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DE3000743C2 - Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure - Google Patents

Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure

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DE3000743C2
DE3000743C2 DE3000743A DE3000743A DE3000743C2 DE 3000743 C2 DE3000743 C2 DE 3000743C2 DE 3000743 A DE3000743 A DE 3000743A DE 3000743 A DE3000743 A DE 3000743A DE 3000743 C2 DE3000743 C2 DE 3000743C2
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DE
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acid
salt
acetylsalicylic acid
basic amino
calcium chloride
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DE3000743A
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DE3000743A1 (de
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Takashi Sakai Imagawa
Hirohisa Kyoto Inahara
Yoshio Kashiwara Kagitani
Ryozo Takatsuki Watanabe
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Tanabe Pharma Corp
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Green Cross Corp Japan
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft ein pulverförmiges Ar/iieipräparat mit einem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz für Injektionszwecke.
Acetylsalicylsäure wird seit langem als Analgclikuni, Antipyrctikutn und Aniirhcumatikum verwendet In jüngerer Zeit wird es häufig als entzündungshemmender Wirkstoff auf Nichtsicroidbasis zur Behandlung von Arthritis, Neuralgien und Myalgien eingesetzt
Wegen seiner begrenzten Löslichkeil in Wasser (elwa 03 Prozent) wird Acetylsalicylsäure oral verabfolgt Dabei wird sie jedoch unter dem Einfluß des stark sauren Magensaftes hydrolysiert. Die dabei gebildete Salicylsäure reizt die Magenschleimhäute. Um dies zu vermeiden, werden mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabicttcn oder anderweitig modifizierte Präparate eingesetzt. Trotz derartiger Modifikationen wird auf oralem Wege verabfolgte Acetylsalicylsäure nicht vollständig absorbiert. Außerdem läßt sich ein langsames Einsetzen der pharmakologischen Wirkung nicht verhindern. Demgegenüber weist Acetylsalicylsäure bei intravenöser Verabfolgung im Vergleich zur oralen Verabfolgung die 4fache Aktivität ajf. Aus der JP-OS 56 815/1973 ist es bekannt, ein für Injektionszwecke geeignetes Acetylsalicylsäurepräparat herzustellen. Dabei wird durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure im Molverhältnis 1 :1 ein leicht in Wasser lösliches Salz (40 Prozent oder mehr unlösliche Bestandteile) erhalten. Aufgrund der Instabilität des Salzes der Acetylsäure m.t einer basischen Aminosäure (nachstehend auch kurz als Acetylsalicylsäuresalz bezeichnet) in wäßrigen Medien, muß es in Pulverform vorliegen, damit seine Stabilität bis zur Verwendung bei einer Injektion, gewährleistet ist. Gemäß dem Verfahren der vorgenannten JP-OS wird das Pulver di-rch Lyophilisation oder durch Kristallisation aus wäßrigem Alkohol durch Zusatz eines Fällungsmittels hergestellt.
Aufgrund der Tatsache, daß das Acelylsalicylsäuresalz auch beim Erwärmen instabil wird, treten eine Reihe von Schwierigkeiten bei der großtechnischen Herstellung derartiger Arzneipräparate auf. Bei üblichen Sterilisations- und Trocknungsvorgängen, die zur Herstellung von Injeklionspräparatcn erforderlich sind, wird ein Großteil des Acetylsalicylsäuresalzcs zerset/t. Gemäß der JP-OS 44 623/1976 lassen sich unter teilweiser Überwindung der vorgenannten Schwierigkeiten Acelylsalicylsäurcsalze in guten Ausbeuten herstellen, indem man das Reaktionslösungsmiitcl und das Fällungsmittcl in geeigneter Weise auswählt
Herkömmliche, pulvcrfcirmigc Präparate mit einem Gehalt an Acetylsclicylsäurcsalzcn für Injckiions/wecke erweisen sich in bezug auf ihre Lagcrstabilität noch immer nicht als zufriedenstellend. Das Acetylsalicylsäuresalz ist /war bei l.agcricmperaturen von 4"C stabil, wird aber bei höheren Temperaturen instabil und bildet nach längerer Lagerung bei Raumtemperatur Salicylsäure. Wie bereits erwähnt, zeigen Acctylsalicylsäurcsalze bei der Injektion, beispielsweise auf intravenösem Wege, einen raschen Wirkungsbcginn. Daher besteht in Krankenhäusern ein Bedarf an jederzeit cinsetzbarcn. lagcrstabilen Injektionspräparaten. Präparate, die nach längerer Lagerung Verunreinigungen bilden, rufen möglicherweise bei der Vcrabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Dies stellt eine erhebliche Wertminderung der Präparate dar oder macht sie vollständig wertlos.
Aufgabe der Erfindung ist es. lagerstabile und farbstabile pulverförmige Präparate mit einem Gehalt an einem Acet'.Isalicylsäuresalz bereitzustellen.
r rfindungsgemäß wurde festgestellt, daß diese Aufgabe durch Zusatz eines Stabilisators gelöst werden kann,
i-.ri'indungsgemäß v-erden somit lager- und farbstabile pulverförmige Arzneipräparate mit ^mem Gehalt an einem Acetylsalicylsäuresalz ?ür Injektionszwecke zur Verfügung gestellt. Diese Präparate werden erhalten.
indem man Acetylsalicylsäurc mit einer basischen Aminosäure und 3 bis 6 Gewichtsprozent (GewVGew.). bezogen auf das pulverförmige Präparat. Calciumchlorid sowie 1 bis 10 Gewichtsprozent Glycin zusetzt.
Das erfindungsgemaß verwendete Acetylsalicylsäuresalz kann gemäß den Verfahren der JP-OS 44 623/1976 und 5b 81 S/1973 hergestellt werden. Als basische Aminosäure wird Dl.-Lysin bevorzugt In Dl.l.ysin-Acetylsalicyiat liegen beide Bestandteile in einem Molverhältnis von 1 : I vor. Das Produkt weist die folgende Formel auf:
NH/ — C— ΓΟΟΙ
(CH2),
NH3 +
Die Summenformel ist Ci5H22O„N2. Das Molekulargewicht beträgt 326,35.
Bei diesem Salz, handelt es sich um ein weißes, kristallines, geruchsloscs Pulver.
Zur Stabilisierung wird wasserfreies Calciumchlorid verwendet, Die Stabilisatormcngc beträgt 3 bis 6 Gc-
wichtsprozent, bezogen auf das pulverförmige, stabilisierte Endprodukt. Weiterhin werden 1 bis 10 Gewichtsprozent Glycin zur Verhinderung von Verfärbung zugesetzt.
Zur Herstellung des Endprodukts wird zunächst eine vorbestimmie Menge an Calciumchlorid in einen gereinigten Behälter gegeben, anschließend 4 Stunden auf 150 bis 180" C erwärmt und sodann in einem Exsikkator mit einem Gehalt an Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschrank abgekühlt Nachdem das Calciumchlorid auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird der das Calciumchlorid enthaltende Behälter mit 1 g Acetylsalicylsäure versetzt und sodann verschlossen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Calciumchlorid 4 Stunden auf 150 bis 1800C zu erwärmen, in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid oder in einem Trockenschiunk abzukühlen und sodann in einer sterilen Kugelmühle zu pulverisieren. Das pulverisierte Material wird sodann unter aseptischen Bedingungen mit einer vorzugsweise 30- bis 20fachen Gewichtsmenge des Acetylsalicylsäuresalzes gründlich vermischt und nach Zugabe einer entsprechenden Menge Glycin portionsweise in Ampullen oder Fläschchen gegeben, die dann abgeschmolzen oder mit einem Gummistopfen verschlossen und hierauf mit einer Aluminiumkappe versehen werden.
Nachstehend wird ein Beispiel für die Herstellung von DL Lysin-Acetylsalicylat angegeben.
I. Umsetzung
In 100 Liter pyrogenfreiem, destilliertem Wasser werden 5,8 kg Glycin und 23,25 kg DL-Lysin gelöst. Die Lösung wird Ki:i etwa 600 g Aktivkohle behandelt, um gefärbte Bestandteile, die hauptsächlich aus dem DL-Lysin stammen, zu entfernen. Das Fütrat wird mit einer Suspension von 30 kg Acetylsalicylsäure in 60 Liter Aceton vermischL Nach Lösung der Acetylsalicylsäure unter Bildung einer klaren Lösung wird das Reaktionsgemisch einer Sterilfiltration unter Verwendung eines Bakterienfilters unierzogen und sodann in einen Kristallisationsbehälter gebracht.
II. Kristallisation
Das sterile Reaktionsgemisch wird mit 150 Liter Aceton, das steril filtriert worden ist, versetzt. Nach mäßigem Rühren wird die erhaltene Lösung zur Ausbildung von kristallinen Keimen etwa 20 Stunden in einem Kühlraum bei 0 bis 60C stehengelassen. Nach Zugabe von weiteren 150 Litern sterilem Aceton wird die Lösung 24 Stunden im Kühlraum f'ehengelassen, wobei die Krislalle weiter wachsen. Anschließend werden die Kristalle unter aseptischen Bedingungen abfiltriert.
111. Waschen und Trocknen
Das kristalline Material wird mit 100 Liter einer 90prozentigen wäßrigen Acetonlösung. die steril filtriert worden ist, versetzt. Nach weiterem Waschen mit 200 Liter Aceton wird das kristalline Material an der Luft auf einen Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 1,0 Prozent getrocknet. Man erhält etwa 35 kg steriles, kristallines Material.
Nachstehend wird die Wirkung des Zusatzes von Calciumchlorid erläutert.
6 Probengruppen werden hergestellt, indem man 50, 40, 20, 10, 5 bzw. 0 mg Calciumchlorid zu jeweils 1 g DL-Lysin-Acetylsalicylat (hergestellt gemäß der vorstehenden Vorschrift) gibt. Die Proben werden bei 3 verschiedenen Temperaturen, nämlich 25. 32 und 45°C, gelagert. Die bei 4°C gelagerte Probengruppe dient als Kontrolle. Nach Lagerzeiten von 0, 1. 2, 4 und 10 Wochen werden jeweils Siabilitätsprüfungen durchgeführt: Dabei wird die gebildete Menge an Salicylsäure quantitativ durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Saiicylsäurebildung in Abhängigkeil vom Calciumchloridgehalt
5 Probe (CaCI2 mg/g
l-agcrlcmpcratur Salieylsäuregehall (%) nach 1 Woche 2 Wochen 4 Wochen IO Wochen
("C) 0 1.25 3,28 9,01
45 0.42 1.28 3.32 9.04
1.53 3,90 16.46
1.80 5,57 19,58
4.83 17,61 29,22
13.29 27,58 —
0.49 0,81 1,05 1,68
32 0,42 0,55 0,85 1,09 1.76
0,64 0.86 1,14 2.39
0,52 0,87 0,98 2.96
0.52 0.96 1,29 10,09
1.49 3.17 6.15 16.40
0.44 0.45 0,49 0,59
25 0.42 0,45 0,45 0,47 0,62
0.48 0.49 0.59 0.94
0,4ö 0,51 0.66 1.02
0.49 0.53 0.81 1,17
0.73 1.21 1,48 3.05
0,42
0.51
0.76
0.97
1.653
Aus Tabelle I ist die Änderung der Salicylsäurebildung in Abhängigkeit von der Lagerdauer ersichtlich. Es zeigt sich, daß die Salicylsäurebildung mit zunehmendem Calciumchloridanteil abnimmt. Durch Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 5 mg/g ergibt sich bei 4wöchiger Lagerung bei 32°C eine mäßige Salicylsäurebildung, während nach IOwöchiger Lagerung die Salicylsäurebildung sehr ausgeprägt ist. Bei Zusatz von 10 mg/h läßt sich bereits eine ausgeprägte Wirkung des Calciumchlorids feststellen. Eine verstärkte Hemmung der Salicylsäurebildung ergibt sich durch Zusatz von 20 bzw. 40 mg/g Calciumchlorid. Die Ergebnisse zeigen, daß die Salicylsäurebildung bei steigenden Calciumchloridmengen in vermehrtem Maße gehemmt wird. Bei Zusatz von Calciumchlorid in einer Menge von 40 mg/g oder darüber läßt sich eine erhöhte Salicylsäurebildung bei einer Temperatur von 25° C überhaupt nicht mehr feststellen.
Nachstehend wird die farbstabilisierende Wirkung der Zugabe von Glycin bei der Stabilisierung eines Acetylsalicylsäuresalzes einer basischen Aminosäure aufgezeigt. Hierzu wird ein Vergleichsversuch durchgeführt.
I. Herstellung der Proben
Sieben Gruppen von Proben sind in den ersten drei Spalten der nachstehenden Tabelle Il enthalten. Sie wurden hergestellt, in dem man jeweils 200, 100, 50. 25 und 0 mg Glycin und 50 und 0 mg wasserfreies Calciumchlorid zu jeweils '. g DL-Lysin-Acetylsalicylat (hergestellt gemäß der auf den Seiten 7—8 der Beschreibung enthaltenen Vorschrift, jedoch ohne ursprünglichen Glycinzusatz, gibt.
II. Lagertemperatur
Jede Gruppe der Proben wird bei drei verschiedenen Temperaturen, nämlich bei 45°C, 37°C und bei Raumtemperatur (unter Sonnenlicht), gelagert. Zwei Gruppen der Proben werden bei 4°C gelagert und werden unmittelbar nach der Herstellung als Kontrollproben verwendet.
III.Testverfahren und Ergebnisse
Die Tests werden nach einer IOwöchigen Lagerung durchgeführt.
Dabei werden das Aussehen der Proben, die Absorption bei O. D. 440 nm und die Erhaltung (Prozentanteil) des Acetylsalicylats gemessen, wobei die letztere Prüfung quantitativ durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie ermittelt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
Aus Tabelle Il geht klar hervor, daß bei den Proben, je nach Anteil des zugesetzten Glycins, eine jeweilige Verhinderung der Verfärbung eintritt. Gleichzeitig läßt sich feststellen, daß die Zugabe des wasserfreien Calciumchlorids dirüberhinaus die Bildung von Salicylsäure verhindert.
Calciumchlorid 30 00 Lager- 743 Absorption Erhaltung
Tabelle II (mg/g) tempcratur(°C) bei O. D. des Aceiyl-
Probe 50 Aussehen 440 nm salicylals
in%
Glycrin 50 der Probe 0,03 94
(mg/g) 50 0,10 95
200 50 weiß 0,13 94
100 50 45 weiß 0,26 94
50 0 weiß 0,41 94
25 0 blaßgelb 0,40 75
0 50 gelb 0,10 77
0 50 gelb 0,02 98
100 50 weiß 0,03 98
200 50 weiß 0,05 98
100 50 37 weiß 0,20 97
50 0 weiß 0,41 97
25 0 weiß 0,40 88
0 50 gelb 0,03 88
0 50 gelb 0,02 97
100 50 weiß 0,03 96
200 50 weiß 0.04 97
100 Raumtemperatur weiß 0,18 97
50 (bei Sonnen weiß
25 50 licht) weiß
0 0.40 98
0 0.40 92
0 0 gelb 0.04 93
0 0 4 gelb 0.02 98
100 Messung sofort weiß Ö.Ö2 100
0 nach Herstellung weiß
0 weiß
Vor der Verwendung wird das erfindungsgemäße Präparat in destilliertem Wasser für Injektionszwecke (5 bis 20 ml Wasser pro 1 g des Präparats) gelöst und intravenös verabfolgt. Erwachsene erhalten in allgemeinen 1 bis 2 Fläschchen mit einem Gehalt an 1050 mg. Bei wiederholter Verabfolgung empfiehlt sich eine tägliche Gabe bis zu 5 Fläschchen. Die Tagesdosis für Kleinkinder und Kinder, angegeben als Salicylsäure, beträgt 10 bis 25 mg pro kg Körpergewicht, die in 2 oder 3 Dosen verabfolgt werden.
Das erfindungsgemäße Präparat eignet sich zur Linderung von Schmerzen nach Operationen und anderen Schmerzen, bei denen die orale Verabfolgung eines Analgetikums indiziert ist. Ferner kann das Präparat zur Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen, insbesondere bei progressivem Rheumatismus, Neuralgien, Neuritis und Hyperthermien (übliche Erkältung, Bronchitis und andere zentrale fiebrige Erkrankungen), verwendet werden.
Akute Toxizität
Als Versuchstiere werden Mäuse vom dd-Stamm (Körpergewicht jeweils 20±l g. 4 bis 5 Wochen alt) verwendet. Ein Präparat der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird in destilliertem Wasser zu Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen gelöst. Die Lösungen werden intravenös, subkutan oder oral an Gruppen von jeweils 10 weiblichen oder 10 männlichen Mäusen verabfolgt. 7 Tage lang werden die Tiere auf Vergiftungserscheinungen und Todesfälle beobachtet Die eingegangenen und die überlebenden Tiere werden einer Autopsie unterzogen und visuell auf mögliche Anomalien untersucht. Die LD50-Werte für Mäuse sind in Tabelle IH zusammengestellt.
Tabelle
Vcrabfolgungswcg Geschlecht LD50 (870-1320)
(740-1220)
intravenös männlich (95% Vertraiicnsgrcnzc (1670-2020)
weiblich 1070 (1850-2380)
subkutan männlich 950 (2650-4620)
weiblich 1840 (2420-4420)
oral männlich 2100
weiblich 3500
3270
Für dicToxizitätsuntcrsuchung wird ein Präparat folgender Zusammensetzung verwendet:
15 DL-Lysin-acetylsalicylat 900 mg
Aminoessigsäurc (japanische Pharmakopoe), Mittel zur Ver-
Calciumchlorid (wasserfrei)
20 Stabilisator 50 mg
Gesamt 1050 mg
Bei dem als Wirkstoff "verwendeten DL-Lysin-acetylsalicylat (900 mg) handelt es sich um das Salz aus 25 Acetylsalicylsäure (498 mg) und DL-Lysin (402 mg).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Arzneipräparat in fester Form, enthaltend ein Salz der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 3 bis 6 Gewichtsprozent wasserfreies Calciumchlorid sowie 1 bis 10 Gewichtsprozent Glycin enthält.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Acetylsalicylsäuresalz von DL-Lysin als basischer Aminosäure ableitet
DE3000743A 1979-07-06 1980-01-10 Arzneipräparat auf der Basis eines Salzes der Acetylsalicylsäure und einer basischen Aminosäure Expired DE3000743C2 (de)

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