DE1148545B

DE1148545B - Verfahren zur Herstellung von [3, 2-b]-Thiazolderivaten von Androstanverbindungen

Info

Publication number: DE1148545B
Application number: DES70030A
Authority: DE
Inventors: Howard J Ringold; John A Zderic; Carl Djerassi
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1959-08-24
Filing date: 1960-08-20
Publication date: 1963-05-16
Also published as: FR766M; GB965657A; NL106080C; CH430717A; US3080359A; FR1442253A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL.12o 25/04

INTERNAT. KL. C 07 C

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1148 545

S 70030 IVb/12 ο

ANMELDE TA G: 20. AUGUST 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 16. MAI 1963

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von [3,2-b]-Thiazolderivaten von Androstanverbindungen.

Der Androstanteil des Moleküls kann in 17a-Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in 4- oder 6-Stellung eine Methyl- oder Fluorgruppe, in 11-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe und in 9<x-Stellung ein Halogenatom, wie z. B. Fluor oder Chlor, enthalten. Der Androstanteil kann weiterhin in 4(5)- und/oder 6(7)-Stellung eine ungesättigte Bindung enthalten; in diesem Fall kann eine 4- oder 6-ständige Methylgruppe oder ein 4-ständiges Halogenatom, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom, anwesend sein.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen sind androgen wirksame Hormone mit vorzüglicher anabolischer, antigonadotropher und antiöstrogener Wirkung und können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

OR₂

X'

OR₂

R₄-C^

X"

Verfahren zur Herstellung von

[3,2-b]-Thiazolderivaten von

Androstanverbindungen

Anmelder:
Syntex S. A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität: Mexiko vom 24. August 1959 (Nr. 55 670)

Howard J. Ringold, John A. Zderic

und Carl Djerassi, Mexiko (Mexiko),

sind als Erfinder genannt worden

R₄-C

R₆

OR₂

In den obigen Formeln steht Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlen-

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wasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigtkettig, aliphatisch, cyclisch, cycloaliphatisch, aromatisch und durch funktioneile Gruppen, wie z. B. Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; Rs steht für Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt sein kann; R4 steht für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gesättigt oder ungesättigt ist und bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe oder araliphatische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, mit oder ohne Substituenten, wie z. B. eine Alkoxy-, Oxy-, Methylendioxy- oder Dioxygruppe; R₅ steht für eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom; Re steht für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Y steht für Wasserstoffatome, eine Keto- oder H/S-OH-Gruppe; X steht für ein Wasserstoffatom, und wenn Y und Ri etwas anderes als Wasserstoff sind, so steht X für ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. X' steht für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; X" steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom, und wenn X und Y Wasserstoff sind, so kann X" auch für eine Methylgruppe stehen. Z bedeutet eine 6(7)-ständige Doppelbindung oder gesättigte Bindung.

Typische Estergruppen in 17^-Stellung sind z. B.

die Acetat-, Propionat-, Butyrat-, Hemisuccinat-,

Önanthat-, Caproat-, Benzoat-, Phenoxyacetat-, Trimethylacetat-, Aminoacetat-, Cyclopentylpropionat- oder /9-Chlorpropionatgruppe.

Typische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen in 17a-Stellung sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Butenyl-, Äthinyl- und 1 -Butinylgruppe.

Typische Gruppen in der 2'-Stellung sind z. B.

die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, p-Methoxy-

phenyl-, p-Äthoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphe-

nyl-, 3,4-Dioxyphenyl-, Phenoxy- und Äthoxygruppe.

Die folgende Gleichung veranschaulicht eine Aus-

fuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens:

OR₂

O = C

Brom

OR₂

R₄-C-NH₂ OR₂

NaOCl₃

OR₂

In den obigen Formeln haben Ri, R₂, R3, R4, X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung. Z' steht für eine 4(5)-ständige Doppelbindung oder gesättigte Bindung.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 2-Oxymethylentestosteron oder ein 2-Oxymethylendihydroallotestosteron mit einem geringen Überschuß eines molaren Äquivalentes Brom in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder tert.-Butanol, und in Anwesenheit von Natriumoder Kaliumacetat bei einer Temperatur unterhalb s₅ 15° C umgesetzt. Die so gebildete 2-Brom-2-aldehydverbindung wird mit einer verdünnten methanolischen Lösung aus Natriummethoxylat kurze Zeit zur Bildung des 2a-Bromderivates unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 8stündiger Kondensation des letzteren mit einem Thioformamid oder einem substituierten Thioformamid, z. B. Thioacetamid, Äthylthioacetamid, Thiobenzamid, Phenylthioacetamid, Xanthogenamid oder Phenoxythioacetamid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, anschließendem Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Äthylacetat, wird schließlich das Thiazolsteroid erhalten.

Die Androstanverbindungen ohne bromierbare ungesättigte Doppelbindung können auch direkt gebildet werden durch Umsetzung der Androstanverbindung mit einem molaren Äquivalent Brom in

Essigsäure zur Bildung der 2a-Bromverbindung, die dann mit einem Thioamid in der oben angegebenen Weise kondensiert wird.

OR₂

Dieses letztere Verfahren kann durch die folgende Gleichung veranschaulicht werden:

OR₂

Brom

Essigsäure

R₄-C-NH₂

In den obigen Formeln besitzen Ri, R₂, R4, X und Y die bereits angegebenen Bedeutungen. R? steht für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 1 g Dihydroallotestosteron in 50 ecm Essigsäure wurde mit einigen Tropfen einer gesättigten Lösung aus Bromwasserstoff in Essigsäure und dann mit 1,1 molaren Äquivalenten von in Essigsäure gelöstem Brom, die 1,1 molare Äquivalente Natriumacetat enthielten, nach und nach unter Rühren behandelt, wobei die Temperatur unterhalb 20⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Entfärbung wurde die Mischung V2 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Eiswasser gegossen und das 2a-Bromodihydroallotestosteron abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Eine Lösung aus 1 g 2a-Bromodihydroallotestosteron in 25 ecm Äthanol wurde 8 Stunden mit 2 g Thioformamid unter Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Es wurde wäßrige Natriumhydroxydlösung zur wäßrigen Phase zugegeben, bis diese stark alkalisch war und dann erneut mit Äthylaeetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde einige Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton— Hexan lieferte 17/?-Oxy-androstan-[3,2-b]-thiazol; F. = 245 bis 246⁰C; [a]_c = +91° (CHCl₃); X_max = 252 πΐμ; log ε = 3,69; Ausbeute 35%.

Beispiel 2

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 1 la - Methyl - dihydroallotestosteron in 2a - Brom-17a-methyl-dihydroallotestosteron und schließlich

35

40

45

55

6o in 17a-Methyl- Π β -oxy- androstan- [3,2-b]-thiazol umgewandelt; F. = 192 bis 193°C; [a]_D = +36° (CHCI3); Xmax = 252 πΐμ; log e = 3,81; Ausbeute 35 bis 40%.

Beispiel 3

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung des Acetats von 2a-Brom-17a - methyl -19 - nor - dihydroallotestosteron das 17a-Methyl- Πβ-ncetoxy- 19-nor-androstan- [3,2-b]-thiazol erhalten; F. = 188 bis 191⁰C; %_max = 252ηΐμ; log ε = 3,87; Ausbeute 32 bis 35%.

Beispiel 4

Indem in den Verfahren der obigen Beispiele das Thioformamid durch das Thioacetamid ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1 Iß - Oxy - androstan - 2' - methyl - [3,2 - b] - thiazol; F. = 226 bis 229°C; [a]„ = +64° (CHCl₃); λπιαχ = 254 πΐμ; log ε = 3,70;

17a-Methyl-17ß-oxy-androstan-2' -methyl- [3,2-b]-thiazol; F. = 212 bis 215°C; [a]_D = +47° (CHC]₃); hnax = 254 πΐμ; log ε = 3,74; Ausbeute jeweils 50 bis 55%.

Beispiel 5

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 17a-Äthyl-dihydroallotestosteron in das 17a-Äthyl-1 Iß - oxy - androstan - [3,2 - b] - thiazol umgewandelt; F. = 227 bis 229°C; [a]_D = +37° (CHCl₃); λπιαχ = 254 bis 256 ηΐμ; log ε = 3,71; Ausbeute 35 bis 40%.

Beispiel 6

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 17/3-Acetoxy-dihydroallotestosteron und 17/9-Propionoxy-dihydroallotestosteron in die entsprechenden 2a-Bromverbindungen und durch weitere Behandlung mit Thioformamid in das 17^-Acetoxy-androstan-[3,2-b]-thiazol und 17/S-Propionoxy-androstan-[3,2-b]-thiazol umgewandelt; X_max = 252 πΐμ; log ε = 3,85; Ausbeute 35 bis 40%.

Beispiel 7

Es wurde entsprechend Beispiel 1 vorgegangen und dabei la-Brom-^-nor-dihydroallotestosteron bzw. la-Brom-na-methyl-lQ-nor-dihydroallotestosteron verwendet. Es wurden so 17/?-Hydroxy-19-nor-androstan-[3,2-b]-thiazol; F. = 207 bis 209⁰C; Xmax = 252ηΐμ; log ε = 3,75, und 17a-Methyl-17/S-hydroxy-19-nor-androstan-[3,2-b]-thiazol; F..= 201 bis 203⁰C; k_max = 252 πΐμ; log ε = 3,87 ίο in jeweils etwa 35°/oiger Ausbeute erhalten.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Thioacetamid an Stelle von Thioformamid, wurde 2a-Brom- 17a-methylr 19-nor-dihydroallotestosteron in 1 la - Methyl -17/3 - hydroxy -19 - nor - androstan-2'-methyl-[3,2-b]-thiazol umgewandelt; F. = 222 bis 224°C; Xmax = 254 τημ; log ε = 3,69; Ausbeute 45%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 20

1. Verfahren zur Herstellung von [3,2-b]-Thiazolderivaten von Androstanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 2-Oxymethylen-3-keto-androstan der allgemeinen Formel as

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in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigtkettig, aliphatisch, cyclisch, cycloaliphatisch, aromatisch und durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; R3 Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und X ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei wenn Y und Ri etwas anderes als Wasserstoff sind, X für ein

Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom steht, Y bedeutet Wasserstoffatome, eine Keto- oder H,/3-OH-Gruppe; Z bedeutet eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7; Z' bedeutet eine Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5, mit Brom umsetzt, die erhaltene 2-Brom-2-aldehydoverbindung mit einer verdünnten methanolischen Lösung von Natriummethylat erhitzt und die erhaltene 2-Bromverbindung mit einem Thioformamidderivat der allgemeinen Formel R4CSNH2, worin R4 für Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Kohlenwasserstoffreste gegebenenfalls Alkoxy-, Oxy-, Methylendioxy- oder Dioxygruppen enthalten, umsetzt, oder daß man
eine keine bromierbaren Doppelbindungen enthaltende Androstanverbindung der allgemeinen Formel

in der R7 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise direkt zur 2-Bromverbindung bromiert, die dann mit der Verbindung R4CSNH2 umgesetzt wird, wobei die unter a) und b) genannten Ausgangsverbindungen noch Substituenten in 4- und 6-Stellung tragen können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung der Oxymethylenverbindung mit einem leichten Überschuß an Brom in einem Lösungsmittel, insbesondere Methanol oder tert-Butanol, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat bei Temperaturen unterhalb von 15°C durchgeführt wird.

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