DE10334820A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibiotischer Aktivität - Google Patents
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Abstract
Die Verwendung von gewissen Salzen und Aminosäuren als Stabilisatoren für das Antibiotikum Fosfomycin Tromethamol und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sind beschrieben.
Description
- "Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibiotischer Aktivität" Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von gewissen Salzen und Aminosäuren als Stabilisatoren des Antibiotikums Fosfomycin Tromethamol und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
- Fosfomycin Tromethamol (hiernach FT) (The Merck Index XIII Ed., Nr. 4277, Seite 755) ist ein bekanntes Antibiotikum, verwendet für die Behandlung von Infektionen des Harnapparats, und ist der aktive Inhaltsstoff beispielsweise in dem Medikament mit dem Namen MONURIL®.
- FT ist eine relativ instabile Verbindung, da es reaktive funktionelle Gruppen aufzeigt und sich aufgrund von Temperatur und Feuchtigkeit leicht zersetzen kann.
- Dies erschwert die Lagerung des Rohmaterials, das Arbeiten und die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen (heute ausschließlich in der Form von wasserlöslichem Granulat) und die Lagerung der fertigen Packungen.
- Für seine Verwendung wird das Granulat in Wasser gelöst und getrunken. Die Azidität des Magens kann ebenso signifikante Abbauphänomene verursachen, welche in der Praxis die Menge des aktiven Inhaltsstoffes, die für die Absorption erhältlich ist, reduzieren.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß einige Substanzen, wenn sie vermischt mit FT verwendet werden, in der Lage sind, das Antibiotikum zu stabilisieren, was es erleichtert, dieses bei Vorgängen der pharmazeutischen Technologie zu handhaben, und was die fertigen Packungen für eine längere Zeit stabilisiert.
- Weiterhin wird der Abbau von FT bei dem pH von Magensaft reduziert, wenn FT in Verbindung mit diesen Substanzen vorliegt.
- Daher ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus:
-
- – tribasischem Natrium- oder Kaliumcitrat
- - monosaurem Natrium- oder Kaliumcitrat
- – tribasischem Natrium- oder Kaliumphosphat
- – monosaurem Natrium- oder Kaliumphosphat
- - Natrium- oder Kaliumcarbonat
- – Natrium- oder Kaliumbicarbonat
- – Natrium- oder Kaliumtartrat
- – Arginin
- – Lysin
- oder Mischungen daraus,
um Fosfomycin Tromethamol zu stabilisieren. - Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die Fosfomycin Tromethamol, eine Verbindung, ausgewählt aus:
-
- – tribasischem Natrium- oder Kaliumcitrat
- – monosaurem Natrium- oder Kaliumcitrat
- – tribasischem Natrium- oder Kaliumphosphat
- – monosaurem Natrium- oder Kaliumphosphat
- – Natrium- oder Kaliumcarbonat
- – Natrium- oder Kaliumbicarbonat
- – Natrium- oder Kaliumtartrat
- – Arginin
- – Lysin
- oder Mischungen daraus,
und Hilfsstoffe, die für die pharmazeutische Verwendung geeignet sind, enthalten. - Hiernach werden die Substanzen, deren Verwendung Gegenstand der Erfindung ist, gemeinsam als "Stabilisatoren" bezeichnet werden, wobei mit diesem Begriff auch Mischungen aus zweien oder mehreren dieser Substanzen gemeint sind.
- Die Menge an Stabilisator, die verwendet wird, beträgt zwischen 10 und 100 Mol-% bezüglich FT, vorzugsweise zwischen 30 und 70% und besonders bevorzugt etwa 50%.
- Unter den oben angegebenen Stabilisatoren sind gegenwärtig bevorzugt tribasisches Natriumcitrat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat und Arginin.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen des Gegenstandes der Erfindung werden aus FT und dem Stabilisator durch Hinzufügen von Hilfsstoffen für die pharmazeutische Verwendung hergestellt.
- Die pharmazeutische Form von FT, die gegenwärtig bevorzugt ist, ist die von wasserlöslichen Granulaten, da aufgrund der relativ großen Menge FT, die gemäß der gegenwärtigen Dosierungskunde verabreicht wird (5,631 g), die Lösung, die durch das Auflösen der Granulate in Wasser erhalten wird, die am besten geeignetste und die durch die Patienten gut akzeptierte Form darstellt.
- Mit den neuen Zusammensetzungen der Erfindung ist es möglich, Formulierungen als Granulate zu erhalten, aber es ist ebenso möglich, wasserlösliche Zusammensetzungen herzustellen, die durch einfaches Vermischen von FT, Stabilisator und den anderen Hilfsstoffen, wenn welche vorhanden sind, erhältlich sind.
- Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von wasserlöslichen Zusammensetzungen, die FT und einen Stabilisator enthalten, sind beispielsweise natürliche ebenso- wie künstliche Süßstoffe oder Geschmacksstoffe.
- Auch wenn es möglich ist, weitere Hilfsstoffe hinzuzufügen, die beispielsweise bei dem Granulierungsverfahren nützlich sind, erscheint deren Verwendung nicht erforderlich.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann bequem auf verschiedenen Wegen ausgeführt werden.
- Es ist beispielsweise möglich, halb fertiggestelltes FT-Granulat herzustellen, zu dem anschließend der Stabilisator, die Geschmacksstoffe und die Süßstoffe gemischt werden, und abschließend wird das Ganze in Portionspackungen verteilt.
- Alternativ können alle Inhaltsstoffe der Formulierung direkt miteinander vermischt werden.
- Mit dem Ziel, die vorliegende Erfindung besser zu illustrieren, werden nun die folgenden Beispiele gegeben.
- Beispiel 1
- Die Stabilisierung des FT durch die ausgewählten Stabilisatoren wurde experimentell mit der DSC-Technologie evaluiert.
- Eine mechanische Mischung von FT (0,02 mol) mit jedem der Stabilisatoren (0,01 mol) wurde mit 0,05% Wasser bezüglich des FT vermischt.
- Die verwendete DSC-Technologie für jede Mischung (Durchlauf 10°C/min) erlaubt es, die Reaktionswärme zu messen, welche sich nach dem Schmelzpeak des FT aufgrund der Abbaureaktion entwickelt.
- Eine reduzierte Hitzeentwicklung zeigt eine höhere Stabilisierung an, wobei die Menge des FT gleich ist.
- Die folgenden Werte wurden erhalten:
FT (einzelne Substanz) = 271,03 ± 16,73 (J/g)
FT + Natriumcitrat tribasisch (Dihydrat) = 119,19 ± 7,47 (J/g)
FT + Natriumbicarbonat = 143,32 ± 4,92 (J/g)
FT + Natriumcarbonat = 115,84 ± 9,89 (J/g)
FT + Arginin = 175,25 ± 9,41 (J/g) - Die erhaltenen Daten zeigen, daß FT durch das Hinzufügen der oben erwähnten Substanzen effektiv stabilisiert wurde. Die Wärme der Abbaureaktion, bei der gleichen FT-Menge, wurde um zwischen 35 und 70% reduziert.
- Beispiel 2
- Die Stabilisierung des FT in simuliertem Magensaft wurde evaluiert durch Reproduzieren der Verwendungsbedingungen des Patienten: 5,631 g FT wurden mit 0,01 mol des ausgewählten Stabilisators angereichert und beides wurde in Wasser gelöst (180 ml).
- Die Lösung wurde in simulierten Magensaft (100 ml, pH 1) gegeben und der Abbau wurde als Prozent Rückgewinnung des aktiven Inhaltsstoffes in der Zeit gemessen.
- Bereits nach 30 Minuten betrug die Rückgewinnung des FT ohne Stabilisator 82%, während mit dem Stabilisator die Rückgewinnung 90% betrug.
- Beispiel 3
- Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden durch einfaches Mischen der Inhaltsstoffe hergestellt. Zusammensetzung 1
Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 1,125 g Aspartam 0,100 g Mandarinengeschmack 0,100 g Orangengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 0,500 g Natriumbicarbonat 0,840 g Aspartam 0,100 g Mandarinengeschmack 0,100 g Orangengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumbicarbonat 1,127 g Natriumcarbonat 0,200 g Sucrose 2,000 g Mandarinengeschmack 0,100 g Zitronengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 0,734 g Natriumcitratmonosäure 0,987 g Fructose 2,500 g Mandarinengeschmack 0,100 g Zitronengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g L-Argininin 1,470 g Natriumsaccharin 0,010 g Sucrose 2,100 g Mandarinengeschmack 0,100 g Orangengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g L-Arginin 0,500 g Lysin 0,100 g Aspartam 0,100 g Mandarinengeschmack 0,100 g Orangengeschmack 0,070 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 0,500 g Natriumcarbonat 0,500 g Aspartam 0,100 g Mandarinengeschmack 0,070 g Orangengeschmack 0,070 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 1,000 g L-Arginin 0,050 g Aspartam 0,070 g Orangengeschmack 0,150 g Zitronengeschmack 0,030 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 1,800 g Natriumsaccharin 0,040 g Sucrose 1,500 g Mandarinengeschmack 0,100 g Zitronengeschmack 0,100 g Fosfomycin Tromethamol 5,631 g Natriumcitratdihydrat 1,125 g Sorbitol 1,000 g Aspartam 0,070 g Mandarinengeschmack 0,100 g Orangengeschmack 0,100 g
Claims (8)
- Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus: – tribasischem Natrium- oder Kaliumcitrat – monosaurem Natrium- oder Kaliumcitrat – tribasischem Natrium- oder Kaliumphosphat – monosaurem Natrium- oder Kaliumphosphat – Natrium- oder Kaliumcarbonat – Natrium- oder Kaliumbicarbonat – Natrium- oder Kaliumtartrat – Arginin – Lysin oder Mischungen daraus, um Fosfomycin Tromethamol zu stabilisieren.
- Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als Stabilisator, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus tribasischem Natriumcitrat, Natriumcarbonat oder Arginin.
- Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als Stabilisator, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem molaren Verhältnis bezüglich des FT verwendet wird, das zwischen 10% und 100, vorzugsweise zwischen 30% und 70% und besonders bevorzugt etwa 50% beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Fosfomycin Tromethamol, eine Verbindung, ausgewählt aus: – tribasischem Natrium- oder Kaliumcitrat – monosäurem Natrium- oder Kaliumcitrat – tribasischem Natrium- oder Kaliumphosphat – monosaurem Natrium- oder Kaliumphosphat – Natrium- oder Kaliumcarbonat – Natrium- oder Kaliumbicarbonat – Natrium- oder Kaliumtartrat – Arginin – Lysin oder Mischungen daraus, und geeignete Hilfsstoffe für die pharmazeutische Verwendung enthalten.
- Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in der Form eines löslichen Granulats.
- Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei die FT-Menge, die für eine einzelne Dosis enthalten ist, 5,631 g beträgt.
- Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Substanz mit stabilisierender Aktivität ausgewählt ist aus tribasischem Natriumcitrat, Natriumcarbonat und Arginin.
- Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Substanz mit stabilisierender Aktivität in einem molaren Verhältnis bezüglich des FT verwendet wird, das zwischen 10% und 100, vorzugsweise zwischen 30% und 70% und besonders bevorzugt etwa 50% beträgt.
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