DE1035647B

DE1035647B - Process for the production of vitamin A acid

Info

Publication number: DE1035647B
Application number: DEB43147A
Authority: DE
Inventors: Dr Horst Pommer; Dr Wilhelm Sarnecki
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1957-01-17
Filing date: 1957-01-17
Publication date: 1958-08-07
Also published as: CH367488A

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin A- säure Für die Herstellung von Vitamin A-säure bzw. ihrer Ester sind in den letzten 20 Jahren eine Reihe von Verfahren bekanntgeworden. Die älteren Verfahren (vgl. z. B. die zusammenfassenden Berichte von O. Isler, Chimia Bd. 4, 1950, S. 116ff; von J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, Bd. 9, 1952, S. 78, sowie von H. O. Huisman und Mitarbeitern, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd.71, 1952, S.911) verwenden als Ausgangsmaterialien fast ausnahmslos das ß-Ionon oder den ß-Ionylidenacetaldehyd und kondensieren die noch fehlenden Kohlenstoffatome der Seitenkette mit Hilfe metallorganischer Synthesen an; technische Bedeutung haben diese Verfahren bisher nicht erlangt. In der deutschen Patentschrift 950 551 wird ein Verfahren beschrieben, das zwar einfacher als die vorher bekanntgewordenen ist, aber ebenfalls eine metallorganische Kondensationsstufe enthält. In neuester Zeit sind einige einfache Verfahren bekanntgeworden, in denen metallorganische Reaktionen, die technisch oft nur schwierig zu steuern sind, vermieden werden und die letzte Stufe in einer Kondensation von geeigneten Aldehyden und Ketonen mit einem Ylid des Phosphors besteht (vgl. die deutschen Patentschriften 950 552, 951212 und Patent 1001256. Process for the production of vitamin A acid For the production of vitamin A acid or its esters, a number of processes have become known in the last 20 years. The older processes (see e.g. the summarizing reports by O. Isler, Chimia Vol. 4, 1950, p. 116ff; by JG Baxter, progress of chemistry org.Natural substances, Springer-Verlag, Vienna, Vol. 9, 1952, p. 78, as well as by HO Huisman and coworkers, Recueil des Travaux Chim. Des Pays-Bas, Vol. 71, 1952, p.911) almost without exception use the ß-ionone or the ß-ionylidene acetaldehyde as starting materials and condense them missing carbon atoms of the side chain with the help of organometallic syntheses; So far, these processes have not achieved any technical importance. In the German patent specification 950 551 a process is described which, although simpler than those previously known, also contains an organometallic condensation stage. Recently, some simple processes have become known in which organometallic reactions, which are often difficult to control technically, are avoided and the last stage consists of a condensation of suitable aldehydes and ketones with an ylide of phosphorus (see German patents 950 552, 951 212 and patent 1001256.

Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend vom ß-Ionol, in einer einzigen Verfahrensstufe direkt die kristalline Vitamin A-säure erhalten kann, wenn man ß-Ionol, zweckmäßig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins, vorzugsweise mit Triphenylphosphinhydrochlorid oder -hydrobromid, umsetzt und zum entstandenen ß-Ionyltriarylphosphoniumhalogenid die äquivalente Menge 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1)-säure-(6) und dann etwa 2 Äquivalente eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats hinzufügt. Durch Ansäuern wird die gebildete Vitamin A-säure in Freiheit gesetzt, wobei sie in kristalliner Form anfällt.It has now been found that, starting from ß-ionol, in a single Process stage the crystalline vitamin A acid can be obtained directly if ß-ionol, expediently in the presence of polar solvents, with a hydrohalide of an arylphosphine, preferably with triphenylphosphine hydrochloride or hydrobromide, and the resulting ß-ionyltriarylphosphonium halide the equivalent amount of 4-methylhexadiene (2,4) -al- (1) -acid- (6) and then adding about 2 equivalents of an alkali or alkaline earth alcoholate. By Acidification sets the formed vitamin A acid free, whereby it becomes crystalline Form arises.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung des ß-Ionols mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins eignen sich insbesondere Acetonitril, Dimethylformamid oder Chloroform; man kann aber auch weniger polare bis unpolare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan und Nitrobenzol verwenden. Bei Verwendung der zuletzt genannten Lösungsmittel ist lediglich die Reaktionsgeschwindigkeit etwas herabgesetzt. Das bei dieser Umsetzung entstehende Wasser kann mit einem Schleppmittel, wie Benzol oder 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, durch azeotrope Destillation entfernt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, Temperaturen über 80° C zu vermeiden, da andernfalls die Ausbeute leiden kann.As a solvent for the reaction of the ß-ionol with a hydrohalide an arylphosphine are particularly suitable acetonitrile, or dimethylformamide Chloroform; but you can also use less polar to non-polar solvents, such as tetrahydrofuran, 2,5-dimethyltetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, ether, dioxane and nitrobenzene use. When using the last-mentioned solvents, only the Reaction speed slightly reduced. The resulting from this implementation Water can be entrained with an entrainer such as benzene or 2,5-dimethyltetrahydrofuran, can be removed by azeotropic distillation. However, it is appropriate to use temperatures Avoid temperatures above 80 ° C, otherwise the yield may suffer.

Für die weitere Umsetzung des zunächst erhaltenen ß-Ionylarylphosphoniumhalogenids mit 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1)-säure-(6) und Alkoholat eignet sich insbesondere Dimethylformamid als Lösungsmittel. Hat man für die vorhergehende Stufe ein anderes Lösungsmittel verwendet, so verdampft man dieses zweckmäßig bei vermindertem Druck und unter Vermeidung höherer Temperaturen als 50° C.For the further implementation of the ß-ionylarylphosphonium halide initially obtained with 4-methylhexadiene- (2,4) -al- (1) -acid- (6) and alcoholate is particularly suitable Dimethylformamide as a solvent. If you have a different one for the previous level If solvent is used, it is expediently evaporated under reduced pressure and avoiding temperatures higher than 50 ° C.

Das neue Verfahren wird durch das nachfolgende Schema näher erläutert; die nicht isolierten Zwischenstufen sind in Klammern gesetzt H,C, CH, "R CH =.CH-CH-P/R. X- "+- 11,0 r `@ R , H2C' @@ CH, HZC\ -/C\ CHZ CH, O " - -r-- j C - C H = C H - C = C H - C O O H -f- Me-Alkoholat w H CH, H3C\ /CH3 - + R 0 IC,, /CH=CH-C-P\R + jC-CH=CH-C=CH-COOMe --f- MeX + Alkohol HZC /' C CH R H CH 3 3 H2C C CH2 \ CH, " I Ansäuern HIC,` /CH, `C /CH = CH-C= CH-CH = CH-C= CH-COOH H2C % \C' ) CH3 CH, H2C C \\CH2 CH, In den Formeln steht R für gleiche oder verschiedene Arylgruppen, X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und Me für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls.The new process is explained in more detail by the following scheme; the non-isolated intermediate stages are shown in brackets H, C, CH, "R CH = .CH-CH-P / R. X- "+ - 11.0 r `@ R, H2C '@@ CH, HZC \ - / C \ CHZ CH, O "- -r-- j C - CH = CH - C = CH - COOH -f- Me alcoholate w H CH, H3C \ / CH3 - + R 0 IC ,, / CH = CH-CP \ R + jC-CH = CH-C = CH-COOMe --f- MeX + alcohol HZC / 'C CH RH CH 3 3 H2C C CH2 \ CH, "I acidify HIC , ` / CH, `C / CH = CH-C = CH-CH = CH-C = CH-COOH H2C% \ C ') CH3 CH, H2C C \\ CH2 CH, In the formulas, R stands for identical or different aryl groups, X for halogen, in particular chlorine or bromine, and Me for one equivalent of an alkali or alkaline earth metal.

Gegenüber den bisherigen Verfahren, auch dem des deutschen Patents 1001256, bietet das vorliegende Verfahren eine Reihe von Vorteilen. So entfällt hier die umständliche Umwandlung des ß-Ionols in das ß-Ionylhalogenid und die Isolierung des ß-Ionylarylphosphoniumhalogenids. Die Vitamin A-säure wird sofort kristallin erhalten, und alle umständlichen Reinigungsoperationen, wie Hochvakuumdestillation oder die Abtrennung des als Nebenprodukt entstehenden Arylphosphinoxyds durch Lösungsmittelextraktion, durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie fallen fort.Compared to the previous process, including that of the German patent 1001256, the present method offers a number of advantages. So not applicable here the laborious conversion of the ß-ionol into the ß-ionyl halide and the isolation of the β-ionylarylphosphonium halide. The vitamin A acid immediately becomes crystalline and all cumbersome cleaning operations, such as high vacuum distillation or the separation of the arylphosphine oxide formed as a by-product by solvent extraction, by partitioning between solvents or by chromatography are eliminated.

Die Ausbeuten an reiner kristalliner Vitamin A-säure, die zunächst als Gemisch der Stereoisomeren (eine cis-Bindung liegt zwischen den C-Atomen 9 und 10) anfällt, sind außerordentlich gut.The yields of pure crystalline vitamin A acid initially as a mixture of stereoisomers (a cis bond lies between the carbon atoms 9 and 10) are extremely good.

Das neue Verfahren bedeutet einen erheblichen technischen Fortschritt, da bisher kein Verfahren bekanntgeworden ist, das den Aufbau der Vitamin A-säure in einfacherer Weise und mit besseren Ausbeuten gestattet.The new process represents a significant technical advance, as no method has become known to date that builds up vitamin A acid permitted in a simpler manner and with better yields.

Die Vitamin A-säure ist eine physiologisch hochwirksame Verbindung; sie kann entweder direkt Verwendung als Pharmazeutikum finden oder aber in an sich bekannter Weise in Vitamin A-alkohol übergeführt werden.Vitamin A acid is a physiologically highly effective compound; it can either be used directly as a pharmaceutical or in itself are known to be converted into vitamin A alcohol.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 108 Teile ß-Ionol und 165 Teile Triphenylphosphoniumhydrochlorid werden in 100 Teilen Acetonitril suspendiert. Man rührt das Gemisch etwa 1 Stunde, bis alles gelöst ist, wobei man die Reaktionswärme so abführt, daß die Temperatur von 50° C nicht überschritten wird. Dann destilliert man das Acetonitril im Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 50° C ab und löst den schaumigen Rückstand in 130 Teilen Dimethylformamid. Nach Zugabe von 62,5 Teilen 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) (F. 177°C, weiße Nadeln, Am"" in Methanol --- 274 m#t, e=28000) werden unter Eiskühlung 200 Teile einer 30°/oigen Lösung von Natriummethylat in Methanol schnell zugegeben. Die Reaktion ist stark exotherm. Man rührt 30 Minuten, destilliert dann das Methanol und das Dimethylformamid im Vakuum (Badtemperatur höchstens 65° C) teilweise ab, versetzt den Rückstand unter Rühren mit 80 Teilen Alkohol und 100 Teilen 10°/oiger Schwefelsäure, rührt die Mischung noch 3 Stunden bei 0° C und saugt dann die ausgefallene Vitamin A-säure ab. Nach dem Waschen mit 30 Teilen eiskaltem Methanol und etwa 300 Teilen Eiswasser wird die Vitamin A-säure im Vakuum bei 40° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 100 Teile.The parts mentioned in the examples are parts by weight. example 1 108 parts of ß-ionol and 165 parts of triphenylphosphonium hydrochloride are used in 100 Parts of acetonitrile suspended. The mixture is stirred for about 1 hour until everything is dissolved is, the heat of reaction being removed so that the temperature of 50 ° C is not is exceeded. The acetonitrile is then distilled in vacuo at a maximum Bath temperature of 50 ° C and dissolves the foamy residue in 130 parts of dimethylformamide. After the addition of 62.5 parts of 4-methyl-1-alhexadiene (2,4) acid (6) (mp 177 ° C., white Needles, Am "" in methanol --- 274 m # t, e = 28000) become 200 parts with ice cooling a 30% solution of sodium methylate in methanol was added quickly. The reaction is strongly exothermic. The mixture is stirred for 30 minutes, then the methanol and the distilled Dimethylformamide partially removed in vacuo (bath temperature at most 65 ° C.), added the residue with stirring with 80 parts of alcohol and 100 parts of 10% sulfuric acid, The mixture is stirred for a further 3 hours at 0 ° C and then sucks the precipitated vitamin A-acid from. After washing with 30 parts of ice cold methanol and about 300 parts The vitamin A acid is dried in a vacuum at 40 ° C. in ice water. The yield is 100 parts.

Das erhaltene Produkt ist ein 9,10-cis,trans-Isomerengemisch der Vitamin A-säure vom F. 156° C (@.,naa in Methanol = 347 bis 349 m#t, E = 41000). Durch Veresterung erhält man daraus z. B. den Methylester in fast quantitativer Ausbeute, wobei teilweise Umlagerung in die all-trans-Form erfolgt. Der all-trans-Methylester bildet nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril gelbe Nadeln, F. 58° C (Am"" in Methanol = 353 mN, e = 46000).The product obtained is a 9,10-cis, trans-isomer mixture of vitamin A acid with a melting point of 156 ° C. (@., Naa in methanol = 347 to 349 m # t, E = 41,000). Esterification gives z. B. the methyl ester in almost quantitative yield, with partial rearrangement in the all-trans form. After recrystallization from acetonitrile, the all-trans methyl ester forms yellow needles, mp 58 ° C. (Am "" in methanol = 353 mN, e = 46,000).

Beispiel 2 54 Teile ß-Ionol und 80 Teile Triphenylphosphoniumhydrobromid werden in 200 Teilen 2,5-Dimethyltetrahydrofuran suspendiert und 6 Stunden gerührt. Dann destilliert man unter Zuhilfenahme eines Abscheiders, bis kein Wasser mehr azeotrop übergeht, gibt 50 Teile Dimethylformamid und 31 Teile 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) hinzu und läßt unter Eiskühlung und Rühren allmählich 100 Teile einer 30°/oigen Lösung von Natriummethylat in Methanol zufließen. Nach 40 Minuten Rühren destilliert man das 2,5-Dimethyltetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab und versetzt den Rückstand mit etwa 500 Teilen 10°/oiger Schwefelsäure. Die braungelbe, teilweise kristalline, milchige Lösung wird ausgeäthert, die tiefgelbe Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit einer 5°/oigen Ammoniaklösung ausgeschüttelt. Die braune Ammoniaklösung wird mit Äther gewaschen und dann mit 10°/oiger Schwefelsäure angesäuert, wobei die Vitamin A-säure kristallin ausfällt. Sie wird wie im Beispiel 1 isoliert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 43 Teile.Example 2 54 parts of β-ionol and 80 parts of triphenylphosphonium hydrobromide are suspended in 200 parts of 2,5-dimethyltetrahydrofuran and stirred for 6 hours. Then you distill with the help of a separator until there is no more water passes azeotropically, there are 50 parts of dimethylformamide and 31 parts of 4-methyl-1-alhexadiene (2,4) acid (6) and leaves gradually 100 parts of a 30% strength while cooling with ice and stirring Solution of sodium methylate in methanol flow in. Distilled after stirring for 40 minutes the 2,5-dimethyltetrahydrofuran is largely removed in vacuo and the residue is added with about 500 parts of 10% sulfuric acid. The brown-yellow, partly crystalline, The milky solution is extracted with ether, and the deep yellow ethereal solution is washed with water and extracted with a 5% ammonia solution. The brown ammonia solution is washed with ether and then acidified with 10% sulfuric acid, whereby the vitamin A acid precipitates in crystalline form. It is isolated as in Example 1 and recrystallized from cyclohexane. The yield is 43 parts.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of vitamin A acid, characterized in that ß-ionol, preferably in polar solvents, is reacted with a hydrohalide of an arylphosphine, the equivalent amount of 4-methyl-1-alhexadiene- (2,4 ) acid- (6) and then about 2 equivalents of an alkali or alkaline earth metal alcoholate is added and the reaction product is acidified.