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DE1233405B - Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen

Info

Publication number
DE1233405B
DE1233405B DEC33811A DEC0033811A DE1233405B DE 1233405 B DE1233405 B DE 1233405B DE C33811 A DEC33811 A DE C33811A DE C0033811 A DEC0033811 A DE C0033811A DE 1233405 B DE1233405 B DE 1233405B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethylxanthine
general formula
carbon atoms
theophylline
oxoalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC33811A
Other languages
English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Werner Mohler
Dipl-Biologe Kurt Popendiker
Dr Mario Reiser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG Werk Kalle Albert
Original Assignee
Chemische Werke Albert
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ-7/10
1 233 405
C33811IVd/12p
5. September 1964
2. Februar 1967
10. August 1967
Auslegetag:
Ausgabetag:
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein
Es ist bereits bekannt, das 7-Acetonyl-l,3-dimethylxanthin durch Umsetzung des 1,3-Dimethylxanthins mit Halogenaceton in Gegenwart von Alkalihydroxyd herzustellen. Auch das 7-(3'-Oxobutyl)-l,3-dimethylxanthin, das aus 1,3-Dimethylxanthin und Methyl-/S-diäthylaminoäthylketon erhalten wird, ist bereits beschrieben. Die Carbonylgruppe ist in den beiden bekannten Verbindungen über 1 bzw. 2 Kohlenstoffatome mit dem Xanthingerüst verbunden.
Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber ein Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-l,3-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel
CH3
in der A eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6, Vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vorzugsweise geradkettig ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in an sich bekannter Weise ausführen, indem man bei erhöhter Temperatur
a) Theophyllin in alkalischem Medium mit a,j8-ungesattigten Methylketonen der allgemeinen Formel
H2C = C — C — CH3
R O
Verfahren zur Herstellung von
7-(Oxoalkyl)-l,3-dimethylxanthinen
Patentiert für:
Chemische Werke Albert,
Wiesbaden-Biebrich, Albertstr. 10-14
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Werner Mohler,
Hof heim (Taunus);
Dr. Mario Reiser,
Dipl.-Biologe Kurt Popendiker, Wiesbaden
c) 7 - (ω - Halogenalkyl) -1,3 - dimethylxanthine der allgemeinen Formel
X —Hai
CH3
in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ist, oder
b) Alkalimetallsalze des Theophylline, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung mit Oxoalkyl-, halogeniden der allgemeinen Formel
CH3 — C — A — Hai
in der A die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, ist, umsetzt oder
in der X eine — vorzugsweise geradkettige — Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai-die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft.
Die letztgenannte Methode führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 15O0C, vorzugsweise von 60 bis 1200C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder — aus wirtschaftlichen Gründen — auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise b) kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktions-
709 646/265
gemisch. Die Ketonspaltung bei der Arbeitsweise c) wird in üblicher Weise durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte gefaßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie haben die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theophyllinderivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Auf Grund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse sind die Substanzen im Rahmen der Indikation therapeutisch universell verwendbar.
Die Eigenschaften einiger erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen, und zwar des 7-(6'-Oxoheptyl) -1,3 - dimethylxanthins (I) (Beispiel 4), des 7-(5'-Oxohexyl)-l,3-dimethylxanthins (II) (Beispiele 1 und 3) und des 7-(4'-Oxopentyl)-l,3-dimethylxanthins (III) (Beispiel 2) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen des Grundkörpers 1,3-Dimethylxanthin (Theophyllin) (IV), des im Handel befindlichen 7-(/9,y-Dihydroxypropyl)-l,3-dimethylxanthins (V), des bekannten 7-Acetonyl-l,3-dimethylxanthins (VI) und 7-(3'-Oxobutyl)-l,3-dimethylxanthins (VII) verglichen.
I II III IV V. 18 VI VII
Löslichkeit, Gramm
Substanz je 100 ml Wasser
(Raumtemperatur) 		etwa 400 etwa 400 etwa 400 0,5 0,05 3 6
Löslichkeit, Gramm
Substanz je 100 g Benzol
(Raumtemperatur) 		170 94 9 0,03 4 1 1
Gefaßwirkung*, bezogen
auf II - 100% 		56 100 84 58 1954 48 29
LD50 mg/kg an der Maus
per os 		750 bis 1000 750 bis 1000 750 bis 1000 327 750 bis 1000 500 bis 750
* Die Gefäßwirkung wurde nach Kawkow — Pissemski am isolierten Kaninchenohr mit einer Lösung von 0,1 mg Substanz je Milliliter Ringerlösung bestimmt Zur Gefaßtonisierung wurde der Nährlösung l-(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 1,3-Dimethylxanthins (Theophylline) bei guter Lipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigen.
Beispiel 1
Die Lösung von 10,0 g l-Bromhexanon-(5) in 100 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter heftigem Rühren allmählich mit 11,3g Theophyllin-Natrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Alkohol abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Phase nach Abkühlen alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der Chloroformlösung aus wenig Isopropanol wird 7-(5'-Oxohexyl)-1,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 75 bis 76 0C in etwa 80%iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Theophyllin) erhalten.
Beispiel 2
Geht man von 26,0 g l-Brompentanon-(4), gelöst in 100 ml Äthanol, 31,0g Theophyllin-Natrium in 175 ml Wasser aus und arbeitet sonst in gleicher Weise wie im Beispiel 1, so erhält man nach Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9 . 1) und Umkristallisation der Hauptfraktion aus Cyclohexan—Essigsäureäthylester (Raumverhältnis etwa 4 : 1) das 7-(4'-Oxopentyl)-l,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 86 bis 880C.
35
40
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,4 g Natrium in 75 ml absolutem Äthanol wird nach Zusatz von 7,8 g Acetessigester und 18,0 g 7-(3'-Brompropyl)-l,3-dimethylxanthin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen des Natriumbromids und anschließendem Abdestillieren des Alkohols wird der erhaltene Rückstand mit 72 ml 5°/oiger Natronlauge während 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 7,2 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Decarboxylierung wird die Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroso form und Äthanol (Raumverhältnis 9 : 1) chromatographiert. Nach Umkristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol wird 7-(5'-Oxohexyl)-l,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 75 bis 76 0C in etwa 60%iger Ausbeute erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
Nach der Methode des Beispiels 3 werden 1,2g Natrium, gelöst in 90 ml absolutem Äthanol, 6,7 g Acetessigester, 16,0 g 7-(4'-Brombutyl)-l,3-dimethylxanthin, 64 ml 5%ige Natronlauge und 6,4 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure umgesetzt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9:1) chromatographiert. Nach Umkristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol wird 7 - (6' - Oxoheptyl) -1,3 - dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 690C in etwa 600/oiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
0,28 g Natrium, gelöst in 30 ml absolutem Äthanol, 1,6 g Acetessigester, 3,9 g 7-(5'-Brompentyl)-l,3-dimethylxanthin, 16 ml 5°/oige Natronlauge und 1,6 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das 7-(7'-Oxooctyl)-1,3-dimethylxanthin in etwa 6O°/oiger Ausbeute erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 85 0C schmilzt.
Beispiel 6
Die Lösung von 25,0 g 2-Äthylbutenon in 50 ml absolutem Äthanol wird in der Siedehitze unter Rühren allmählich mit einer Lösung von 25,0 g Theophyllin und 13 ml η-Natronlauge in 150 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (1 : 1) versetzt. Nach 3 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Alkohol abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Phase alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der Chloroformlösung aus Isopropanol wird 7-(2'-Äthyl-3 '-oxobutyl)-1,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 107 bis 1080C in etwa 60%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 7
Geht man von 33,0 g 2-Methylbutenon, gelöst in 50 ml Äthanol, und einer Lösung von 38,5 g Theophyllin und 20 ml η-Natronlauge in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser (1:1) aus und arbeitet sonst in gleicher Weise wie im Beispiel 6, so erhält man das 7-(2'-Methyl-3'-oxobutyl)-l,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 133 bis 1350C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1,3-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel
    40
    CH3
    in der A eine'Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
    a) Theophyllin in alkalischem Medium mit α,/3-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel
    H2C = C — C — CH3
    RO
    in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder
    b) Alkalimetallsalze des Theophylline mit Oxoalkylhälogeniden der allgemeinen Formel
    CH3 — C — A — Hai
    in der A die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt, oder
    c) 7-(co-Halogenalkyl)-l,3-dimethylxanthine der allgemeinen Formel
    X — Hal
    CH3
    in der X eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft.
    CH3
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 949 470;
    »Comptes rendus«, Bd. 236, 1953, S. 2519 bis 2521, und 241, 1955, S. 215 bis 219.
DEC33811A 1964-09-05 1964-09-05 Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen Pending DE1233405B (de)

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