DE1145620B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten und deren SalzenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten
der allgemeinen Formel
Ri
R2
CH2 - CH2 - (O - CH2 - CH2)„ - N
in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y und Z Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare
Alkylreste, Ri und R2 niedermolekulare
Alkylreste bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit
dem Stickstoffatom, gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino-
oder Hydroxyalkyliminogruppe, zu einem heterocyclischen Ring verbunden sind, und ao
η eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, und deren Salzen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
spasmolytische Wirksamkeit, besitzen.
Gegenüber dem aus Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 477, bekannten N-(3-Diäthylamino-2-oxypropyl)-iminodibenzyl
zeichnen sich die neuen Verbindungen bei nur wenig schlechterer Toxizität (Maus i. v. DL50) durch eine bedeutend stärkere
spasmolytische Wirksamkeit aus, indem von den neuen basisch substituierten Azepinderivaten und
deren Salzen, 2. B. dem 5-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-iminodibenzyl und dem 5-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-iminostilben,
zur Erzielung derselben antagonistischen Wirkung gegenüber Acetylcholin eine vier- bzw. fünfmal geringere Substanzmenge
notwendig ist.
Die basisch substituierten Azepinderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze werden
erfindungsgemäß erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Azepinderivat der allgemeinen Formel
II
d. h. ein gegebenenfalls substituiertes 5-Dibenzo(b,f)azepin oder 10,ll-Dihydro-5-dibenzo(b,f)azepin,
das im folgenden als gegebenenfalls substituiertes Iminostilben bzw. Iminodibenzyl
bezeichnet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktions-
Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten Azepinderivaten
und deren Salzen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 23. JuH 1958 (Nr. 62 104)
Dr. Walter Schindler, Riehen,
und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden
fähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2-(O-CH2-CH2V-N
R2
umsetzt oder
b) ein 5-Chlorcarbonyl-azepinderivat der allgemeinen
Formel
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III umsetzt und das erhaltene 5-substituierte
Azepinderivat der allgemeinen Formel
CO-O-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-N
R2 zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder
309 540/406
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri
mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel umsetzt
und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure behandelt.
Als säurebindende Mittel bei der unter a) genannten Kondensation eignen sich insbesondere Natriumamid,
Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid sowie auch Natrium, Lithium und Kalium.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die
Unter starkem Rühren wird bei 60 bis 70° C eine Suspension von 4,4 Teilen Natriumamid in Toluol
zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt
man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile
durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten A'uszüge werden alkalisch
gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird
ίο über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-iminodiben:
zyl unter 0,005 mm Druck bei 163° C in 60%iger Ausbeute übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 130 bis 131°C (aus Aceton). Verwendet man an Stelle des Iminodibenzyls
26,4 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl, so erhält man in analoger Weise das 5-(Diäthylaminoäthoxyathyl)-
Halogenide in Frage; im einzelnen seien beispielsweise genannt: Dimethylaminoäthoxyäthylchlorid, ao 3,7-dichlor-iminodibenzyl.
Dimethylaminoäthoxyäthoxyäthylchlorid (1-Dime- Andererseits erhält man bei Ersatz des basischen thylamino-8-chlor-3,6-dioxa-oktan), Dimethylami- Chlorids durch die aus 30 Teilen Diäthylaminonoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid (1 - Dimethyl- äthoxyäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid freigesetzte amino -1-1 - chlor - 3,6,9 - trioxa - undekan), Diäthyl- Base das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthyl)-iminoaminoäthoxyäthylchlorid, Diäthylaminoäthoxyäth- 25 dibenzyl vom Kp.0,005 170 bis 171° C.
oxyäthylchlorid (l-Diäthylamino-S-chlor-S.o-dioxaoktan), Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid (l-Diäthylamino-ll-chlor-S^^-trioxa-undekan), Die aus 17 Teilen Diäthylaminoäthoxyäthylchlo-Di-n-propyl-amino-äthoxyäthylchlorid, Di-n-butyl- rid-hydrochlorid freigesetzte Base und 9,7 Teile amino-äthoxyäthylchlorid, Pyrrolidinoäthoxyäthyl- 30 Iminostilben werden in 250 Volumteilen Benzol chlorid, Piperidinoäthoxyäthylchlorid, Morpholino- gelöst. Unter Rühren tropft man bei 70°C eine
Dimethylaminoäthoxyäthoxyäthylchlorid (1-Dime- Andererseits erhält man bei Ersatz des basischen thylamino-8-chlor-3,6-dioxa-oktan), Dimethylami- Chlorids durch die aus 30 Teilen Diäthylaminonoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid (1 - Dimethyl- äthoxyäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid freigesetzte amino -1-1 - chlor - 3,6,9 - trioxa - undekan), Diäthyl- Base das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthyl)-iminoaminoäthoxyäthylchlorid, Diäthylaminoäthoxyäth- 25 dibenzyl vom Kp.0,005 170 bis 171° C.
oxyäthylchlorid (l-Diäthylamino-S-chlor-S.o-dioxaoktan), Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthoxyäthylchlorid (l-Diäthylamino-ll-chlor-S^^-trioxa-undekan), Die aus 17 Teilen Diäthylaminoäthoxyäthylchlo-Di-n-propyl-amino-äthoxyäthylchlorid, Di-n-butyl- rid-hydrochlorid freigesetzte Base und 9,7 Teile amino-äthoxyäthylchlorid, Pyrrolidinoäthoxyäthyl- 30 Iminostilben werden in 250 Volumteilen Benzol chlorid, Piperidinoäthoxyäthylchlorid, Morpholino- gelöst. Unter Rühren tropft man bei 70°C eine
äthoxyäthylchlorid^-Metliyl-piperazinoäthoxyäthylchlorid
oder N-Acetoxyäthyl-pipeiazinoäthoxyäthylchlorid
sowie die entsprechenden Bromide.
Als Ausgangsstoffe dienende Azepine der allgemeinen
Formel II sind beispielsweise das Iminodibenzyl und das Iminostilben sowie Mono- und Disubstitutionsprodukte
derselben, wie 3-Äthyl-iminodibenzyl, 3-Athyl-iminostilben, 3,7-Dimethyl-imino-Suspension
von 3 Teilen Natriumamid in Toluol zu und rührt anschließend 16 Stunden bei Siedetemperatur
unter Rückfluß.
Arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben auf, so erhält man das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-iminostilben
vom Kp.0,003 163° C in 90%iger Ausbeute.
Das mit alkoholischer Salzsäure hergestellte Hy-
Das mit alkoholischer Salzsäure hergestellte Hy-
dibenzyl, 2,8-Dimethyl-iminodibenzyl, 3,7-Dichlor- 40 drochlorid zeigt den Schmelzpunkt 167 bis 167,5°C.
iminodibenzyl und 3,7-Dichlor-iminostilben. In analoger Weise erhält man unter Verwendung
Als Alkylierungsmittel für die Verbindungen der der entsprechenden basischen Chloride das 5-(Di-
allgemeinen Formel V werden z. B. Dimethylsulfat, äthylaminoäthoxyäthoxyäthyl) - iminostilben vom
Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbro- Kp.0,005 195° C und das 5-(Dimethylaminoäthoxy-
mid, n-Propylbromid, n-Butylbromid und p-Toluol- 45 äthyl)-iminostilben vom Kp.0,005 160°C.
sulfonsäuremethylester in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und
einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Formaldehyd, in Gegenwart von Ameisensäure
verwendet.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzosäure und Phthalsäure,
bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten
darin Gewichtsteile.
26,4 Teile Dichloriminodibenzyl und die aus
30 Teilen Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthylchloridhydrochlorid freigesetzte Base werden in 300 Volumteilen
absolutem Benzol gelöst und bei 7O0C unter Rühren 4 Teile Natriumamid, suspendiert in Toluol,
zugetropft.
Man kocht das Reaktionsgemisch anschließend 16 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen
wird es mit Wasser zersetzt, die benzolische Lösung abgehoben, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird mit 200 Volumteilen Ligroin ausgekocht, kalt filtriert und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthoxyäthyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl
vom Kp.0,01 215°C in 92°/oiger
19,5 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit der benzolischen
Lösung der Base aus 30 Teilen Diäthylaminoäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid in 300 Volumteilen absolutem
Benzol versetzt.
Ausbeute erhält. ~ . ...
Beispiel 4
Beispiel 4
19,5 Teile Iminodibenzyl und die aus 23 Teilen Dimethylaminoäthoxyäthylchlorid-hydrochlorid freigesetzte
Base werden in 300 Volumteilen absolutem Benzol gelöst.
Unter starkem Rühren wird eine Suspension von 5 Teilen Natriumamid in Toluol bei 700C zugetropft
und das Reaktionsgemisch anschließend bei Siedetemperatur während 16 Stunden gerührt. Nach dem
Abkühlen wird es mit Wasser zersetzt und die benzolische Lösung viermal mit je 50 Teilen 2 n-Salzsäure
ausgezogen. Die sauren wäßrigen Anteile werden alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der
Ätherextrakt wird getrocknet, eingedampft und sein Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das
5 - (Dimethylaminoäthoxyäthyl) - iminodibenzyl unter 0,03 mm Druck bei 175° C in 61%iger Ausbeute
übergeht.
In analoger Weise erhält man das 5-(Dimethylaminoäthoxyäthyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl
vom Kp.o,oo5 175°C, wenn man an Stelle des Iminodibenzyls 26,4 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl verwendet.
In analoger Weise kann das 5-(Dimethylaminoäthoxyäthoxyäthyl) - 3 - chlor - iminodibenzyl (Kp.0.02
228 bis 2340C) hergestellt werden.
25,7 Teile S-Chlorcarbonyliminodibenzyl und 16
Teile Diäthylaminoäthoxyäthanol in 150 Teilen Toluol werden so lange unter Rückfluß erhitzt, bis
kein Salzsäuregas entweicht (etwa 15 Stunden). Man kühlt ab und schüttelt die Toluollösung viermal mit
25 ml 2 η-Salzsäure aus. Die vereinigten sauren Auszüge werden alkalisch gestellt, und das ausgeschiedene
öl wird in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen wird eingedampft und
der Rückstand in Gegenwart von einer Spur Kupfer so lange auf 220 bis 2300C erwärmt, bis keine Kohlensäure
mehr entweicht. Der Rückstand kann im Hochvakuum destilliert werden. Man erhält in
52%iger Ausbeute das 5-(Diäthylaminoäthoxyäthyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,005 163 0C.
40
Zu 29,6 Teilen Methylaminoäthoxyäthyliminodibenzyl gibt man 27 ml 33% Formalinlösung und
156 Teile 95% Ameisensäure. Man läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und kocht anschließend
12 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird die überschüssige Ameisensäure abdestilliert, der Rückstand
mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert, und man erhält in 54%iger Ausbeute das 5-(Dimethylaminoäthoxyäthyl)-iminodibenzyl
vom Kp.0,03 175° C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten der allgemeinen Formel5560RiCH2-CH2-(O-CH2-CH2)„-NY und Z Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste, Ri und R2 niedermolekulare Alkylreste bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe, zu einem heterocyclischen Ring verbunden sind und η eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Azepinderivat der allgemeinen Formelin Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formelin der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, HO-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-NRiR2umsetzt oderb) ein 5-Chlorcarbonyl-azepinderivat der allgemeinen FormelNx
I
CO-Clmit einem Aminoalkohol der unter a) angegebenen allgemeinen Formel umsetzt und das erhaltene 5-substituierte Azepinderivat der allgemeinen FormelI
CO-O-CH2-CH2-(O-CH2-CH2),,-Nzur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel•Xr" /■CH2 - CH2 - (O - CH2 - CH2)n - NXHmit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel umsetztund die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure behandelt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 829 167;
deutsche Auslegeschrift Nr. 1 006 421;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (2 Seiten) ausgelegt worden.© 309 540/406 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1145620X | 1958-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1145620B true DE1145620B (de) | 1963-03-21 |
Family
ID=4559902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEG27558A Pending DE1145620B (de) | 1958-07-23 | 1959-07-22 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1145620B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE829167B (de) | 1950-07-22 | 1951-12-20 | J.R.Geigy AG., Basel | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Immodibenzyls |
| DE1006421B (de) * | 1952-01-25 | 1957-04-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten des Iminodibenzyls |
-
1959
- 1959-07-22 DE DEG27558A patent/DE1145620B/de active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE829167B (de) | 1950-07-22 | 1951-12-20 | J.R.Geigy AG., Basel | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Immodibenzyls |
| DE1006421B (de) * | 1952-01-25 | 1957-04-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten des Iminodibenzyls |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
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