwa - 10 bis + IO'C, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt (V) kann isoliert oder in situ weiterverwendet werden.
• Die Umlagerung erreicht man mit einem niederen Alkalimetallalkoholat in einem niederen Alkanol. Zweckmäßig sind die niederen Alkylgruppen des Alkohols und des niederen Alkalimetallalkoholats identisch, so daß die Bildung gemischter Ester der Formel VI vermieden wird.
• Zur Weiterverarbeitung können die verfahrensgemäß hergestellten niederen Alkylester (V1) der in 3-Stellung ketalisierten 5a-Hydroxy-17(20)-(cis)-pregnen-3,11-dion-21-carbonsäure anschließend in Verbindungen mit glycocorticoider und entzündungswidriger Wirksamkeit umgewandelt werden.
• Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man nach J. Am. Chem. Soc., Bd. 78, S. 6813 (1956).
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-methylpregnan- 1 1,20-dion 50 g 5a-Hydroxy-6ß-methylpregnan-3,11,20-trion (Spero u. a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 78, S. 6813 [1956]), 43 g Äthylenglykol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden mit 500 cm3 Methylenehlorid gemischt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden gerührt, dann zweimal mit 250 cm3 gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und zweimal mit 250 cm3 Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wird abgedampft und der feste Rückstand in 500 em3 unter Rückfluß siedendern Cyclohexan dispergiert. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat auf etwa 500 em3 eingeengt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene 3-Äthylendioxy - 5a - hydroxy - 6ß - methylpregnan - 11,20 - dion wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 36,8 g; F. = 127 bis 130'C; [aID = 56' (CHCl3). Weitere 11,2 g vom Schmelzpunkt 129 bis 132'C wurden durch Einengen des zweiten Filtrats auf 450 cm3 und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur erhalten. b) 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-1 1,20-dion Zu einer Lösung von 50 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methylpregnan-11,20-dio.n in 600cm3 ter-t.-Butylalkohol werden bei 30'C unter Stickstoff 51 em3 Äthyloxalat und danach 54,2 g 25%iges methanolisches Natriummethylat gegeben. Das 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21 -äthoxyoxalylpregnan - 11,20 - dion - natriumenolat enthaltende Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann mit 14,3 CM3 Essigsäure versetzt, um das freie Enol zu erhalten, und anschließend mit einer eiskalten Lösung von 41 g Natriumacetat in 800 cm3 Methanol vermischt. Nach 5minutigem Rühren wird auf GOC gekühlt und innerhalb von 15 Minuten eine eiskalte Lösung von 38,5 g Brom in 385 em3 Methanol zugegeben. Das Gemisch wird noch 20 Minuten unter Kühlen gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 75 cm3 kaltem Methanol und dann mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Fällung wird bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 60,9 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-11,20-dion. F. = 129 bis 131'C (Zersetzung); [aID = 48' (CHCl3) nach Kristalfisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol. c) 3-Ätliylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-1 1-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-earbonsäuremethylester 2 g kristallines 3 - Äthylendioxy - 5a - hydroxy-6ß-methyl-21,21-dibrompregnan-11,20-dion, gelöst in 15em3 Methylenchlorid, werden mit 10cm3 Methanol verdünnt und auf 5'C gekühlt. Unter Rühren und Kühlen werden 1,46#g einer 26,3-gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol zugegeben. Nach 5 Minuten wird das Kühlbad entfernt und noch 11/2 Stunden gerührt; dann werden 0,2cin3 Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf bei verringertem Druck auf einem auf 40'C gehaltenen Bad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt über eine Säule aus 100 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit je 200 cm3 der folgenden Lösungsmittel ausgewaschen.
• Zehnmal mit Hexankohlenwasserstoffen + 3% Aceton; fünfmal mit Hexankohlenwasserstoffen + 5010 Aceton und dreimal mit Hexankohlenwasserstoffen + 8% Aceton.
• Die bei der dritten bis neunten Behandlung mit Hexankohlenwasserstoffen + 30/0 Aceton erhaltenen Eluate werden vereinigt und aus 5 CM3 Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,05 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-niethyl-11-keto-I7(20)-(cis)-pregnen-21-carbonsäuremethylester, F. = 122 bis 124'C; Schmelzpunkt der Analysenprobe 124 bis 125'C; HD = 11. (CHC13)- Beispiel 2 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-1 1-keto-17(20)-(eis)-pregnen#21 -carbonsäuremethylester Eine Lösung von 4,04 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6fl-methylpregnan-11,20-dion in 50cm3 tert.-Butylalkohol wird unter Stickstoff auf 35'C erwärmt und unter Rühren mit 4,1 CM3 Äthyloxalat und dann mit 4,1 g- einer 26,3%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol behandelt. Es scheidet sich 1-iald eine schwachgelbe Fällung ab. Nach 20r Minuten wird eine eiskalte Lösung von 3,5 g Natriumacetat in 60 cm3 Methanol zugegeben. Nachdem alles gelöst ist, wird- auf O'C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine eiskalte Lösung von 3,6 g Brom in 33 CM3 Methanol zugegeben. Dann wird noch 5 Minuten gerührt und anschließend mit 9,22 g einer Lösung von 26,3 Gewichtsprozent Natriummethylat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wird durch Verdünnen mit Eiswasser und Filtrieren gewonnen. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 4,13 g 3-Äthylendioxy-5a-hydroxy - 6ß - methyl - 11 - keto - 17(20) - (cis) - pregnen-21-carbonsäuremethylester, F. = 66 bis 74'C.
• Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,09 g (48,4%) schwere Prismen, die bei 118 bis 121'C schmelzen. Beispiel 3 a) 3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-pregnan-1 1,20-dion 13,0 g 2,2 - Dimethyl - 1,3 - propandiol, 9,0 g 5a-Hydroxy-6ß-methylpregnan-3,11,20-trion und 87,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 87,5 cm3 Methylenchlorid werden etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Das Gemisch wird dann fünfmal mit je 100 cm3 2%igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 55 cm3 Aceton gelöst, filtriert, mit Cyclohexan verdünnt, erneut filtriert und das zweite Filtrat eingeengt. Dieses ergibt 4,6 g 3-(2,2"-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methylpregnan-11,20-dion, F. # 174 bis 177'C; [aID = 50' (CHC13). Weitere 4,6g des gleichen Produkts vom Schmelzpunkt 160 bis 170'C wurden als zweite Charge erhalten. b) 3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a,-hydroxy-6ß-methyl-1 1-keto-17(20)-(cis)-pregnan-21-earbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 8,93 g (2',2'-Dimethyl-trimethylendioxy) - 5a - hydroxy - 6ß - methylpregnan-11,20-dion in 100 em3 tert.-Butylalkohol werden unter Stickstoff bei 55'C 8,75 g Äthyloxalat und 1 Minute später so schnell wie möglich 8,64 g 25%iges methanolisches Natriummethylat gegeben. Das Gemisch läßt man innerhalb 45 Minuten unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Zu der Lösung, die das Natriumenolat des 3-(2",2'-Dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-21 -äthoxyoxalyl-pregnan-1 1,20-dions enthält, werden 2,4 g Eisessig gegeben, um das freie Enol zu erhalten. Dann werden 3,28 g wasserfreies Natriumacetat in 160 cm3 Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa O'C gekühlt und tropfenweise mit einer eiskalten Lösung von 6,4 g Brom in 64 CM3 Methanol vermischt. Nach der Zugabe von 23,3 g 25%igem methanolischem Natriummethylat wird 20 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf etwa O'C abgekühlt und bei dieser Temperatur etwa 2 Stunden gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit 10 cm3 kaltem Methanol und dann mit Wasser gewaschen. Der so erhaltene 3-(2,2#-Dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6ß-methyl-1 1 -keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-carbonsäuremethylester wird unter Vakuum bei 50 bis 60'C getrocknet, Ausbeute 6,84 g Kristalle, die bei 202 bis 208'C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthylenacetat ergibt Kristalle, die bei 219,5 bis 220'C schmelzen und eine optische Drehung von [aID # -9' (CHCl3) haben.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE-1. Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 3-Alkylendioxy-5a-hydroxy-I7(20)-pregnen-1 1-on-21-carbonsäureestern der allgemeinen Formel in der R und R"" niedere Alkylgruppen sind und W eine niedere Alkylengruppe ist, die die Sauerstoffatome der Ketalgruppe durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung hat, bei etwa 10 bis 40'C in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Alkylenglykol der Formel R'(OH)2 oder einem entsprechenden Dioxolan umsetzt, das erhaltene 3-Ketal in Gegenwart eines basischen Kondensationskatalysators mit einem Ester behandelt, das erhaltene 21-Acylenolat in Gegenwart einer Base mit etwa zwei Moläquivalenten eines ' Halogens vom Atomgewicht 35 bis 80 umsetzt und die erhaltene 21,21-Dihalogenverbindung in einem niederen Alkohol mit einem niederen Alkalimetallalkoholat behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylenglykol 2,2-Dimethylpropylenglykol verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester ein niederes Alkyloxalat, -formiat oder -trifluoracetat und als basischen Kondensationskatalysator ein niederes Alkalimetallalkylat, insbesondere Natriummethy-Iat verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallacetat und als Halogen Brom verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederen Alkohol Methanol verwendet. 6. Verfahren zur selektiven Ketalisierung der 3-ständigen Ketogruppe von in 6-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 5a-Hydroxy-pregnan-3,11,20-trionen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5a-Hydroxypregnan-3,11,20-trion in Gegenwart eines Säurekatalysators bei etwa 10 bis 40'>C mit einem Alkylenglykol, in dem die Hydroxylgruppen durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, insbesondere mit 2,2-Dimethylpropylenglykol, behandelt.