DE1035647B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-saeure - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Vitamin A- säure Für die Herstellung von Vitamin A-säure bzw. ihrer Ester sind in den letzten 20 Jahren eine Reihe von Verfahren bekanntgeworden. Die älteren Verfahren (vgl. z. B. die zusammenfassenden Berichte von O. Isler, Chimia Bd. 4, 1950, S. 116ff; von J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, Bd. 9, 1952, S. 78, sowie von H. O. Huisman und Mitarbeitern, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd.71, 1952, S.911) verwenden als Ausgangsmaterialien fast ausnahmslos das ß-Ionon oder den ß-Ionylidenacetaldehyd und kondensieren die noch fehlenden Kohlenstoffatome der Seitenkette mit Hilfe metallorganischer Synthesen an; technische Bedeutung haben diese Verfahren bisher nicht erlangt. In der deutschen Patentschrift 950 551 wird ein Verfahren beschrieben, das zwar einfacher als die vorher bekanntgewordenen ist, aber ebenfalls eine metallorganische Kondensationsstufe enthält. In neuester Zeit sind einige einfache Verfahren bekanntgeworden, in denen metallorganische Reaktionen, die technisch oft nur schwierig zu steuern sind, vermieden werden und die letzte Stufe in einer Kondensation von geeigneten Aldehyden und Ketonen mit einem Ylid des Phosphors besteht (vgl. die deutschen Patentschriften 950 552, 951212 und Patent 1001256.
• Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend vom ß-Ionol, in einer einzigen Verfahrensstufe direkt die kristalline Vitamin A-säure erhalten kann, wenn man ß-Ionol, zweckmäßig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins, vorzugsweise mit Triphenylphosphinhydrochlorid oder -hydrobromid, umsetzt und zum entstandenen ß-Ionyltriarylphosphoniumhalogenid die äquivalente Menge 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1)-säure-(6) und dann etwa 2 Äquivalente eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats hinzufügt. Durch Ansäuern wird die gebildete Vitamin A-säure in Freiheit gesetzt, wobei sie in kristalliner Form anfällt.
• Als Lösungsmittel für die Umsetzung des ß-Ionols mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins eignen sich insbesondere Acetonitril, Dimethylformamid oder Chloroform; man kann aber auch weniger polare bis unpolare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan und Nitrobenzol verwenden. Bei Verwendung der zuletzt genannten Lösungsmittel ist lediglich die Reaktionsgeschwindigkeit etwas herabgesetzt. Das bei dieser Umsetzung entstehende Wasser kann mit einem Schleppmittel, wie Benzol oder 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, durch azeotrope Destillation entfernt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, Temperaturen über 80° C zu vermeiden, da andernfalls die Ausbeute leiden kann.
• Für die weitere Umsetzung des zunächst erhaltenen ß-Ionylarylphosphoniumhalogenids mit 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1)-säure-(6) und Alkoholat eignet sich insbesondere Dimethylformamid als Lösungsmittel. Hat man für die vorhergehende Stufe ein anderes Lösungsmittel verwendet, so verdampft man dieses zweckmäßig bei vermindertem Druck und unter Vermeidung höherer Temperaturen als 50° C.
• Das neue Verfahren wird durch das nachfolgende Schema näher erläutert; die nicht isolierten Zwischenstufen sind in Klammern gesetzt

  H,C, CH, "R

  CH =.CH-CH-P/R. X- "+- 11,0

  r `@ R ,

  H2C' @@ CH,

  HZC\ -/C\

  CHZ CH,

  O

  " - -r-- j C - C H = C H - C = C H - C O O H -f- Me-Alkoholat

  w H CH,

  H3C\ /CH3 - + R 0

  IC,, /CH=CH-C-P\R + jC-CH=CH-C=CH-COOMe --f- MeX + Alkohol

  HZC /' C CH R H CH

  3 3

  H2C C

  CH2 \ CH,

  " I Ansäuern

  HIC,` /CH,

  `C /CH = CH-C= CH-CH = CH-C= CH-COOH

  H2C % \C' )

  CH3 CH,

  H2C C

  \\CH2 CH,

  In den Formeln steht R für gleiche oder verschiedene Arylgruppen, X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und Me für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls.
• Gegenüber den bisherigen Verfahren, auch dem des deutschen Patents 1001256, bietet das vorliegende Verfahren eine Reihe von Vorteilen. So entfällt hier die umständliche Umwandlung des ß-Ionols in das ß-Ionylhalogenid und die Isolierung des ß-Ionylarylphosphoniumhalogenids. Die Vitamin A-säure wird sofort kristallin erhalten, und alle umständlichen Reinigungsoperationen, wie Hochvakuumdestillation oder die Abtrennung des als Nebenprodukt entstehenden Arylphosphinoxyds durch Lösungsmittelextraktion, durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie fallen fort.
• Die Ausbeuten an reiner kristalliner Vitamin A-säure, die zunächst als Gemisch der Stereoisomeren (eine cis-Bindung liegt zwischen den C-Atomen 9 und 10) anfällt, sind außerordentlich gut.
• Das neue Verfahren bedeutet einen erheblichen technischen Fortschritt, da bisher kein Verfahren bekanntgeworden ist, das den Aufbau der Vitamin A-säure in einfacherer Weise und mit besseren Ausbeuten gestattet.
• Die Vitamin A-säure ist eine physiologisch hochwirksame Verbindung; sie kann entweder direkt Verwendung als Pharmazeutikum finden oder aber in an sich bekannter Weise in Vitamin A-alkohol übergeführt werden.
• Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 108 Teile ß-Ionol und 165 Teile Triphenylphosphoniumhydrochlorid werden in 100 Teilen Acetonitril suspendiert. Man rührt das Gemisch etwa 1 Stunde, bis alles gelöst ist, wobei man die Reaktionswärme so abführt, daß die Temperatur von 50° C nicht überschritten wird. Dann destilliert man das Acetonitril im Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 50° C ab und löst den schaumigen Rückstand in 130 Teilen Dimethylformamid. Nach Zugabe von 62,5 Teilen 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) (F. 177°C, weiße Nadeln, Am"" in Methanol --- 274 m#t, e=28000) werden unter Eiskühlung 200 Teile einer 30°/oigen Lösung von Natriummethylat in Methanol schnell zugegeben. Die Reaktion ist stark exotherm. Man rührt 30 Minuten, destilliert dann das Methanol und das Dimethylformamid im Vakuum (Badtemperatur höchstens 65° C) teilweise ab, versetzt den Rückstand unter Rühren mit 80 Teilen Alkohol und 100 Teilen 10°/oiger Schwefelsäure, rührt die Mischung noch 3 Stunden bei 0° C und saugt dann die ausgefallene Vitamin A-säure ab. Nach dem Waschen mit 30 Teilen eiskaltem Methanol und etwa 300 Teilen Eiswasser wird die Vitamin A-säure im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 100 Teile.
• Das erhaltene Produkt ist ein 9,10-cis,trans-Isomerengemisch der Vitamin A-säure vom F. 156° C (@.,naa in Methanol = 347 bis 349 m#t, E = 41000). Durch Veresterung erhält man daraus z. B. den Methylester in fast quantitativer Ausbeute, wobei teilweise Umlagerung in die all-trans-Form erfolgt. Der all-trans-Methylester bildet nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril gelbe Nadeln, F. 58° C (Am"" in Methanol = 353 mN, e = 46000).
• Beispiel 2 54 Teile ß-Ionol und 80 Teile Triphenylphosphoniumhydrobromid werden in 200 Teilen 2,5-Dimethyltetrahydrofuran suspendiert und 6 Stunden gerührt. Dann destilliert man unter Zuhilfenahme eines Abscheiders, bis kein Wasser mehr azeotrop übergeht, gibt 50 Teile Dimethylformamid und 31 Teile 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) hinzu und läßt unter Eiskühlung und Rühren allmählich 100 Teile einer 30°/oigen Lösung von Natriummethylat in Methanol zufließen. Nach 40 Minuten Rühren destilliert man das 2,5-Dimethyltetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab und versetzt den Rückstand mit etwa 500 Teilen 10°/oiger Schwefelsäure. Die braungelbe, teilweise kristalline, milchige Lösung wird ausgeäthert, die tiefgelbe Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit einer 5°/oigen Ammoniaklösung ausgeschüttelt. Die braune Ammoniaklösung wird mit Äther gewaschen und dann mit 10°/oiger Schwefelsäure angesäuert, wobei die Vitamin A-säure kristallin ausfällt. Sie wird wie im Beispiel 1 isoliert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 43 Teile.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-säure, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Ionol, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins umsetzt, zum entstandenen Ionylarylphosphoniumhalogenid die äquivalente Menge 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) und dann etwa 2 Äquivalente eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats hinzufügt und das Reaktionsprodukt ansäuert.