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DE1300942B - Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-ª€ 5-androsten- oder 19-Hydroxy-ª€ 5-pregnenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-ª€ 5-androsten- oder 19-Hydroxy-ª€ 5-pregnenderivaten

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Publication number
DE1300942B
DE1300942B DES81142A DES0081142A DE1300942B DE 1300942 B DE1300942 B DE 1300942B DE S81142 A DES81142 A DE S81142A DE S0081142 A DES0081142 A DE S0081142A DE 1300942 B DE1300942 B DE 1300942B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
bromo
acetate
diol
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES81142A
Other languages
English (en)
Inventor
Bowers Albert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex SA
Original Assignee
Syntex SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex SA filed Critical Syntex SA
Publication of DE1300942B publication Critical patent/DE1300942B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Umwandlung von 5a-Brom-6/J,19-oxidoandrostan- und -pregnanderivaten in die entsprechenden J5-Androsten-19-ol- und J5-Pregnen -19 - öl - verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-J5-androsten- oder 19-Hydroxy-J5-pregnenderivaten ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 5a-Brom-6/J,19-oxidoandrostan- oder 5a-Brom-6/?,19-oxidopregnanderivat mit einem Metall mit einem Oxydationspotential zwischen + 1,5 und +0,126 Volt einschließlich in niedrigen aliphatischen Alkoholen behandelt, worauf gegebenenfalls vorhandene Estergruppen in an sich bekannter steht; R3 und R4 zusammen können die folgende Gruppe darstellen:
niedrig-Alkyl niedrig-Alkyl
die α-ständig an die Kohlenstoffatome 16 und 17 gebunden ist; ist Q eine Doppelbindung, so sieht R2 für eine Acetylgruppe.
Die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleiteten vorstehend
Weise in die entsprechenden freien Hydroxylgruppen i5 genannten Reste können gesättigt oder ungesättigt,
übergeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird z. B. durch das folgende Schema dargestellt:
HO
II gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder gemischt aliphatisch-cyclisch oder aromatisch sein und mit funktionellen Gruppen, wie einer Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Acyloxygruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, einer Nitro- oder Aminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein. Solche typischen Estergruppen sind z. B. die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, ■ Phenoxyacetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- und /f-Chlorpropionatgruppe.
Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten 5a-Brom-6tf,19-oxidoverbindungen werden durch Umsetzung der entsprechenden 5a-Brom-6/?-hydroxysteroide mit Bleitetraacetat entsprechend den in den USA.-Patentschriften 3 001 989, 3 008 957, 3 036 068 und 3 033 862 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 6/i,19-Oxidoandrostan- und pregnanderivaten hergestellt. Für die Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Geeignete Ausgangsverbindungen sind z. B. das Diacetat des 5«-Brom-6p',19-oxidoandrostan-3/i, 17/i-diols, das 3-Acetat des 5a-Brom-6/i,19-oxido-40 pregnan-3/i-ol-20-ons, das 3-Acetat des 16a-Methyl-5 α - brom - 6 β,19 - oxidopregnan - 3 β - öl - 20 - ons. das 3-Acetat des lo/i-Methyl-Sa-brom-o/i^-oxidopregnan-3/i-ol-20-ons, das 3-Acetat des 16a,17a-Isopropylidendioxy - 5 α - brom - 6 ß,\ 9 - oxidopregnan - 3 β - ol-In den obigen Formeln steht R1 für Wasserstoff 45 20-ons, das 3,17-Diacetat des 5a-Brom-6/i,19-oxido- oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure pregnan-3^,17«-diol-20-ons; das 3-Acetat des 17,20; mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R2 steht für 20,21 -Bismethylendioxy-Sa-brom-o/^^-oxidopre-H, Acyloxy, H, OH, eine Ketogruppe, H, Acetyl gnan-3/i-ol-ll-ons, 5u-Brom-6/:i,19-oxidopregnan- oder die Dioxyacetonseitenkette, die durch die 3,20-dions, 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5a-brom-17,20· 20,21-Bismethylendioxygruppierung geschützt 50 6/i,19-oxidopregnan-3,ll-dion.
ist; Y steht für
oder =0; Q kann eine Doppelbindung oder die
folgende Gruppe bedeuten:
17
c-
R3 R4
in welcher R3 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder den von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Säurerest und R4 für ein Wasserstoffatom,
eine' α-Methyl-, /i-Methyl- oder α-Hydroxylgruppe Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders entscheidend. So beträgt z. B. bei Verwendung von Zinkstaub und Äthanol die optimale Reaktionsdauer etwa 16 Stunden bei Rückflußtemperatur. Die Reaktion kann jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen als Rückflußtemperatui· durchgeführt werden.
Als Metalle werden vorzugsweise Zink und Mangan, als Alkohole Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet.
Eine gegebenenfalls durchgeführte anschließende Verseifung findet zweckmäßig in alkalischem Milieu statt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
a) Eine Mischung aus 1 g des Diacetats von 5a-Brom-6/J,19-oxidoandrostan-3//.17/i-diol. 5 g
Zinkstaub und 50 ecm Äthanol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Ceiite) filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton—Hexan umkristallisiert; so wurde das 3,17-Diacetat des 15-Androsten-3-U7/i,19-triols erhalten.
F. = 147 bis 149°C; [a]D-62\
b) Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man eine Mischung aus 1 g des Diacetats von 5 «-Brom-6/i,J9-oxidoandrostan-3rf.l7/.i-diol, 6 g Zink und 50 ecm Äthanol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann durch »Ceiite« filtriert, das Filtrat in Wasser gießt, den gebildeten Niederschlag abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Nach Umkristaliisation aus Aceton—Hexan erhält man das 3,17-Diacetat des . 15-Androsten-3 ß, 17 ß, 19-triöls.
c) Verwendet man an Stelle von Zink Mangan, so wurde dasselbe Endprodukt erhalten.
d) Wird Äthanol durch Methanol ersetzt, so wurde das gleiche Ergebnis erzielt.
Beispiel 2
Die Ausgangsverbindung von Beispiel 1 wurde wie dort beschrieben behandelt, wobei jedoch der Zinkstaub durch Zink-Kupfer-Staub ersetzt wurde. Dieses Reagenz war durch Suspendieren von 5 g Zinkstaub in einer Lösung aus 3 g Kupfersulfat in 200 ecm Wasser hergestellt worden. Das gebildete Pulver wurde für die Reaktion gemäß Beispiel 1 verwendet und so dasselbe Endprodukt wie im Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 3
Die unter Spalte I beschriebenen Verbindungen wurden gemäß Beispiel 1 behandelt und so die unter Spalte II angegebenen Verbindungen erhalten.
I II
3-Acetat des 5 a-Brom- 3-Acetat des J5-Pregnen-
6 ß, 19-oxidopregnan- 3/U9-diol-20-ons
3,tf-ol-20-ons F. = 165 bis 167°C;
[_a]D +2° (CHCl3)
3,17-Diacetat des 3,17-Diacetat des
5 a-Brom-6/J,19-oxido- d5-Pregnen-3/U7a,
pregnan-3 ß,l 7 a-diol- 19-triol-20-ons
20-ons F. = 228 bis 229° C;
[α]χ> -48° (CHCl3)
3,17-Diacetat des 3,17-Diacetat des
16 a-Methyl-5 a-brom- 16a-Methyl-J5-pre-
6 ß, 19-oxidopregnan- gnen-3/i,17a,19-triol-
3/U7a-diol-20-ons 20-ons; F. = 198 bis
200°C;[a]D-50°
(CHCl3)
3-Acetat des 17,20; 3-Acetat des 17,20;
20,21-Bismethylen- 20,21 -Bismethyien-
dioxy-5 a-brom- dioxy-J5-pregnen-
6 ß,\ 9-oxidopregnan- 3;U9-diols; F. - 231
3 rf-ols bis232°C;[a]D-133°
(CHCl3)
3-Acetat des 5a-Brom- 3-Acetat des J5-Andro-
6 /i, 19-oxidoandrostan- sten-3/I,19-diol-17-ons
3/i-ol-17-ons R = 158 bis 1600C;
M«+39°
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt die gegebenenfalls durchzuführende Verseifung von Estergruppen zu freien Hydroxylgruppen.
Eine Lösung aus 2 g des 3,17-Diacetats von 15-Androsten-3/U7ß-19-triol (Beispiel 1) in 50 ecm Methanol wurde mit 5 ecm einer 4%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung behandelt und die Reaktionsmischung Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt; dann wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat Methanol umkristallisiert; so wurde J5-Androsten-3/U7/3,19-triol erhalten; F. = 244 bis 2450C; [a]D -51°.
Nach demselben Verfahren wurden die unter I aufgeführten Verbindungen (s. Beispiel 3) behandelt und die entsprechenden Verbindungen unter II erhalten :
3-Acetat des Δ -Pregnen-3/U9-diol-20-ons
3,17-Diacetat des
J5-Pregnen-3/3,17a,
19-triol-20-ons
3-Acetat des J5-Androsten-3 ß, 19-diol-17-ons
J5-Pregnen-3/U9-diol-20-on; F. = 190 bis 1910C; [a]D +24°
17-Acetat des J5-Pregnen-3/i,17a,19-triol-20-ons; F. = 245 bis 247° C; [a]D -63°
zJ5-Androsten-3 ß,l 9-diol-17-on; F. = 222 bis 223°C;[a]D+18°

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-J5-androsten- oder 19-Hydroxy-zl5-pregnenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 5a-Brom-6ftl9-oxidoandrostan- oder 5a-Brom-6^,19-oxidopregnanderivat mit einem Metall mit einem Oxydationspotential zwischen +1,5 und +0,126VoIt einschließlich in niedrigen aliphatischen Alkoholen behandelt, worauf gegebenenfalls vorhandene Estergruppen in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Hydroxylgruppen übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Zink in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Äthanol, verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel ein Zink-Kupfer-Paar in einem niedrigen aliphatischen Alkohol verwendet wird.
DES81142A 1961-12-04 1962-08-28 Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-ª€ 5-androsten- oder 19-Hydroxy-ª€ 5-pregnenderivaten Pending DE1300942B (de)

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