DE1148548B - Process for the preparation of? -16-hydroxy compounds of the pregnane series - Google Patents
Process for the preparation of? -16-hydroxy compounds of the pregnane seriesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4 4, 17c 2 0 > _ 16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d4#1'(20)-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel und R und R' Wasserstoff oder einen Acylrest einer Carbonsäure, vorzugsweise einen Acylrest einer Kohlenwasserstoff-carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten; wenn R ein Acylrest ist, so bedeutet R' ebenfalls einen Acylrest.Process for the preparation of 4 4, 17c 2 0> _ 16-hydroxy compounds of the pregnane series The invention relates to a process for the preparation of d4 # 1 '(20) -16-hydroxy compounds of the pregnane series of the general formula and R and R 'are hydrogen or an acyl radical of a carboxylic acid, preferably an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms; when R is an acyl radical, R 'also denotes an acyl radical.
Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Verbindungen wirken beruhigend auf das Zentralnervensystem und können demzufolge zur Behandlung von Neurosen, die mit hohem Blutdruck und Angstzuständen usw. verbunden sind, bei psychotischen Zuständen und verwandten Leiden und ganz allgemein als Beruhigungs- und Schlafmittel verwendet werden. Außerdem verstärken sie die schlaffördernde Wirkung des Natriumsalzes der 5-(1-Cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylbarbitursäure. Ihre Applikation erfolgt oral, gegebenenfalls mit flüssigen oder festen Trägern und ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Stoffen.The new compounds which can be produced according to the process have a calming effect on the central nervous system and can therefore be used to treat neuroses that associated with high blood pressure and anxiety, etc., in psychotic states and allied ailments and generally used as sedatives and sleeping pills will. They also increase the sleep-promoting effect of the sodium salt 5- (1-Cyclohexen-1-yl) -1,5-dimethylbarbituric acid. They are applied orally, optionally with liquid or solid carriers and their effect enhancing or complementary substances.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 21-Acyloxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit einer Sauerstoffunktion in 11 -Stellung in Gegenwart eines vorzugsweise wäßrigen organischen Lösungsmittels mit Selendioxyd behandelt und gegebenenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden die eingeführte 16-ständige Hydroxylgruppe acyliert bzw. die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.The process according to the invention consists in that a 21-acyloxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one with an oxygen function in the 11 position in the presence of a preferably aqueous one organic solvent treated with selenium dioxide and optionally then acylated the introduced 16-position hydroxyl group according to methods known per se or the 21-position acyloxy group is hydrolyzed.
Es ist bereits bekannt, eine 16-ständige Hydroxylgruppe auf mikrobiologischem Wege in den Kern von Steroidverbindungen einzuführen. Gegenüber diesem Verfahren erzielt das erfindungsgemäße chemische Verfahren nicht nur höhere Ausbeuten, sondern erfordert auch einen wesentlich geringeren Aufwand an geschultem Bedienungspersonal und technischen Spezialanlagen.It is already known to have a 16 hydroxyl group on a microbiological level To introduce ways into the core of steroid compounds. Compared to this procedure the chemical process according to the invention not only achieves higher yields, but also requires a significantly lower expenditure of trained operating personnel and special technical systems.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 774 776 hergestellt werden, wobei die erhaltenen freien 21-Alkohole nachfolgend mit einer Säure, z. B. einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure, einer Alkarylsäure, einer gesättigten oder ungesättigten zweibasischen Säure (so daß die erhaltenen Produkte in wasserlösliche Salze, z. B. Natriumsalze, umgewandelt werden können), oder einer einbasischen, ungesättigten Säure oder deren Anhydriden oder Chloriden verestert werden.The starting materials for the process according to the invention can according to the process of U.S. Patent 2,774,776, the obtained free 21-alcohols subsequently with an acid, e.g. B. an aliphatic or cycloaliphatic Carboxylic acid, an alkaryl acid, a saturated or unsaturated dibasic Acid (so that the products obtained are converted into water-soluble salts, e.g. sodium salts, can be converted), or a monobasic, unsaturated acid or their Anhydrides or chlorides are esterified.
Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.For the production of the starting products, in the context of the present Invention Protection not sought.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur und dem ausgewählten Lösungsmittel 15 Minuten bis 48 Stunden. Längere Reaktionszeiten begünstigen die Bildung erheblicher Mengen an der entsprechenden 1-Dehydro-16-hydroxy -Verbindung, die durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege abgetrennt werden muß.The reaction according to the invention is generally carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. The response time depends on the temperature used and the solvent selected 15 minutes to 48 hours. Longer reaction times favor the formation considerably Amounts of the corresponding 1-dehydro-16-hydroxy Connection that separated by fractional crystallization or by chromatography must become.
Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung sind Dioxan, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, tert.Butylalkohol, Äthylacetat, Gemische dieser Lösungsmittel oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Dioxan und Wasser. Das erhaltene 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit einer Sauerstoffunktion in 11-Stellung bzw. sein 21-Acylat wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden gewonnen und gereinigt, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Toluol usw., worauf sich eine Reinigung durch Chromatographieren oder Umkristallisieren anschließt.Suitable solvents for the reaction according to the invention are dioxane, Acetic acid, acetic anhydride, tert-butyl alcohol, ethyl acetate, mixtures of these Solvents or mixtures of these solvents with water. One is preferred Mixture of dioxane and water. The obtained 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one with an oxygen function in the 11-position or its 21-acylate is removed from the reaction mixture obtained and purified by conventional methods, e.g. B. by diluting the reaction mixture with water and extraction with a water-immiscible solvent, such as methylene chloride, ethyl acetate, benzene, toluene, etc., followed by purification followed by chromatography or recrystallization.
Das auf diese Weise erhaltene 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat kann dann unter Bedingungen, wie sie zur Herstellung von Hydrocortison-21-acylaten aus Hydrocortison bekannt sind, in das 16,21-Diacylat übergeführt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind organische Carbonsäuren, insbesondere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der oben angegebenen Art und deren Anhydride oder Halogenide. Bei Verwendung der freien Säuren als Acylierungsmittel führt man die Veresterung vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifiuoressigsäure oder Schwefelsäure, durch.The 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acylate thus obtained can then under conditions such as those used for the production of hydrocortisone-21-acylates from hydrocortisone are known to be converted into the 16,21-diacylate. Suitable Acylating agents are organic carboxylic acids, especially hydrocarbon carboxylic acids with 1 to 12 carbon atoms of the type indicated above and their anhydrides or Halides. If the free acids are used as acylating agents, the Esterification preferably in the presence of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid, Trifluoroacetic acid or sulfuric acid.
Das erhaltene, in 11-Stellung eine Sauerstofffunktion enthaltende 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat kann auch zum 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on hydrolysiert werden. Man wendet hier die für die Hydrolyse von Hydrocortison-21-acylaten bekannten Maßnahmen an, d. h., man führt die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 10 und 30'C in einer nahezu sauerstofffreien Lösung von mindestens einem Moläquivalent eines Alkalimetallbicarbonats in einem Gemisch aus niederem Alkanol und Wasser aus, wobei man das Reaktionsgemisch vor dem Zutritt von Sauerstoff schützt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, z. B. Essigsäure, neutralisiert und das hydrolysierte Produkt durch Eindampfen und Kristallisieren oder durch Extrahieren mit Methylenchlorid u. dgl. gewonnen.The 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acylate obtained, containing an oxygen function in the 11-position, can also be converted to 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene- 3-one can be hydrolyzed. The measures known for the hydrolysis of hydrocortisone-21-acylates are used here, ie the hydrolysis is carried out at a temperature between 10 and 30'C in a virtually oxygen-free solution of at least one molar equivalent of an alkali metal bicarbonate in a mixture of lower alkanol and Water off, protecting the reaction mixture from the ingress of oxygen. After the hydrolysis is complete, the reaction mixture is treated with an acid, e.g. B. acetic acid, neutralized and the hydrolyzed product by evaporation and crystallization or by extraction with methylene chloride and the like.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
Beispiel 1 a) 1 lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat Ein Gemisch aus 3,7g Ilß,21-Dihydroxy-4,17 (20)-pregnadien-3-on und 1,10g Selendioxyd in 55 cm3 Dioxan und 15 cm3 Wasser wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Selens filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und durch Destillation eingeengt. Man erhielt 4,54 g eines gelben Öls. Es wurde in Äthylacetat gelöst und kristallisiert. Ausbeute: 2 g- llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat; F. = 172 bis 177°C. Eine über Aluminiumoxyd chromatographierte und anschließend aus Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmolz zwischen 179,5 und 181'C. Example 1 a) 11, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate A mixture of 3.7g Ilß, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene- 3-one and 1.10 g of selenium dioxide in 55 cm3 of dioxane and 15 cm3 of water were refluxed for 1 hour. The solution was filtered to remove the selenium, and the filtrate was diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined and concentrated by distillation. 4.54 g of a yellow oil were obtained. It was dissolved in ethyl acetate and crystallized. Yield: 2 g-11β, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate; M.p. = 172 to 177 ° C. An analytical sample chromatographed over aluminum oxide and then recrystallized from ethyl acetate melted between 179.5 and 181 ° C.
Analyse für C23Hm0s: Berechnet . .. C 71,10, H 8,30; gefunden ... C 71,10, H 8,14.Analysis for C23Hm0s: Calculated. .. C 71.10, H 8.30; found ... C 71.10, H 8.14.
b) 1 lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-16,21-diacetat Eine Lösung von 500 mg l lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat in 1 cm3 Pyridin und 1,0 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und das hierbei abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Magnesiumsilikatsäule wurde mit einer 6o/oigen Lösung von Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Siedebereich 60 bis 71'C) eluiert. Ausbeute: 480 mg 11 ß,16,21-Trihydroxp-4,17(20)-pregnadien-3-on-16,21-diacetat, das als Öl gewonnen wurde und in Methylenchlorid im ultravioletten Bereich einAbsorptionsmaximum bei 253m, und im infraroten Bereich Absorptionsmaxima bei 3598, 2922, 1732, 1668 und 1620 cm-1 aufwies.b) 1 lβ, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-16,21-diacetate A solution of 500 mg l lβ, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) - Pregnadien-3-one-21-acetate in 1 cm3 pyridine and 1.0 cm3 acetic anhydride was left to stand for 3 hours at about 25 ° C. The solution was then diluted with water and the oil which separated out was extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with dilute hydrochloric acid and then with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and chromatographed over synthetic magnesium silicate. The magnesium silicate column was eluted with a 60% solution of acetone in hexane hydrocarbons (boiling range 60 to 71 ° C.) . Yield: 480 mg of 11 ß, 16,21-trihydroxp-4,17 (20) -pregnadien-3-one-16,21-diacetate, which was obtained as an oil and in methylene chloride in the ultraviolet range an absorption maximum at 253m, and in the infrared region absorption maxima at 3598, 2922, 1732, 1 668 and 1620 cm-1 was obtained.
c) 11 ß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on Eine Lösung von 200 mg llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat in 20 cm3 Methanol wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von 100 mg Kaliumbicarbonat in 2 cm3 Wasser behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung durch den Zusatz von 0,5 cm3 Essigsäure und den nachfolgenden Zusatz von 12 cm3 Wasser neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa 5 cm3 eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde über 20 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Ausbeute: 120 mg llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, das im ultravioletten Bereich bei 242 mv. ein Absorptionsmaximum aufwies. Die Infrarotabsorption zeigte die Gegenwart von Hydroxylgruppen und einer Ketogruppe in Konjugation mit einer Doppelbindung an und bestätigte damit die angenommene Struktur.c) 11 ß, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one A solution of 200 mg of 11β, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate in 20 cm3 of methanol was under nitrogen with a solution of 100 mg of potassium bicarbonate in 2 cm3 of water treated. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then became the solution by adding 0.5 cm3 of acetic acid and the subsequent addition neutralized by 12 cm3 of water. The resulting solution was taken by distillation concentrated to about 5 cm3 under reduced pressure and extracted with methylene chloride; the extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate solution and with water and dried over sodium sulfate. The dried methylene chloride solution was over Chromatographed 20 g of synthetic magnesium silicate. Yield: 120 mg llß, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, that in the ultraviolet range at 242 mv. exhibited an absorption maximum. The infrared absorption showed the presence of hydroxyl groups and a keto group in conjugation with a double bond and thus confirmed the assumed structure.
Beispiel 2 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion-21-acetat Ein Gemisch aus 14,5 g 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion, 215 cm3 Dioxan, 50 cm-9 Wasser und 4 g Selendioxyd wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 26°C wurden 5,5 g synthetisches Magnesiumsilikat zugegeben. Darauf wurde 20 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 11 Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wurde 6mal mit Wasser gewaschen. Dann wurde zuvor mit l@iethylalkohol gewaschenes Raney-Nickel zu der Lösung gegeben und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren durch Diatomeenerde wurde über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung zur Trockne eingedampft und das rohe Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt kristallines 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion-21-acetat mit einem Schmelzpunkt zwischen 233 und 236°C; Ausbeute: 6,9 g. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat wurde eine Analysenprobe hergestellt, die zwischen 245 und 246°C schmolz; [a]D = 145' (Chloroform).Example 2 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione-21-acetate A mixture of 14.5 g of 21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11- dione, 215 cm3 of dioxane, 50 cm-9 of water and 4 g of selenium dioxide were refluxed for 1 hour. After the reaction mixture had cooled to 26 ° C., 5.5 g of synthetic magnesium silicate were added. This was followed by stirring for 20 minutes. The solids were filtered off. The filtrate was diluted with 1 liter of methylene chloride. The organic solution was washed 6 times with water. Raney nickel previously washed with ethyl alcohol was then added to the solution and the mixture was stirred for 20 minutes. After filtering through diatomaceous earth, it was dried over sodium sulfate, the solution was evaporated to dryness and the crude product was recrystallized from ethyl acetate. Crystalline 16,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione-21-acetate with a melting point between 233 and 236 ° C. was obtained; Yield: 6.9 g. An analytical sample which melted between 245 and 246 ° C. was prepared by recrystallization from ethyl acetate; [a] D = 145 ' (chloroform).
Analyse für C23H3o05: Berechnet... C 71,48, H 7,82; gefunden ... C 71,23, H 7,53.Analysis for C23H3005: Calculated ... C 71.48, H 7.82; Found ... C 71.23, H 7.53.
Beispiel 3 11 ß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat Ein Gemisch aus 1,1 g llß,21-Dihydroxy-4,17 (20)-pregnadien-3-on-21-acetat, 10 ccm Essigsäureanhydrid und 0,5 g Selendioxyd wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Entfernung des Selens filtriert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen, das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert, das zuvor mit Säure gewaschen worden war, und mit 20 bis 30% Aceton in Methylenchlorid eluiert. Durch Zugabe von Äthylacetat zum Eluat erhielt man 347 mg Produkt, das, aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, 11ß,16, 21-Trihydroxy-4,17(20) -pregnadien - 3 - on-21- acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 178'C ergab. Infrarotabsorptionsmaxima bei 3485, 3425, 1742, 1662 und 1611 cm-'.Example 3 11β, 16,21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate A mixture of 1.1 g of 11β, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate, 10 cc Acetic anhydride and 0.5 g of selenium dioxide were refluxed for 4 hours. The reaction mixture was then filtered to remove the selenium, the filter cake washed with methylene chloride, the combined filtrate with the washing liquid with Diluted water and extracted with methylene chloride. The extract was made with water and sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The dry one Solution was chromatographed over aluminum oxide, which was previously washed with acid and eluted with 20-30% acetone in methylene chloride. By adding Ethyl acetate for the eluate gave 347 mg of product which, from acetone-hexane hydrocarbons recrystallized, 11β, 16, 21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-on-21-acetate from melting point 175 to 178'C. Infrared absorption maxima at 3485, 3425, 1742, 1662 and 1611 cm- '.
Analyse für C2305: Berechnet ... C 71,10, H 8,30; gefunden ... C 71,07, H 8,10.Analysis for C2305: Calculated ... C 71.10, H 8.30; found ... C 71.07, H 8.10.
Unter Verwendung von Essigsäure bzw. von einem Gemisch aus 10 ccm tert.Butylalkohol und 0,5 ccm Essigsäure als Lösungsmittel erhielt man 11ß,16, 21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 177'C.Using acetic acid or a mixture of 10 ccm tert-butyl alcohol and 0.5 cc of acetic acid as solvent gave 11ß, 16, 21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate from melting point 175 to 177'C.
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| US1148548XA | 1958-11-26 | 1958-11-26 |
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1959
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