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Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Es wurde gefunden,
daß Verbindungen der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen Naphthalin-(2)-
oder einen 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-(2)-rest und R, einen aliphatischen oder
cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bzw. einen
gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff
und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren
Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke
und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.
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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der genannten Verbindungen,
wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung
von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Es seien nachstehende Ausführungsformen
des Verfahrens erwähnt: Man kann Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylisocyanate
mit Verbindungen der Formel Ri - NH2 oder Verbindungen der Formel Ri-N=C=O oder
solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion in derartige Isocyanate übergehen,
mit Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonsäureamiden umsetzen.
Man kann aber auch Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylurethane
mit Verbindungen der Formel Ri - NH2 oder Urethane, die den Rest R, enthalten, mit
Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonsäureamiden zur Reaktion
bringen. Man kann weiterhin Verbindungen der Fbrmel Ri-NH-CO-Hal mit Naphthalin-2-
bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonsäureamiden oder Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8
- Tetrahydronaphthalin - 2 - sulfonylcarbamidsäurehalogenide mit Verbindungen der
Formel Ri - NH2 umsetzen. Die gewünschten Verbindungen lassen sich auch dadurch
gewinnen, daß man in Naphthalin-2- bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonylharnstoffen,
die in der NH2-Gruppe unsubstituiert sind, ein Wasserstoffatom durch den Rest Ri
ersetzt; oder daß man Verbindungen der Formel Ri-NH-CO-NH2 mit Naphthalin-2- bzw.
5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonsäureamiden umsetzt. Man kann auch entsprechende
Isoharnstoffäther mit Naphthalin-2-bzw. 5,6,7,8 -Tetrahydro -naphthalin -2- sulfonsäurehalogeniden
zur Reaktion bringen und die erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysieren.
Schließlich kann man die gewünschten Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man
entsprechende Thioharnstoffe entschwefelt oder daß man entsprechend substituierte
Guanidine herstellt und diese hydrolysiert.
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Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend
variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können
die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei
erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Als durch einfache Verfahrensweise und durch hohe Ausbeuten besonders
geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf der Umsetzung von Naphthalin
- 2 - sulfamid und 5,6,7,8 - Tetrahydronaphthalin-2-sulfamid mit den aus den obengenannten
Aminen herstellbaren Isocyanaten und auf der Umsetzung von Naphthalin-2-sulfonylurethanen
und 5,6,7,8 -Tetrahydro -naphthalin -2- sulfonylurethanen mit den genannten Aminen
beruhen.
Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der
Erfindung folgende Arylsulfonylverbindungen in Betracht: Naphthalin-2-sulfamid;
5,6,7,8-Tetrahydro - naphthalin - 2 - sulfamid; Naphthalin-2-sulfonylurethane, die
in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen
Methyl- oder Äthylrest enthalten, sowie die entsprechenden Urethane des 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfamids;
Naphthalin-2-sulfonylisocyanat und 5,6,7,8 - Tetrahydro - naphthalin - 2 - sulfonylisocyanat.
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Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können
beispielsweise folgende primären Amine verwendet werden Als Alkylamine seien beispielsweise
genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(1), Butylamin-(2), 2-Methylpropylamin-(1),
2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(1), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(1),
2-Methylbutylamin-(1), 2,2-Dimethylpropylamin-(1), 3-Methylbutylamin-(2), Hexylamine,
wie Hexylamin-(1) und 2-Methylpentylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin-(1), Heptylamin-(4),
Octylamine, wie Octylamin-(1).
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Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin,
als Cycloalkylamine Cyclopentylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin und als
Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.
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Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff
oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 2-Methoxy-äthylamin,
2-Äthoxy-äthylamin, 2-Propoxy-äthylamin, 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxypropylamin,
4 - Methoxy - butylamin, Tetrahydrofurfurylamin, 3 - Methylmercapto - propylamin
und 3-Äthylmercapto-propylamin.
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An Stelle der vorstehend genannten Amine können nach dem Verfahren
gemäß der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren
Isocyanate, Urethane und Carbamidsäurehalogenide zur Umsetzung mit den Naphthalin-2-
oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl-Verbindungen herangezogen werden.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen
zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur
Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit
gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen
sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche
blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden
vor allem auch dadurch, daß sie infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe
keine den Sulfanilylamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So
wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflußt, und weiterhin ist eine bei dem
Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden.
Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten
Aminobenzolsulfonamide.
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Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, daß die Verfütterung
von 400 mg N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff in Form des Natriumsalzes
pro Kilogramm und per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich
50% bewirkt.
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Demgegenüber bewirken 400 mg des bekannten N-(4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffs
in Form des Natriumsalzes bei Kaninchen pro Kilogramm per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels
um 45%.
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Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral
verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes
mellitus dienen.
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Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer
Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung
finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische
Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate,
ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Beispiel 1 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutylharnstoff
20,7g Naphthalin-2-sulfamid werden durch schwaches Erwärmen in einer Mischung von
110 ccm In-Natronlauge, 220 ccm Wasser und 180 ccm Aceton gelöst, die erhaltene
klare Lösung wird auf 10 bis 15°C abgekühlt und - ungeachtet einer eventuellen kristallinen
Ausscheidung des Natriumsalzes des Sulfamids - unter Rühren mit einer Lösung von
15 g Isobutylisocyanat in 80 ccm Aceton innerhalb von 15 Minuten in fünf Anteilen
versetzt. Nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, rührt man noch etwa 1 Stunde nach
und säuert die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit 11 verdünntem Ammoniak (1 : 50) 1/2
Stunde auf etwa 40°C erwärmt. Man trennt vom Ungelösten ab, filtriert durch eine
Klärschicht und säuert wieder mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene rohe
Sulfonylharnstoff wird nochmals - wie vorstehend beschrieben - aus verdünntem Ammoniak
(1 : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt und aus 380 ccm 60o/oigem Äthanol umkristallisiert.
Der in guter Ausbeute erhaltene N - (Naphthalin - 2 - sulfonyl) - N' - isobutylharnstoff
schmilzt bei 180 bis 182'C.
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat
den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis
152' C. Beispiel 2 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff 10,3 g Naphthalin-2-sulfamid
werden in einer Mischung von 55 ccm 1 n-Natronlauge, 150 ccm Wasser und 150
ccm Aceton gelöst, die Lösung auf 5 bis 10°C abgekühlt und ungeachtet einer mehr
oder weniger starken Kristallausscheidung unter kräftigem Schütteln mit einer Lösung
von 7,5 g Cyclohexylisocyanat in 35 ccm Aceton in fünf Anteilen versetzt. Wenn alles
Isocyanat zugegeben ist, wird eine weitere Stunde geschüttelt; die Reaktionsmischung
wird mit 1,51 Wasser verdünnt, von ungelösten
Anteilen abfiltriert
und die Lösung mit 2n-Salzsäure a:uf pH 7,5 bis 8 gebracht, wobei eine weitere,
aber sehr geringe Menge von nicht umgesetztem Naphthalin-2-sulfamid ausfällt. Nach
dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte weiße Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift
zweimal aus verdünntem Ammoniak (1 : 50) und verdünnter Salzsäure umgefällt. Das
auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus etwa 280 ccm 70o/oigem Äthanol umkristallisiert
und stellt den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt
180 bis 182°C dar. Beispiel 3 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
21 g 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid vom Schmelzpunkt 137='C löst man in
einer Mischung von 110 ccm In-Natronlauge, 150 ccm Aceton und 180 ccm Wasser und
versetzt diese Lösung unter Kühlung und unter Rühren portionsweise mit einer Lösung
von 11 g Isobutylisocyanat in 30 ccm Aceton. Nachdem alles Isocyanat eingetragen
ist, rührt man noch 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit 1 1 Wasser,
filtriert vom Ungelösten ab und säuert das klare Filtrat mit 2 n-Salzsäure langsam
an. Der zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach mehrstündigem Stehen.
Er wird abgesaugt, in einer Reibschale fein zermahlen und aus 220 ccm 65o/oigem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält so den N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
in Form weißer Kristalle und in guter Ausbeute. Schmelzpunkt 138 bis 140- C.
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In analoger Weise wird durch Umsetzung von 5,6,7,8 - Tetrahydro -
naphthalin - 2 - sulfamid mit Cyclohexylisocyanat der N - (5,6,7,8 - Tetrahydro
-naphthalin - 2 - sulfonyl) - cyclohexyl - hamstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 180='C
erhalten. Beispiel 4 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
22 g 5,6,7,8 - Tetrahydro - naphthalin - 2 - sulfonylcarbamidsäuremethylester (hergestellt
durch Umsetzung von 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfamid und Chlorameisensäuremethylester
in Gegenwart von Aceton und gemahlenem, wasserfreiem Kaliumcarbonat) und 4,5g trockenes
Allylamin werden in 40g 1,2-Dichlorbenzol 8 Stunden auf 120°C erhitzt. Die erhaltene
Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mehrmals mit 0,1 n-Natronlauge durchgeschüttelt,
die vereinigten alkalischen Filtrate zum Zweck der Entfärbung mit Kohle behandelt
und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte harzige Niederschlag
kristallisiert nach kurzer Zeit. Er wird abgesaugt, zerkleinert mit Wasser mehrmals
digeriert und wieder abgesaugt. Man löst ihn in etwa 250 ccm verdünntem Ammoniak
(1 : 25), filtriert von sehr wenig Ungelöstem ab und fällt wieder mit Salzsäure.
Nach dem Umkristallisieren aus etwa 250 ccm 60o/oigem Äthanol erhält man den N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff
in guter Ausbeute und vom Schmelzpunkt 139 bis 141 ° C. Beispiel 5 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(3'-methoxy-propyl)-harnstoff
Entsprechend der im Beispiel 4 angegebenen Vorschrift wird durch Umsetzung von 22
g 5,6,7,8-Tetrahydro - naphthalin - 2 - sulfonylcarbamidsäuremethylester mit 7,1
g 3-Methoxypropylamin in 40 g 1,2-Dichlorbenzol der N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(3'-methoxy-propyl)-harnstoff
erhalten. Er zeigt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Diisopropyläther
und Essigester im Verhältnis 2 : 1 den Schmelzpunkt 98 bis 100°C. Beispiel 6 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(2'-äthylthio-äthyl)-harnstoff
26,5 g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 10,5 g 2-Äthylmercapto-äthylamin-(1)
werden 11/2 Stunden auf 120°C erhitzt und die erhaltene Schmelze aus 11 60o/oigem
Methanol umkristallisiert. Der in vorzüglicher Ausbeute erhaltene Sulfonylharnstoff
ist in verdünntem Ammoniak (1 : 25) leicht löslich und zeigt den Schmelzpunkt 122
bis 124°C. Beispiel 7 N-(Naphthalin-2-sulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff 20,7 g Naphthalin-2-sulfamid,
11,6 g n-Butyl-harnstoff, 55 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 150 ccm Glykolmonomethyläther
werden 20 Stunden unter Rühren auf 110°C erhitzt. Man dampft den Glykoläther im
Vakuum ab und erwärmt den verbleibenden Rückstand mit 21 Wasser. Das nach dem Absaugen
von den unlöslichen Anteilen erhaltene Filtrat wird nach dem Abkühlen mit 2 n-Salzsäure
angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag löst man nach dem Absaugen in einem Überschuß
von verdünntem Ammoniak (1 : 100), filtriert nochmals und säuert das Filtrat mit
Salzsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus 60o/oigem
Äthanol um. Man erhält auf diese Weise den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 151 bis 152°C. Beispiel 8 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff
a) N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff: 41,4 g Naphthalin-2-sulfamid, 24,3 g Kaliumcyanat
und 250 ccm 80o/oiges Äthanol werden 41/2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Nach
dem Abkühlen wird der ausgefallene kristalline Brei abgesaugt, mit Äthanol gewaschen
und in 41 Wasser unter Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst. Man klärt mit Kohle und
säuert das Filtrat heiß mit 2 n-Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 42 g
N-Naphthalin-2-sulfonyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C, nach dem Umkristallisieren
aus 95o/oigem Methanol bei 192 bis 193,5 ° C.
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b) 25 g N-Naphthalin-2-sulfonyl-hamstoff, 23,6 g n-Propylamin und
150 ccm 1,2-Dichlorbenzol werden 1 Stunde auf 115 bis 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
der Reaktionsmischung wird der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt,
mit etwa 11 Wasser auf dem Dampfbad erwärmt und nach dem Abkühlen vom Ungelösten
durch Filtration getrennt. Das Filtrat wird zweimal mit Kohle geklärt und dann mit
verdünnter Salzsäure angesäuert. Den weißen kristallisierten Niederschlag saugt
man ab und kristallisiert ihn aus 250 ccm 50%igem Methanol um. Man erhält auf diese
Weise den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 152 bis
153'C. Beispiel 9 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff a) N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther:
28,4g Cyclohexylharnstoff werden mit 25,2g Dimethylsulfat langsam im Bad auf 80°C
erhitzt. Das Gemisch verflüssigt sich, und die Temperatur steigt auf 95°C. Man beläßt
das Gemisch noch einige Minuten im Bad, nimmt dann ab, versetzt mit 120 ml Wasser,
gibt eine Lösung von 45,2 g Naphthalin-2-sulfochlorid in 120 ml Aceton dazu und
tropft unter Rühren eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser zu, so
daß die Lösung schwach alkalisch gehalten wird. Die Temperatur wird während des
Zutropfens durch Kühlung unter 30°C gehalten. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach
weiterem Rühren und Abkühlen kristallisiert. Man saugt ab, trocknet und erhält in
guter Ausbeute den N-(Naphthalin-2-sulfonyl) N'-cyclohexyl-isoharnstofff methyläther
vom Schmelzpunkt 107 bis 109°C.
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b) 5 g des N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstofl_methyläthers
werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im Bad 1/2 Stunde auf 60°C erwärmt. Man
läßt erkalten, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren
aus 70%igem Äthanol erhält man den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 180 bis 182°C. Beispiel 10 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
a) N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-thioharnstoff: 41,4 g Naphthalin-2-sulfamid,
350 ccm Aceton, 64 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 23 g n-Butylsenföl werden 10
Stunden bei 55°C verrührt. Man destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab,
nimmt den Rückstand in 3 1 Wasser unter Erwärmen auf und klärt mit Kohle. Das Filtrat
wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert und der kristallisierte Niederschlag nach dem
Abkühlen abgesaugt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 800 ccm 80%igem Methanol
unter Zusatz von Kohle in sehr guter Ausbeute den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-thioharnstoff.
Dieser zeigt nach nochmaligem Umkristallisieren aus 700%igem Methanol den Schmelzpunkt
130 bis 132°C.
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b) 32,2 g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butylthioharnstoff werden
in 150 ccm Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung
von 7,5 g Natriumnitrat in 70 ccm Wasser tropfenweise versetzt. Man tropft dann
unter Kühlung innerhalb von 45 Minuten 60 ccm 5 n-Essigsäure zu und rührt 2 Stunden
bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von 11 Wasser erhält man eine kristalline
Fällung. Diese wird abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1 : 75) gelöst, vom ungelösten
Schwefel abfiltriert und das klare Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der
ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält in sehr guter Ausbeute den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 151 bis 152°C.
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In ähnlicher Weise kann die Entschwefelung auch durch Behandlung des
entsprechenden Sulfonylthioharnstoffs mit Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise
mit Silbernitrat in 70%igem Aceton, vorgenommen werden. Beispiel 11 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
35g n-Butylharnstoff und 38g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in
einem auf 100°C vorgeheiztem Ölbad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95°C beträgt,
setzt ein leichtes Aufschäumen der Reaktionsmischung ein, und die Innentemperatur
steigt sehr rasch auf etwa 145'C an. Die Reaktionsmischung wird etwa 2 Minuten bei
dieser Temperatur gehalten und anschließend in Wasser abgekühlt. Die entstandene
klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 ccm Wasser und 100 ccm Aceton gelöst
und unter Eiskühlung und unter Rühren gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern mit einer
Lösung von 68 g NaphthaIin-2-sulfonsäurechlorid in 200 ccm Aceton und einer Lösung
von 36 g Natriumhydroxyd in 200 ccm Wasser tropfenweise versetzt. Es wird 1 Stunde
bei etwa 5°C und anschließend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Nach
dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, der verbleibende
Rückstand mit 21 Wasser verdünnt und mit Tierkohle .20 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt. Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin
ausfallende Niederschlag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa 800 ccm 50%igem Methanol
unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 151 bis 152°C. Beispiel 12 N-(Naplithalin-2-sulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff
20,6 g Naphthalin-2-sulfonamid werden in einer Mischung von 110 ccm 1 n-Natronlauge,
300 ccm Wasser und 300 ccm Aceton gelöst und bei 0°C, ungeachtet eines eventuell
ausfallenden Niederschlages, mit einer Lösung von 15 g n-Hexylisocyanat in 70 ccm
Aceton tropfenweise unter Rühren versetzt. Man rührt 1 Stunde nach, verdünnt die
Reaktionsmischung mit 31 Wasser und saugt vom Ungelösten ab. Das klare Filtrat wird
mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag in einer Mischung
von 51 Wasser und 24 ccm konzentriertem Ammoniak aufgenommen, filtriert und wieder
mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt zeigt nach dem Umkristallisieren
aus 280 ccm 70%igem Äthanol den Schmelzpunkt 128 bis 129°C und stellt den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff
dar.
Beispiel 13 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff
18,5 g N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 6,3 g 3-Methoxy-propyl-(1)
werden 40 Minuten auf 130°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in verdünntem
Ammoniak (1 :25) unter leichtem Erwärmen aufgenommen, die erhaltene Lösung von wenig
Ungelöstem abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der kristallin
ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ccm 600%igem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 113 bis 115°C. Beispiel 14 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-propyl-harnstoff
Zu einer Lösung von etwa 35g Naphthalin-2-sulfonylisocyanat in Trichlorbenzol (hergestellt
durch Einleiten von Phosgen in eine siedende Lösung von 41 g Naphthalin-2-sulfonamid
in Trichlorbenzol, Kühlen der Lösung und Filtrieren) gibt man bei Zimmertemperatur
unter Rühren 10 g Propylamin. Man rührt noch 30 Minuten nach und schüttelt mit l%igem
Ammoniak aus. Die Ammoniaklösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert.
Der ausgefallene N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-propyl-harnstoff schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 152 bis 153'C. Beispiel 15 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
27 g Naphthalin-2-sulfonyl-carbaminsäurechlorid (hergestellt durch Einleiten von
trockenem Chlorwasserstoff in eine Lösung von Naphthalin-2-sulfonylisocyanat in
Trichlorbenzol) werden unter Kühlung portionsweise in überschüssiges Cyclohexylamin
eingetragen. Das Gemisch wird nach Beendigung der Reaktion in Wasser gegeben, filtriert,
der beim Ansäuern mit Salzsäure ausgefallene Niederschlag in l%igem Ammoniak aufgenommen,
die Lösung mit Kohle geklärt, angesäuert und der abgesaugte N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 180 bis 182°C.
Beispiel 16 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff 20g Naphthalin-2-sulfonamid
werden mit 40g
gemahlenem Kaliumcarbonat in 150m1 Aceton 1 Stunde unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man innerhalb von etwa 30 Minuten 14 g Butylcarbaminsäurechlorid
zu und rührt noch 10 Stunden unter Rückfluß nach. Das Aceton wird - zuletzt unter
vermindertem Druck - möglichst weitgehend abdestilliert und der Rückstand mit Wasser
behandelt. Man filtriert Ungelöstes ab, schüttelt das Filtrat kurz mit Äther und
säuert die wäßrige- Lösung mit Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird
aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff
schmilzt bei 151 bis 152°C.
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Beispiel 17 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
23 g 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamidnatrium (hergestellt durch Eindampfen
von 5,6,7,8 Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonamid vom Schmelzpunkt 137°C mit der berechneten
Menge Natronlauge im Vakuum) werden mit 26,2 g N-Isobutylcarbaminsäuremethylester
und 13,8 g gemahlenem Kaliumcarbonat gut gemischt und 5 Stunden im Olbad auf 120
bis 130°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in Wasser aufgenommen, filtriert
und das Filtrat angesäuert. Man löst den Niederschlag nach dem Absaugen in Ammoniak,
filtriert und fällt erneut mit Salzsäure. Der abgeschiedene N-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonyl)-N'-isobutyl.harnstoff
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 138 bis 140°C.