DE897406C - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonverbindungen Unter den zahlreichen Verbindungsgruppen der Pyrazolonreihe sind bisher Oxyarylpyrazolone der Formel bzw. deren Abkömmlinge nicht zu therapeutischer Bedeutung gelangt, da sie keine Vorzüge vor den gebräuchlichen Vertretern der genannten Arzneimittelgruppe aufweisen. Aus dem Schrifttum sindnurbekannt die p-Alkylphenylätherderivate i-(p-Methylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) und i-(p-Äthylphenyläther)-2, 3-dimethyl-pyrazolon-(5) der folgenden allgemeinen Formel: (s. Berichte der Deutschen Chem. Ges., Bd. 25, S. 1664 und 1852). Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von Alkoxyarylhydrazinen mit mindestens 3 C-Atomen in der Alkylgruppe oder ringsubstituierten Alkoxyarylhydrazinen mit Acetessigester oder substituierten Acetessigestern und gegebenenfalls anschließende Alkylierung oder durch Verätherung von i-(Oxyaryl)-pyrazolonen mit entsprechendem -Alkyl oder ringsubstituierten Alkylverbindungen, z. B. ihren Halogeniden, zu neuen Pyrazolonverbindungen gelangt, die sich durch gute analgetische und antiphlogistische Eigenschaften auszeichnen. Die Umsetzungen erfolgen nach folgendem Schema: X = Alkyl mit mindestens 3 C-Atomen oder ringsubstituiertes Alkyl, R', R" = H oder Alkyl. Diese i-Aryläther-pyrazolone kann man nach an sich bekannter Weise u. a. in 4-Stellung aminieren und die 4-Aminoderivate alkylieren. Die Alkylierungsprodukte lassen sich, soweitnoch ein nicht substituiertes Wasserstoffatom vorhanden ist, ebenso wie die freien Amine mit Formaldehydbisulfiten oder -sulfoxylaten umsetzen. Beispiel i Die benzolische Lösung von p-Isopropylätherphenylhydrazin wird mit der berechneten Menge Isopropylacetessigester versetzt. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand auf 16o0 erhitzt und etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das harzige Reaktionsprodukt wird beim Behandeln mit Äthylacetat kristallinisch. Das Kriställisdt ist reines i-(p-Isopropylphenyläther)-3-methyl-4-isopropylpyrazolon-(5) ; es schmilzt bei 128 bis 1300.
• Durch Methylieren mit jodmethyl und Methanol bei 115 bis 12o° gibt es das z-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethyl-4-isopropylpyrazolon-(5) vom F. 85 bis 870.
• Das Ausgangsprodukt erhält man z. B. wie folgt: 74o Teile p-Benzalaminophenol werden in 62o Teilen g6°/oigem Alkohol. und 45o Teilen 33°/oiger Natronlauge gelöst und mit 475 Teilen Isopropylbromid unter Rühren io Stunden gekocht. Beim Abkühlen erstarrt die Reaktionsmasse zu einem Kristallkuchen, der verrieben und abgesaugt wird; der mit Alkohol umkristallisierte p-Benzalaminophenylisopropyläther schmilzt bei 86 bis gi°.
• goo Teile des nicht gereinigten p-Benzalaminophenylisopropyläthers werden mit goo Teilen Wasser angeschlätnmt und nach Zusatz von 6oo Teilen 3o°/oiger Schwefelsäure der Wasserdampfdestillation zur Wiedergewinnung des Benzaldehyds unterworfen. Der Destillationsrückstand kristallisiert beim Erkalten zu einem dicken Brei des Sulfats des p-Aminophenylisopropyläthers, das in Wasser äußerst schwer löslich ist und bei 85 bis go° schmilzt. Aus dem Sulfat erhält man durch Zerlegen mit Pottasche und Ausziehen mit Benzol leicht den p-Aminophenylisopropyläther der unter 5 bis 6 mm Quecksilberdruck bei 125 bis 130' siedet; zur Identifizierung kann man ihn in sein Acetylderivat, den p-Acetylaminophenylisopropyläther, überführen, der bei 129 bis 131° schmilzt. Der p-Aminophenylisopropyläther wird diazotiert und die Diazolösung mit Natriumsulfitlösung behandelt. Die so erhaltene Lösung von p-isopropylätherphenylazosulfonsaurem Natrium wird in essigsaurer Lösung mit Zinkstaub reduziert, und man erhält, zweckmäßig durch Aussahen mit Natriumchlorid, das p-isopropylätherphenylhydrazinsulfonsaure. Natrium.
• 5o Teile p-isopropylätherphenylhydrazinsulfonsaures Natrium werden mit 24o Teilen Methanol und 175 Teilen konzentrierter Salzsäure verrührt. Unter Wärmetönung auf 4o bis 5o0 erfolgt Umwandlung in das p-Isopropylätherphenylhydrazin-hydrochlorid. Nach guter Kühlung wird abgesaugt; das salzsaure Salz mit Pottasche zerlegt und die Hydrazinbase in Benzol aufgenommen. . Beispiel 2 Die benzolische Lösung von p-Isopropylätherphenylhydrazin wird mit der berechneten Menge Acetessigester versetzt und das Benzol abdestilliert; der Rückstand wird noch i bis -- Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, wobei er zu i-(p-Isopropylphenyläther)-3-methylpyrazolon-(5) kristallinisch erstarrt. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt dieses bei i35 bis i37°.
• Durch Methylieren mit Jodmethyl und Methanol bei 115 bis =2o° erhält man aus ihm das i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5), dessen Schmelzpunkt bei 103 bis 1o4° liegt.
• Zur Identifizierung kann auch seine Molekularverbindung mit Salicylsäure dienen, die aus einer Mischung von Lösungen molekularer Mengen von Salicylsäure und i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) in gebräuchlichen Lösungsmitteln auskristallisiert und bei 124 bis i25° schmilzt.
• 49,2 Teile i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) werden in 3oo Teilen Wasser gelöst und nach Zugabe von =o Teilen konzentrierter Schwefelsäure und ioo Teilen Eis mit 34,6 Teilen 4o°/oiger Natriumnitritlösung nitrosiert. Das Nitrosierungsgemisch wird in eine Lösung von =o6 Teilen Natriumhydrosulfit in 3oo Teilen Wasser eingerührt. Es erfolgt sogleich Reduktion des i-(p-Isopropylphenyläther-2, 3-dimethyl-4-nitrosopyrazolons-(5), und man extrahiert das gebildete i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) mit Benzol. Die Aminoverbindung schmilzt bei 105 bis 1o7°.
• Aus dem i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) erhält man durch Umsetzung mit Formaldehydbisulfitnatrium das i-(p-Isopropylphenyläther) - 2, 3 - dimethylpyrazolon - (5) - 4 - aminomethannatriumsulfonat.
• Mit Methylierungsmitteln, z. B. Ameisensäure und Formaldehyd, gibt die 4-Aminoverbindung das i-(p-Isopropylphenyläther)-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5) vom F. 71 bis 73°. Beispiel 3 13,7 Teile i-(p-Oxyphenyl)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) werden in =o,2 Teilen 33°/oiger Natronlauge und 2o Teilen Alkohol gelöst und mit 15,4 Teilen Isobutylbromid 6 Stunden gekocht. Die Lösung wird zur Trockne Beengt und mit verdünnter Natronlauge und Benzol behandelt. Nach dem Einengen der benzolischen Lösung wird der Rückstand destilliert. Das so zu gewinnende i-(p-Isobutylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) siedet bei 24o bis 245° unter =o mm Quecksilberdruck und erstarrt bald kristallinisch. Aus wenig Äther umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 52 bis 56°.
• Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: Äquimolekulare Mengen von p-Oxyphenylhydrazinhydrochlorid, Natriumacetat und Acetessigester werden, zweckmäßig in verdünnt essigsaurer Lösung, 3 Stunden auf go° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der kristallinische Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene i-(p-Oxyphenyl)-3-methylpyrazolon-(5) schmilzt bei 23o° und ist identisch mit dem nach »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd. 28, S. 638, erhaltenem Spaltprodukt des i-(p-Äthylphenyläther)-3-methylpyrazolons-(5).
• Durch Methylieren geht es über in das i-(p-Oxyphenyl)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) mit dem Schmelzpunkt 2o7 bis- 2o8°. Beispiel 4 15,1 Teile i-(p-Oxyphenyl)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) werden in 11,4 Teilen 33°/Qiger Natronlauge und 25 Teilen Alkohol gelöst und mit 11,9 Teilen Benzylchlorid 5 Stunden gekocht. Das Reaktionsprodukt wird vom Lösungsmittel befreit und mit verdünnter Natronlauge und Benzol behandelt. Die benzolische Lösung wird eingeengt und der kristallinische Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das i-(p-Benzylphenyläther)-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) schmilzt bei 159 bis 163°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkoxyarylhydrazine mit mindestens 3 C-Atomen in der Alkylgruppe oder ringsubstituierte Alkoxyarylhydrazine mit Acetessigester oder substituierten Acetessigestern umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschließend alkyliert oder daß man i-(Oxyaryl)-pyrazolone mit entsprechenden Alkyl- oder ringsubstituierten Alkylverbindungen, z. B. ihren Halogeniden, veräthert.